暴露后接種人用純化狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）安全性的Meta分析

吳浩飛，王磊，葛靈睿，張靜，楊文彬，徐奇，孟勝利

1.江蘇中慧元通生物科技股份有限公司狂犬疫苗研究部，江蘇 泰州 225300；2.武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司聯(lián)合疫苗國家工程技術(shù)研究中心，湖北 武漢 430000

狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的侵襲性急性病毒性疾病，致死率幾乎100%［1-3］。我國是狂犬病流行風(fēng)險較高的國家之一，1950—2015 年，我國有31 個省份報告了狂犬病病例，其中南部、東部和中部省份是狂犬病高發(fā)地區(qū)［4］，共報告人類狂犬病病例130 494例，平均每年1 977 例［5］。高發(fā)季節(jié)一般為夏季和秋季［6］?？袢〔《颈┞逗罂筛鶕?jù)《狂犬疫苗：WHO立場文件》及時處理［7］，我國狂犬病疫苗免疫方案主要包括 Zagreb 和 Essen 兩種，前者分別于 0、3、7、14 和28 d 經(jīng)肌肉各注射1 劑次；后者于0 d 經(jīng)兩個部位肌肉注射各1次，分別于7和21 d各接種1劑次［8］。

目前，尚無人用純化狂犬病疫苗（Vero 細(xì)胞）（purified Vero cell rabies vaccine，PVRV）免疫后安全性的相關(guān)分析報道。因此，本研究通過統(tǒng)計暴露后接種PVRV 的不良反應(yīng)事件，以評估暴露后接種人用PVRV的安全性。

1 方 法

1.1 檢索方法 以狂犬病、疫苗和安全性為關(guān)鍵詞，分別于PubMed、EMBASE、Cochrane和中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）檢索文獻(xiàn)，檢索日期截至2022 年4 月31 日，并對相關(guān)系統(tǒng)綜述和薈萃分析的參考文獻(xiàn)清單進(jìn)行手動搜索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于不同年齡人群接種狂犬病疫苗有效性或安全性的臨床研究；使用PVRV 作為接種疫苗；在整個干預(yù)過程中，參與者接受相同的疫苗；研究人群為中國人群；英文或中文的全文文章；有詳細(xì)的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究人群為非中國人群；未注明所用疫苗類型；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；信件、評論、案例報告或社論文章等出版物。

1.3 文獻(xiàn)篩選及提取 由2 名研究員分別獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取及交叉核對，如遇分歧與第3 位研究員協(xié)助解決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系索取。從納入文獻(xiàn)中分別摘錄第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究對象的一般情況、接種程序、疫苗類型、不良反應(yīng)（局部和全身癥狀）等信息。

1.4 質(zhì)量評估 按Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的方法學(xué)質(zhì)量。“偏倚風(fēng)險”工具包括6 類7 個項目：隨機序列生成（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、參與者和人員的盲化（實施偏倚）、結(jié)果評估的盲化（測量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整（隨機偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）和其他偏倚來源（其他偏倚），每個項目的偏見風(fēng)險分為“低”、“不清楚”和“高”。2 名研究人員獨立評估研究質(zhì)量，通過討論解決差異。

1.5Meta分析 提取常見的局部和全身不良反應(yīng)事件，應(yīng)用 Review Manager 5.4 軟件進(jìn)行Meta分析，并按不良反應(yīng)類型進(jìn)行亞組分析，比較兩種免疫方案（Zagreb 和Essen）下的不良反應(yīng)事件發(fā)生率，亞組間的比較采用重復(fù)測量方差分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時，采用基于Mantel-Haenszel方法的隨機效應(yīng)模型計算總體估計；當(dāng)未發(fā)現(xiàn)顯著異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型。I2作為研究異質(zhì)性的衡量指標(biāo)，I2＞50%表明存在顯著異質(zhì)性，在顯著異質(zhì)性的情況下，進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索獲得4 098 項研究，人工檢索得到3 項研究，根據(jù)標(biāo)題和摘要納入591 項研究，經(jīng)全文審查最終共納入12 項研究，其中7 項為前瞻性研究，5 項為回顧性研究，所使用的疫苗均為PVRV，免疫方案均為Zagreb 和Essen 方案，研究對象均為中國人口。納入研究的基本信息特征見表1。

表1 納入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 大多數(shù)納入研究的偏倚風(fēng)險較低，一些未提到隨機分配或分配的研究評為“選擇偏倚”類別中的偏倚風(fēng)險不明確或高風(fēng)險。評價結(jié)果受到缺乏致盲的影響較小，因此，所有納入的研究中實施偏倚和檢測偏倚均為低風(fēng)險。見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險水平Fig.1 Bias risk level of included studies

2.3 兩種免疫方案不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析12項研究比較了兩種免疫方案局部和全身不良反應(yīng)事件發(fā)生率，其中，報告的局部不良反應(yīng)事件主要包括疼痛、硬結(jié)、水腫、紅斑、瘙癢；全身不良反應(yīng)事件包括發(fā)熱、乏力、惡心、肌痛、頭疼、疲勞等。隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示，Zagreb 方案不良反應(yīng)事件的發(fā)生率顯著高于Essen方案［相對危險度（relative risk，RR）：1.01，95%CI：0.90 ～ 1.14；I2= 73.00%，P＜ 0.05］，但存在高度異質(zhì)性差異，這可能是由于接種人群年齡和免疫能力差異所致。亞組分析結(jié)果顯示，Zagreb方案全身不良反應(yīng)事件顯著高于Essen 方案（RR：0.99，95%CI：0.86 ～ 1.14；I2=48.80%，P＜ 0.05），但有部分研究結(jié)果顯示兩者差異較小；Zagreb 方案局部不良反應(yīng)事件發(fā)生率顯著高于Essen 方案（RR：0.93，95%CI：0.77 ～ 1.11；I2=83.00%，P＜ 0.05），但有部分研究發(fā)現(xiàn)兩者差異較小。見圖2。

圖2 兩種免疫方案不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析圖Fig.2 Meta-analysis of incidence of adverse events under two immunization regimens

2.4 兩種免疫方案不良反應(yīng)事件發(fā)生率的比