婦科腫瘤抗血管內皮生長因子單克隆抗體臨床應用指南(2022版)

中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會

婦科腫瘤是威脅女性身體健康的重大疾病，其發(fā)生發(fā)展與其他實體腫瘤一樣有賴于血液供應，阻斷血管生成是抑制腫瘤生長的新型治療策略。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促進血管生成的主要生長因子，靶向VEGF的貝伐珠單抗在多種腫瘤的臨床治療中顯示顯著療效，在婦科腫瘤治療方面業(yè)已廣泛應用。為規(guī)范用藥，指導臨床實踐，2020年中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織專家依據循證醫(yī)學證據，結合臨床治療經驗，制定了《婦科腫瘤抗血管內皮生長因子單克隆抗體臨床應用指南》，該指南對指導臨床實踐發(fā)揮了重要作用，隨著臨床研究數據的不斷更新和臨床實踐經驗的積累，有必要對第一版指南進行修訂，經中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會編寫組專家充分討論和投票表決、常務委員審議，形成《婦科腫瘤抗血管內皮生長因子單克隆抗體臨床應用指南(2022版)》。

本指南采用中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會推薦分類，見表1。

表1 中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會推薦分類

1 概述

實體腫瘤生長有賴于新生血管的支持，當腫瘤最大徑≤3mm，其營養(yǎng)供應來自細胞間彌散，處于無血管期，但當腫瘤最大徑>3mm，若缺乏新生血管提供血液，腫瘤生長將受到抑制。隨后為了生存和進一步獲取養(yǎng)分，腫瘤生長進入血管期。1971年Folkman首次提出通過抑制腫瘤新生血管進行靶向治療腫瘤的理論。與化療藥物直接作用于腫瘤細胞本身不同，抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，可使腫瘤血管退化，并抑制新生血管形成?？寡苌伤幬锫?lián)合化療或其他藥物可產生抗腫瘤聯(lián)合效應。

VEGF是促進血管生成的主要生長因子，通過3種酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。參與VEGF信號傳導的主要為VEGF受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)，另外還包括VEGFR1和VEGFR3?；谧钄嗄[瘤血管生成機制研發(fā)的靶向VEGF、VEGFR和其他相關分子的藥物，統(tǒng)稱為抗血管生成藥物，可分為4大類：大分子單克隆抗體藥物、競爭性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。

首個抗血管生成靶向藥物——貝伐珠單抗(bevacizumab，商品名avastin)，是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單克隆抗體，2004年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準上市。貝伐珠單抗需靜脈注射給藥，可經對流或內吞作用，通過血管內皮細胞進入間質。由于其分子量大且親脂性差，表觀分布容積小，中央室表觀分布容積2.9L，主要分布于血液、細胞外基質和淋巴系統(tǒng)中。其藥代動力學呈線性，預計84d達到90%以上穩(wěn)態(tài)濃度，其代謝和消除與內源性IgG相似，預測半衰期為20d(11～50d)，且在不同年齡段無顯著差異。

隨著循證醫(yī)學證據的積累，貝伐珠單抗在國際上被批準用于結直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦膠質瘤、肝癌、卵巢癌和子宮頸癌的治療，在我國也被批準用于轉移性結直腸癌和晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌、復發(fā)性膠質母細胞瘤、肝細胞癌、上皮性卵巢癌(含輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌)、子宮頸癌的治療。在婦科腫瘤領域，貝伐珠單抗獲美國FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)和中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準應用于臨床，其適應證見表2。

表2 貝伐珠單抗在EMA或美國FDA或中國NMPA獲批婦科腫瘤領域適應證(截至2022年10月)

除貝伐珠單抗原研藥物外，近年來，國內外研發(fā)了多種貝伐珠單抗生物類似藥。生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲批準注冊的原研產品具有相似性的治療用生物制品，主要包括結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局指出生物類似藥的研發(fā)有助于提高生物藥的可及性、降低價格，滿足群眾用藥需求。2017年美國FDA批準第一個貝伐珠單抗生物類似藥上市。近年來經過全面的質量相似性研究、非臨床相似性研究和臨床比對研究，進行藥理毒理評價、臨床藥理學評價、有效性評價，證實生物類似藥與參照藥在藥學、藥代動力學，非臨床、臨床有效性和安全性方面具有相似性。目前，我國已有多個貝伐珠單抗生物類似藥獲批進入臨床應用(表3)。2019年開始，國內外多部臨床指南推薦貝伐珠單抗生物類似藥可以替代貝伐珠單抗用于卵巢癌和子宮頸癌的臨床治療。目前，已有多個國產貝伐珠單抗生物類似藥獲批與原研藥同樣的卵巢癌、子宮頸癌治療適應證。

表3 中國NMPA批準的貝伐珠單抗及其生物類似藥(截至2022年10月)

多項臨床研究顯示，貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應用顯著提高臨床療效。已有研究顯示，貝伐珠單抗與多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑、免疫治療聯(lián)合應用可使患者獲益。貝伐珠單抗亦可用于單藥治療或治療緩解后的維持治療。國產貝伐珠單抗生物類似藥在非小細胞肺癌或轉移性結直腸癌的臨床研究中顯示相似的有效性和安全性。

2 卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌、生殖細胞惡性腫瘤、卵巢性索間質惡性腫瘤和轉移性惡性腫瘤等。除常規(guī)手術和化療外，靶向治療是目前卵巢癌治療的新模式，貝伐珠單抗在卵巢癌的初始治療、維持治療和復發(fā)后治療中均已廣泛應用。

2.1 上皮性卵巢癌

2.1.1 初始治療與維持治療 上皮性卵巢癌術后給予鉑類聯(lián)合化療是標準初始治療模式。ICON7和GOG-0218旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究納入早期高危和晚期卵巢癌患者，2011年公布最初研究結果，化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組，中位無進展生存(progression-free survival，PFS)時間分別為19.8個月和17.4個月(HR=0.87，95%CI為0.77～0.99，P=0.04)。高風險亞組(包括Ⅳ期和Ⅲ期且殘留病灶>1cm)患者中位PFS時間分別為16.0個月和10.5個月(HR=0.73，95%CI為0.60～0.93，P=0.002)，中位總生存(overall survival，OS)時間分別為36.6個月和28.8個月(HR=0.64，95%CI為0.48～0.85，P=0.002)[2]，差異有統(tǒng)計學意義。2015年ICON7研究公布最終結果，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，總人群中位OS時間分別為58.0個月和58.6個月(HR=0.99，95%CI為0.85～1.14，P=0.85)，差異無統(tǒng)計學意義，但高風險亞組患者中位OS時間分別為39.7個月和30.2個月(HR=0.78，95%CI為0.63～0.97，P=0.03)[9]，差異有統(tǒng)計學意義。GOG-0218研究僅納入Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，2011年最初結果顯示研究一組(化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療)、研究二組(化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療)和對照組(單純化療)患者中位PFS時間分別為11.2個月、14.1個月和10.3個月，研究二組患者較對照組復發(fā)或死亡風險降低28.3%(HR=0.717，95%CI為0.625～0.824，P<0.001)[1]。2019年公布了GOG-0218研究的最終結果，三組患者中位OS時間分別為40.8個月、43.4個月和41.1個月，組間比較無統(tǒng)計學差異，可能與組間交叉和其他治療因素影響有關；在Ⅳ期患者中，研究二組和對照組患者的中位OS時間分別為42.8個月和32.6個月(HR=0.75，95%CI為0.59～0.95)[10]，差異有統(tǒng)計學意義。GOG-0218亞組分析顯示有腹水者(>50cm3)，研究二組與對照組患者中位PFS時間分別為15.2個月和10.4個月(P<0.001)，中位OS時間分別為43.3個月和39.9個月(P=0.035)[11]，差異有統(tǒng)計學意義。

基于反映化療敏感性的糖類抗原125(carboh-ydrate antigen 125，CA125)消除速率常數K[12](CA125 elimination rate constant K，KELIM)，分析ICON7研究和GOG-0218研究中化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療獲益最大人群。ICON7研究顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，高復發(fā)風險且化療不敏感組(KELIM低分)的中位OS時間分別為29.7個月和20.6個月(HR=0.78，95%CI為0.58～1.04)[13]；GOG-0218研究顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者，高復發(fā)風險且化療不敏感組的中位OS時間分別為35.1個月和29.1個月(HR=0.79，95%CI為0.65～0.97，P=0.023)[14]。因此，高復發(fā)風險且化療不敏感組的晚期卵巢癌患者化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療的OS獲益最大。

AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15研究是一項旨在探索貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇化療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療用于初治卵巢癌患者最佳治療時長的Ⅲ期隨機對照臨床研究。該研究中患者隨機接受貝伐珠單抗治療22個周期/15個月(標準組)或44個周期/30個月(試驗組)，標準組和試驗組患者的中位PFS時間分別為24.2個月和26.0個月(HR=0.99，95%CI為0.85～1.15，P=0.90)，中位OS時間分別為54.3個月和60.0個月(HR=1.04，95%CI為0.87～1.23，P=0.68)；延長貝伐珠單抗使用時間并未改善PFS時間和OS時間[15]。因此，貝伐珠單抗治療22個周期/15個月應為晚期卵巢癌患者一線治療的標準方案。

GOG-0262研究比較標準的3周紫杉醇和卡鉑方案與劑量密集型紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑3周方案用于卵巢癌一線治療，入組患者中應用貝伐珠單抗的比例為84%，結果顯示兩組患者PFS時間和OS時間比較差異均無統(tǒng)計學意義。亞組分析顯示未應用貝伐珠單抗人群周療組PFS時間有所改善(14.2個月 vs 10.3個月；HR=0.62，95%CI為0.40～0.95，P=0.03)；但應用貝伐珠單抗者兩組PFS時間比較差異無統(tǒng)計學意義(14.9個月 vs 14.7個月；HR=0.99，95%CI為0.83～1.20，P=0.60)[16]。

GOG252研究是一項對Ⅱ～Ⅳ期滿意腫瘤減滅術后上皮性卵巢癌患者開展腹腔化療與靜脈化療的隨機對照研究，所有入組患者均接受貝伐珠單抗聯(lián)合治療。紫杉醇和卡鉑靜脈用藥組(IV卡鉑組)、紫杉醇和卡鉑腹腔用藥組(IP卡鉑組)患者的中位PFS時間分別為24.9個月和27.4個月(HR=0.925，95%CI為0.802～1.070)，中位OS時間分別為75.5個月和78.9個月(HR=0.949，95%CI為0.799～1.128)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。紫杉醇靜脈聯(lián)合紫杉醇和順鉑腹腔用藥組(IV順鉑組)患者的中位PFS時間為26.2個月，與IV卡鉑組比較無統(tǒng)計學差異(HR=0.977，95%CI為0.847～1.130)；中位OS時間為72.9個月，與IV卡鉑組比較無統(tǒng)計學差異(HR=1.05，95%CI為0.884～1.240)[17]。研究結果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合各種化療時，腹腔化療并不額外獲益。

依據上述研究證據，對晚期高復發(fā)風險(Ⅳ期和未行手術及手術未達R0的Ⅲ期)患者和(或)化療反應性差者優(yōu)先推薦應用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達到完全緩解、部分緩解者序貫應用貝伐珠單抗維持治療(Ⅰ類推薦)。對晚期卵巢癌合并腹水者推薦應用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達到完全緩解、部分緩解者序貫應用貝伐珠單抗維持治療(ⅡA類推薦)。對晚期低復發(fā)風險患者推薦應用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達到完全緩解、部分緩解者序貫應用貝伐珠單抗維持治療(ⅡB類推薦)。對于貝伐珠單抗用于初始治療推薦22個周期/15個月(Ⅰ類推薦)。對于化療聯(lián)合貝伐珠單抗者，不推薦周療模式(ⅡA類證據)或腹腔化療模式(Ⅰ類證據)。

PARP抑制劑是在同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)基礎上，通過“合成致死”效應發(fā)揮抗腫瘤作用的靶向藥物。隨機對照研究顯示PARP抑制劑單藥和(或)貝伐珠單抗用于一線維持治療，可使部分晚期卵巢癌患者顯著獲益。

PAOLA-1研究是一項針對一線含鉑藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療有效的晚期上皮性卵巢癌患者，在繼續(xù)應用貝伐珠單抗維持治療的同時加用或不加用奧拉帕利的Ⅲ期隨機對照研究。在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的中位PFS時間分別為37.2個月和21.7個月(HR=0.31，95%CI為0.20～0.47)；BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為28.1個月和16.6個月(HR=0.43，95%CI為0.28～0.66)；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時間分別為16.9個月和16.0個月(HR=0.92，95%CI為0.72～1.17)，差異無統(tǒng)計學意義[7]。OS分析顯示，在貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組中，BRCA突變患者的5年OS率分別為73.2%和53.8%(HR=0.60，95%CI為0.39～0.93)；BRCA野生型/HRD陽性患者分別為54.7%和44.2%(HR=0.71，95%CI為0.45～1.13)；BRCA野生型/HRD陰性患者分別為25.7%和32.3%(HR=1.19，95%CI為0.88～1.63)[18]，差異無統(tǒng)計學意義。研究表明，在貝伐珠單抗維持治療的基礎上加用奧拉帕利可使BRCA突變和BRCA野生型/HRD陽性患者獲益，但對BRCA野生型/HRD陰性(雙陰性)患者加用奧拉帕利沒有獲益。

OVARIO研究是評估貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利用于新診斷晚期卵巢癌患者一線維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究，主要研究終點為18個月PFS率。研究顯示整體人群18個月、24個月的PFS率分別為62%和53%，HRD陽性人群分別為76%和63%，HRD陰性人群分別為47%和42%，HRD未知人群分別為56%和50%。中位隨訪時間28.7個月，整體人群中位PFS時間為19.6個月，BRCA突變、BRCA野生型/HRD陽性、HRD陰性、HRD未知人群分別為未達到、28.3個月、14.2個月和12.1個月[19-20]。該研究初步顯示貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利用于一線維持治療也是一種有效治療方案。

依據上述研究證據，推薦初始化療聯(lián)合使用貝伐珠單抗者，BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性患者應用貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療(Ⅰ類推薦)；貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利維持治療(ⅡA類推薦)；BRCA野生型/HRD陰性患者應用貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利維持治療(ⅡB類推薦)。

2.1.2 新輔助化療 貝伐珠單抗用于新輔助化療的研究較少。一項隨機對照Ⅱ期GEICO 1205研究比較化療與化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌患者術前新輔助治療，兩組患者術后均接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應用貝伐珠單抗維持治療，術前及術后28d內需停用貝伐珠單抗，結果顯示新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的晚期卵巢癌患者中位PFS時間并無獲益(20.1個月 vs 20.4個月，P=0.66)，但新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗組的中間型腫瘤細胞減滅術(interval debulking surgery，IDS)的可行性高于單純化療組(67% vs 89%，P=0.029)[21]。ANTHALYA研究[22]是一項Ⅱ期研究，術前最后1周期及術后第1周期停用貝伐珠單抗，其主要研究終點聯(lián)合貝伐珠單抗組IDS的完全切除率為58.6%，超出原統(tǒng)計學預設的45%。MITO-16A-MaNGO OV2A研究[23]是一項評估貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療的Ⅳ期非隨機對照研究，IDS術前貝伐珠單抗中位停用時間為38(34～47)d，IDS亞組分析顯示86.5%行IDS者術后殘留病灶≤1cm，圍手術期不良反應發(fā)生率與未應用貝伐珠單抗者類似。

依據上述研究證據，慎重推薦貝伐珠單抗用于新輔助化療(Ⅲ類推薦)。新輔助化療中應用貝伐珠單抗需在停藥4～6周后行IDS。

2.1.3 復發(fā)治療 腫瘤復發(fā)后治療為挽救治療。卵巢癌復發(fā)分為鉑敏感復發(fā)和鉑耐藥復發(fā)兩種類型，前者指完全緩解后6個月以上復發(fā)，后者指完全緩解后不足6個月復發(fā)。貝伐珠單抗在復發(fā)性卵巢癌治療中具有顯著療效。

2.1.3.1 鉑敏感復發(fā)卵巢癌治療 化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療初次鉑敏感復發(fā)卵巢癌的Ⅲ期隨機對照臨床試驗OCEANS研究(吉西他濱+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療)和GOG-0213研究(紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療)均顯示出明顯的療效。OCEANS研究顯示單純化療組和化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組患者的中位PFS時間分別為8.4個月和12.4個月(HR=0.484，95%CI為0.388～0.605，P<0.0001)[3]，中位OS時間分別為33.6個月和32.9個月(HR=0.95，P=0.65)[24]。GOG-0213研究顯示患者中位PFS時間分別為10.4個月和13.8個月(HR=0.628，95%CI為0.534～0.739，P<0.0001)，中位OS時間分別為37.3個月和42.2個月(HR=0.829，95%CI為0.683～1.005，P=0.056)，校正無治療間期后，OS的敏感性分析提示HR為0.823(95%CI為0.680～0.996，P=0.0447)[6]。上述兩項研究表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者較單純化療顯著獲益。

MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17研究評估貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類聯(lián)合化療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療對于既往一線已接受貝伐珠單抗治療的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的療效。結果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療并序貫應用貝伐珠單抗維持治療組與單純化療組患者的中位PFS時間分別為11.8個月和8.8個月(HR=0.51，95%CI為0.41～0.65，P<0.0001)[25]。該研究表明既往一線使用過貝伐珠單抗的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者繼續(xù)使用貝伐珠單抗仍可獲益。

NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24研究為一項比較貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利與尼拉帕利單藥治療(不限既往治療線數)鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的Ⅱ期隨機對照研究。結果顯示，中位隨訪時間16.9個月，貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療組與尼拉帕利單藥治療組患者的中位PFS時間分別為11.9個月和5.5個月(HR=0.35，95%CI為0.21～0.57，P<0.0001)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為60%和27%(OR=4.23，P=0.001)。其中，BRCA突變患者中位PFS時間分別為14.4個月和9.0個月(HR=0.49，95%CI為0.21～1.15)；BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間分別為11.9個月和4.1個月(HR=0.19，95%CI為0.06～0.59)；BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間分別為11.3個月和4.2個月(HR=0.40，95%CI為0.19～0.85)[26]。OS分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療組與尼拉帕利單藥治療組的中位OS時間分別為29.4個月和27.8個月(HR=0.75，95%CI為0.44～1.28，P=0.30)[27]。

依據上述研究證據，對于鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者優(yōu)先推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，有效者繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療(Ⅰ類推薦)，一線應用過貝伐珠單抗治療的患者，鉑敏感復發(fā)后可以繼續(xù)應用貝伐珠單抗治療(ⅡA類推薦)。對無法進行化療的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者，可以應用貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療(ⅡB類推薦)。

2.1.3.2 鉑耐藥復發(fā)卵巢癌治療 2013年公布的AURELIA Ⅲ期隨機對照臨床研究結果顯示，在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，紫杉醇周療/拓撲替康/多柔比星脂質體單藥化療組和聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者中位PFS時間分別為3.4個月和6.7個月(HR=0.48，95%CI為0.38～0.60，P<0.001)，因組間交叉等原因，中位OS時間無顯著延長[4]。亞組分析顯示紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者生存獲益最大(22.4個月 vs 13.2個月，HR=0.65，95%CI為0.42～1.02)[28]。

JGOG3023研究是一項評估貝伐珠單抗聯(lián)合非鉑類單藥化療對于既往已接受貝伐珠單抗治療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者療效的Ⅱ期隨機對照研究。化療組與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位PFS時間分別為3.1個月和4.0個月(HR=0.54，95%CI為0.32～0.90，P=0.0082)，中位OS時間分別為11.3個月和15.3個月(HR=0.67，95%CI為0.38～1.17，P=0.1556)，ORR分別為13.7%和25.0%(P=0.0599)[29]。

依據上述研究證據，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的治療(Ⅰ類推薦)。既往使用過貝伐珠單抗聯(lián)合化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者可以繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療(ⅡB類推薦)。

2.2 其他卵巢惡性腫瘤 貝伐珠單抗治療其他卵巢惡性腫瘤的研究較少。在復發(fā)性卵巢性索間質腫瘤患者中，ALIENOR Ⅱ期研究對比紫杉醇周療與紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫應用貝伐珠單抗維持治療，結果顯示兩組患者中位PFS時間比較差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合應用貝伐珠單抗組患者的ORR較化療組從25%提高至44%[30]。另一項Ⅱ期GOG251研究，使用貝伐珠單抗治療復發(fā)性卵巢性索間質腫瘤，16.7%的患者疾病部分緩解，77.8%的患者達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位PFS時間為9.3個月[31]。一項回顧性研究表明，接受貝伐珠單抗治療的8例復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者的中位PFS時間為7.2個月，臨床獲益率為63%[32]。

依據上述研究證據，推薦貝伐珠單抗可以用于復發(fā)性卵巢性索間質腫瘤患者的治療(Ⅲ類推薦)。

2.3 貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案 參考臨床研究設計的藥物劑量，見表4。

表4 貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案

3 子宮頸癌

復發(fā)性、轉移性和持續(xù)性宮頸癌是子宮頸癌治療的難點，手術和放化療等常規(guī)治療方法對于此類子宮頸癌的治療效果較差，患者生存期較短。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對此類疾病是常用治療方法。

GOG 240研究是一項多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床研究，主要目的是探討在傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案基礎上加用貝伐珠單抗能否使復發(fā)性、轉移性和持續(xù)性子宮頸癌患者獲益。該研究將452例復發(fā)性、轉移性和持續(xù)性子宮頸癌患者隨機分為四組，其中兩組患者分別采用紫杉醇/順鉑和拓撲替康/紫杉醇聯(lián)合化療方案，另外兩組患者則在聯(lián)合化療的基礎上加用貝伐珠單抗治療。結果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組患者的中位OS時間分別為17.0個月和13.3個月(HR=0.71，98%CI為0.54～0.95，P=0.004)，中位PFS時間分別為8.2個月和5.9個月(HR=0.67，95%CI為0.54～0.82，P=0.002)[5]。最終OS分析顯示：隨訪時間延長，與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組OS時間仍顯著獲益(16.8個月 vs 13.3個月；HR=0.77，95%CI為0.62～0.95，P=0.007)，兩組疾病進展后的OS時間比較差異無統(tǒng)計學意義(8.4個月 vs 7.1個月；HR=0.83，95%CI為0.66～1.05，P=0.06)[33]。

KEYNOTE-826研究是一項Ⅲ期隨機對照試驗，旨在評價持續(xù)性、復發(fā)性、轉移性子宮頸癌患者一線含鉑化療(加用或不加用貝伐珠單抗)聯(lián)合帕博利珠單抗的療效和安全性。研究結果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療(加用或不加用貝伐珠單抗)可顯著改善持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性子宮頸癌患者的PFS和24個月OS率，聯(lián)合陽性評分(combined positive score，CPS)高者獲益更大；亞組分析提示，聯(lián)合貝伐珠單抗者PFS時間的HR為0.61(95%CI為0.47～0.79)，OS時間的HR為0.63(95%CI為0.47～0.87)，未聯(lián)合貝伐珠單抗者PFS時間的HR為0.74(95%CI為0.54～1.01)，OS時間的HR為0.74(95%CI為0.53～1.04)[8]。該研究顯示化療聯(lián)合帕博利珠單抗加用貝伐珠單抗者可能獲益更大。

JGOG1079研究是評估紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗用于持續(xù)性、復發(fā)性和轉移性子宮頸癌的一線治療后，采用貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期單臂研究。其中28例(40%)患者接受貝伐珠單抗維持治療，41例(60%)患者未接受維持治療。接受維持治療患者和未接受維持治療患者的中位PFS時間分別為14.3個月和7.4個月(P=0.0449)，中位OS時間分別為23.4個月和20.4個月(P=0.0232)[34]。該研究初步顯示持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌一線治療后繼續(xù)應用貝伐珠單抗維持治療可以獲益。

此外，一項Ⅱ期GOG227C臨床研究對既往接受一線至二線全身化療的46例復發(fā)子宮頸癌患者采用貝伐珠單抗單藥治療，最終結果顯示，患者的6個月PFS率為23.9%，反應率為10.9%，中位OS時間為7.29個月，中位PFS時間為3.40個月，經過標準化后，發(fā)現(xiàn)與其他化療方案相比，貝伐珠單抗單藥治療并無劣效[35]。

依據上述研究證據，推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于轉移性、復發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌的一線治療(Ⅰ類推薦)；對于PD-L1陽性(CPS≥1)的轉移性、復發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌患者，優(yōu)先推薦化療聯(lián)合帕博利珠單抗和貝伐珠單抗作為一線治療方案(Ⅰ類推薦)；貝伐珠單抗可作為轉移性、復發(fā)性和持續(xù)性子宮頸癌一線治療后的序貫維持治療方案(ⅡB類推薦)；貝伐珠單抗亦可作為復發(fā)性子宮頸癌放化療治療失敗后的治療選擇(Ⅲ類推薦)。

貝伐珠單抗治療子宮頸癌的推薦使用方案見表5。

表5 貝伐珠單抗治療子宮頸癌的推薦使用方案

4 子宮體惡性腫瘤

子宮體惡性腫瘤主要包括子宮內膜癌和子宮肉瘤，以手術治療為主，輔以放療、化療、內分泌治療、靶向治療、免疫治療等。

4.1 子宮內膜癌 貝伐珠單抗在子宮內膜癌的臨床研究較少。

GOG229E是一項前瞻性單臂Ⅱ期研究，共入組52例患者，對接受過一線和二線化療的持續(xù)性或復發(fā)性子宮內膜癌患者使用貝伐珠單抗單藥治療，結果顯示患者6個月PFS率為40.4%，研究認為貝伐珠單抗單藥可用于接受過一線和二線化療后持續(xù)性或復發(fā)性子宮內膜癌患者的治療[36]。一項前瞻性單臂Ⅱ期研究入組15例晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療6～8個周期，再用貝伐珠單抗維持治療16個周期，6個月PFS率93%，ORR為73%，中位PFS時間為18個月，安全性良好[37]。

GOG-86P研究以GOG209研究紫杉醇和卡鉑化療組作為歷史對照，評估紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合替西羅莫司、伊沙匹隆和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期或復發(fā)性子宮內膜癌的一線治療。結果顯示：與歷史對照相比，3個治療組患者的中位PFS時間均無顯著延長(P>0.039)，HR(92%CI)分別為0.81(0.63～1.02)、1.22(0.96～1.55)和0.87(0.68～1.11)；紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的中位OS時間顯著延長(P<0.039)，其他2個治療組未見顯著延長，HR(92%CI)分別為0.71(0.55～0.91)、0.99(0.78～1.26)和0.97(0.77～1.23)[38]。分子標志物探索性分析顯示，TP53突變者，與聯(lián)合西羅莫司治療組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者PFS時間(HR=0.48，95%CI為0.31～0.75)和OS時間均改善(HR=0.61，95%CI為0.38～0.98)；而TP53野生者各治療組間PFS時間和OS時間無統(tǒng)計學差異[39]。

MITO END-2研究是評估既往≤一線含鉑化療的復發(fā)性子宮內膜癌紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結束后序貫應用貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期隨機對照研究。結果顯示，單純化療組與貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的中位PFS時間分別為10.5個月和13.7個月(HR=0.84，P=0.43)，ORR分別為53.1%和74.4%，中位OS時間分別為29.7個月和40.0個月(HR=0.71，P=0.24)，均無統(tǒng)計學差異。應用Breslow檢驗探索分析顯示貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的PFS時間顯著延長；貝伐珠單抗聯(lián)合治療組患者的6個月疾病控制率顯著升高(70.4% vs 90.7%)[40]。

依據上述研究證據，推薦貝伐珠單抗治療持續(xù)性或復發(fā)性子宮內膜癌患者(聯(lián)合用藥ⅡB類推薦；單藥Ⅲ類推薦)，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗用于TP53突變的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者(ⅡA類推薦)。

4.2 子宮肉瘤 貝伐珠單抗在子宮肉瘤中的研究較少。一項隨機對照、雙盲、多中心的Ⅲ期研究納入107例轉移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者，隨機分為吉西他濱聯(lián)合多西他賽和貝伐珠單抗組與吉西他濱聯(lián)合多西他賽組，兩組患者的ORR分別為35.8%和31.5%；PFS時間分別為4.2個月和6.2個月(HR=1.12，P=0.58)，OS時間分別為23.3個月和26.9個月(HR=1.07，P=0.81)，結果表明在多西他賽聯(lián)合吉西他濱化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療轉移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者并不能提高療效[41]。另外，一項研究對納入符合條件的6篇文獻中的69例轉移、無法手術切除的子宮平滑肌肉瘤患者的分析結果也顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效并不優(yōu)于化療[42]。目前尚無貝伐珠單抗在早期子宮肉瘤中的研究數據。

依據上述研究證據，不推薦貝伐珠單抗用于治療轉移、不可切除的子宮平滑肌肉瘤(Ⅰ類證據)。

4.3 貝伐珠單抗治療子宮內膜癌的推薦使用方案 見表6。

表6 貝伐珠單抗治療子宮內膜癌的推薦使用方案

5 不良反應及其管理

由于幾乎所有的器官組織均表達VEGF，抑制VEGF通路可能導致多種相關的不良反應。從貝伐珠單抗全球獲批適應證的相關臨床研究數據以及臨床應用情況來看，其治療期間的不良反應基本可控，安全性良好；常見的≥3級不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。

在貝伐珠單抗治療過程中，不推薦劑量調整，即不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。停止使用貝伐珠單抗指征主要包括：胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫)，內臟瘺；需要干預治療的切口裂開以及切口愈合并發(fā)癥；重度出血(如需要干預治療)；重度動脈血栓事件；危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞；高血壓危象或高血壓腦病；可逆性后部白質腦病綜合征；腎病綜合征。暫停使用貝伐珠單抗指征：擇期手術前至少4周；藥物控制不良的重度高血壓；中至重度的蛋白尿需要進一步評估；重度輸液反應。

5.1 常見不良反應及其處理

5.1.1 高血壓 ≥3級高血壓的發(fā)生率為5%～30%。貝伐珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑治療與單獨使用相比，不良反應發(fā)生率有所升高但并未出現(xiàn)新的安全信號。在PAOLA-1研究中，與貝伐珠單抗單藥組相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組患者高血壓發(fā)生率有所下降。

貝伐珠單抗引起高血壓的機制，一是由于VEGF通路被阻斷，導致一氧化氮水平下降，進而導致血管無法擴張，外周阻力增加，引發(fā)高血壓；二是由于一氧化氮水平降低還與腎排泄量減少有關，繼而導致水鈉潴留，引發(fā)血壓升高。

使用貝伐珠單抗治療時，需動態(tài)監(jiān)測患者血壓；如發(fā)生高血壓，或患者血壓較基線明顯升高，則推薦開始使用降壓藥物，以達到良好的血壓控制，推薦低?；颊叩难獕嚎刂颇繕藶?40/90mmHg，高?；颊邽?30/80mmHg。血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或利尿劑都是可選擇的降壓藥物。Ⅰ級高血壓(140～159/90～99mmHg)選擇1種降壓藥物，Ⅱ級及以上高血壓(≥160/100mmHg)選擇2種降壓藥物；如患者存在蛋白尿、慢性腎功能不全，宜給予ACEI或ARB類降壓藥物；接受CYP450抑制劑者不宜使用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。對貝伐珠單抗引起的高血壓，有些降壓藥物宜謹慎選擇。一是鈣通道阻滯劑中二氫吡啶類的硝酸鹽降壓藥物，如硝苯地平，因其通過激活一氧化氮通路引起血管擴張，而與貝伐珠單抗合用有可能拮抗后者的抗腫瘤作用，在需要長期給藥的患者中尤其需要考慮。利尿劑中的呋塞米亦要考慮避免，其有促進腎素分泌的作用，會加重貝伐珠單抗引起的高血壓。

如出現(xiàn)中度以上的高血壓(高于160/100mmHg)，且降壓藥物暫不能控制血壓，則應暫停貝伐珠單抗治療，直至血壓恢復至可控狀態(tài)。如果高血壓經治療1個月仍未控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病，則需停用貝伐珠單抗治療。

5.1.2 蛋白尿 ≥3級蛋白尿的發(fā)生率為1.0%～8.1%。發(fā)生機制是由于抑制VEGF通路可導致腎臟血管網內皮細胞損傷，破壞濾過屏障的完整性，導致蛋白尿。

在每次開始貝伐珠單抗治療前都應進行尿蛋白的檢測。如果出現(xiàn)24h尿蛋白水平≥2g，應暫停貝伐珠單抗治療，并密切觀察，直至24h尿蛋白水平<2g。腎病綜合征(24h尿蛋白水平>3.5g)患者應停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和ARB類降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴重程度和終末期腎病發(fā)生風險。

5.1.3 出血 ≥3級出血的發(fā)生率為0.4%～6.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關的出血，其次是黏膜與皮膚的出血(如鼻出血)。發(fā)生機制是由于VEGF的失活以及阻斷VEGF通路后導致一氧化氮水平下調而影響血小板活化；同時阻斷VEGF通路會影響內皮細胞存活和增殖，導致血管完整性受損，尤其在具有高VEGF依賴性的組織中，從而引起出血。

開始治療前應評價潛在風險因素，識別出血高風險人群。如存在活動性胃潰瘍會增加胃腸道出血風險；近期瘤塊中有出血征象的患者使用抗血管生成藥物時應持審慎態(tài)度；3個月內發(fā)生過肺出血/咯血的患者不應使用貝伐珠單抗治療；監(jiān)測患者中樞神經系統(tǒng)出血相關癥狀和體征，一旦出現(xiàn)顱內出血應中斷貝伐珠單抗治療。治療過程中發(fā)生1級出血事件，不需停藥；發(fā)生2級出血事件，應暫停治療；發(fā)生≥3級出血事件，應永久停用貝伐珠單抗治療。

5.1.4 血栓栓塞 血栓栓塞的發(fā)生機制是由于阻斷VEGF通路可能影響受損血管內皮表面的修復，導致內皮組織暴露和內皮細胞凋亡，進而引發(fā)凝血級聯(lián)反應，形成血凝塊；細胞凋亡可能導致磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強凝血因子Ⅹ的促凝活性；凋亡細胞中還可出現(xiàn)抗凝血因子血栓調節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素下調；阻斷VEGF通路還可誘導組織因子(凝血因子Ⅲ)，觸發(fā)凝血過程。在針對各種適應證的臨床試驗中，貝伐珠單抗組患者靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%～17.3%，化療對照組為3.2%～15.6%。靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolic event，VTE)包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，≥3級VTE的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨采用化療的患者相比，曾出現(xiàn)過VTE的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復發(fā)風險。

對使用貝伐珠單抗治療中出現(xiàn)VTE的患者，應停止治療，并推薦使用低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)進行抗凝治療；對于出現(xiàn)≤3級VTE的患者，在開始LMWH治療后可恢復貝伐珠單抗治療；對于出現(xiàn)≥4級VTE或抗凝治療后復發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應終止貝伐珠單抗治療。

所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應考慮存在動脈血栓栓塞事件(arterial thromboembolic event，ATE)的風險。在不同臨床試驗中，貝伐珠單抗組ATE的總發(fā)生率為5.9%，與之相比較的是在化療對照組為1.7%。有動脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡>65歲，以及易發(fā)血管病(如心臟支架置入史)的患者，使用貝伐珠單抗時應慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE，急性期應中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請專科醫(yī)生會診。

5.2 少見但嚴重的不良反應及其處理

5.2.1 胃腸道事件 胃腸道事件是少見但嚴重的并發(fā)癥，尤其是穿孔和吻合口漏，一旦發(fā)生應停藥，并針對并發(fā)癥進行治療。一項針對持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性子宮頸癌患者進行的臨床試驗(GOG 240研究)，接受貝伐珠單抗治療的患者胃腸道穿孔(任一級別)的發(fā)生率為3.2%，所有患者均有既往盆腔放療史。在貝伐珠單抗臨床試驗中，轉移性結直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺(所有級別)的發(fā)病率最高達2%，但在其他類型的腫瘤治療中較少報道。

5.2.2 非胃腸道瘺 有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴重的瘺。一項針對持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性子宮頸癌患者進行的臨床試驗顯示，貝伐珠單抗治療組和對照組患者胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會出現(xiàn)腸梗阻，需要手術治療和分流造口。

5.2.3 心臟毒性 心臟毒性表現(xiàn)為充血性心力衰竭，發(fā)生率為3.5%。抑制VEGF通路引起毛細血管密度下降，導致心肌纖維化和收縮障礙、心肌修復受損、外周血管阻力增加，這些都可能是導致心力衰竭的原因。

使用貝伐珠單抗治療的患者應監(jiān)測心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對Ⅲ～Ⅳ級充血性心力衰竭患者，應停用貝伐珠單抗治療，并進行相應的抗心力衰竭治療。

6 應用貝伐珠單抗相關注意事項

6.1 用藥劑量、時機和途徑 應用貝伐珠單抗必須選擇恰當的用藥劑量，還應考慮用藥時機和用藥途徑。目前國內外多項臨床研究中貝伐珠單抗應用劑量不同，為5～15mg/kg，間隔2周或3周用藥。在非小細胞肺癌患者中開展的一項Ⅲ期隨機對照AVAil研究評估貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案，與單純化療組相比，貝伐珠單抗的劑量為7.5mg/(kg·3w)和15mg/(kg·3w)的2個聯(lián)合治療組預后均顯著改善，但并未顯示顯著差異[43]。婦科腫瘤相關臨床研究中貝伐珠單抗常用劑量為7.5mg/(kg·3w)、10mg/(kg·2w)(化療周期為4周，間隔2周貝伐珠單抗用藥)或15mg/(kg·3w)。ICON7研究中貝伐珠單抗的劑量為7.5mg/(kg·3w)，其余主要研究均為15mg/(kg·3w)。本指南推薦貝伐珠單抗的劑量為7.5～15.0mg/kg，間隔3周用藥。在轉移性結直腸癌的臨床研究中，貝伐珠單抗治療前28～60d接受重大手術的患者，術后出血或切口愈合并發(fā)癥的發(fā)生風險未見增加，因此，術后如需貝伐珠單抗治療，至少術后4周開始使用。新輔助化療應謹慎聯(lián)用貝伐珠單抗，若應用，至少術前4～6周停用貝伐珠單抗治療。

關于貝伐珠單抗的使用途徑，在婦科惡性腫瘤輔助治療和維持治療時，推薦靜脈滴注；合并腹水或胸腔積液患者，可以考慮腔內灌注。

6.2 老年患者 目前，老年婦科惡性腫瘤患者使用貝伐珠單抗的研究較少。年齡>65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等ATE的風險可能大于年齡≤65歲的患者。其他發(fā)生率較高的不良反應包括3～4級白細胞和血小板減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞等。但是一項針對轉移性結直腸癌AVF2107臨床研究顯示，在接受貝伐珠單抗治療的老年患者(>65歲)中，包括胃腸道穿孔、切口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內的其他不良反應的發(fā)生率并不高于采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。老年患者使用貝伐珠單抗治療時，一般不需要進行劑量調整，但是老年人本身心腦血管等年齡相關的疾病發(fā)生風險增加，應當引起重視。

6.3 妊娠、哺乳與保育 血管生成在女性生殖系統(tǒng)中具有重要生理功能，卵巢的原始卵泡成熟、黃體成熟和子宮內膜周期變化與血管生成和血管破壞有關。因此，貝伐珠單抗可能損害女性生育能力。故在使用貝伐珠單抗治療前，應該與有生育要求的患者討論生育力的保護問題。使用貝伐珠單抗治療時應該采取適當的避孕措施。鑒于貝伐珠單抗藥代動力學特征，在最后一次貝伐珠單抗治療結束后至少6個月內，仍應采取避孕措施。

已有研究表明血管生成對胎兒的發(fā)育至關重要。雖然在妊娠女性中未開展過貝伐珠單抗研究，但已知IgG可穿透胎盤屏障，可能抑制胎兒的血管生成，導致不良的妊娠結局。因此，妊娠期間不建議使用貝伐珠單抗。

貝伐珠單抗是否可通過人乳排泄尚不明確。因為母體IgG可以通過乳汁排泄，故貝伐珠單抗同樣可能通過乳汁排泄，危害嬰兒的生長和發(fā)育。因此，建議哺乳期女性在采用貝伐珠單抗治療時應停止哺乳，且在最后一次貝伐珠單抗治療后至少6個月內不要母乳喂養(yǎng)。

6.4 放射治療 盡管目前尚未確定放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的安全性與有效性，但子宮頸癌GOG 240臨床研究顯示，轉移性、復發(fā)性和持續(xù)性晚期宮頸癌患者應用貝伐珠單抗治療前接受盆腔放療，則貝伐珠單抗治療后腸瘺(8.6%)和腸穿孔(2.3%)的發(fā)生率均明顯高于化療組。因此，婦科腫瘤盆腔放療患者應慎用貝伐珠單抗，使用時酌情減少藥物劑量。

6.5 在腹水和(或)胸腔積液控制中的應用 腫瘤細胞分泌大量的VEGF，其具有促進血管生成和誘導血管通透性增加的作用，多項研究已經證實惡性腹水和(或)胸腔積液中存在大量的VEGF，貝伐珠單抗腹腔內灌注作為姑息治療手段，在控制晚期惡性腫瘤腹水和(或)胸腔積液產生、改善癥狀方面發(fā)揮良好作用[44]。雖然缺少大樣本的臨床研究證據，但已有一些小樣本的臨床報道顯示貝伐珠單抗腹腔內灌注在減少腹水產生和緩解臨床癥狀方面有一定療效[45]?？捎秘惙ブ閱慰?.0～7.5mg/kg+生理鹽水250mL腹腔灌注(控制胸腔積液時酌情減量)，間隔2～3周可重復給藥。

7 結語

抗血管內皮生長因子單克隆抗體(貝伐珠單抗)是一種高效、安全的抗血管生成藥物，在婦科惡性腫瘤臨床已經廣泛應用，目前業(yè)已獲得卵巢癌和子宮頸癌治療適應證。在新診斷的晚期高復發(fā)風險卵巢癌患者的初始治療、卵巢癌復發(fā)后治療以及轉移性和復發(fā)性子宮頸癌的治療中療效顯著。貝伐珠單抗多用于聯(lián)合治療，亦可單獨應用。常規(guī)劑量的貝伐珠單抗治療多數,患者能夠耐受，安全可控，但應注意觀察和處理高血壓、蛋白尿、出血、血栓等常見不良反應，對少見的腸穿孔不良事件亦應高度重視。獲批臨床應用的貝伐珠單抗生物類似藥具有藥學等效性，臨床上可以替代使用。

指南專家組成員：

孔北華 劉繼紅 姜 潔 殷愛軍 尹如鐵

李小平 李秀琴 李艷芳 李 曉 靳英輝

鄭文新 汪 輝 王建六 張國楠 梁志清

向 陽 謝 幸 馬 丁

指南評審組成員(以姓氏筆畫為序)：

馬 丁 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

王 薇 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王世宣 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

王建六 北京大學人民醫(yī)院

王新宇 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

尹如鐵 四川大學華西第二醫(yī)院

孔北華 山東大學齊魯醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產科醫(yī)院

向 陽 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

劉開江 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院

劉繼紅 中山大學腫瘤防治中心

李 曉 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院

李小平 北京大學人民醫(yī)院

李秀琴 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院

楊佳欣 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

汪 輝 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院

宋 坤 山東大學齊魯醫(yī)院

張國楠 四川省腫瘤醫(yī)院

陳 剛 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

鄭文新 美國西南醫(yī)學中心婦科腫瘤病理科

鄭 虹 北京大學腫瘤醫(yī)院

孟元光 中國人民解放軍總醫(yī)院

趙 霞 四川大學華西第二醫(yī)院

哈春芳 寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院

姜 潔 山東大學齊魯醫(yī)院

徐叢劍 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院

殷愛軍 山東大學齊魯醫(yī)院

郭瑞霞 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

康 山 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

梁志清 陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院

程文俊 江蘇省人民醫(yī)院

謝 幸 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院

靳英輝 武漢大學中南醫(yī)院循證與轉化醫(yī)學中心

臧榮余 復旦大學附屬中山醫(yī)院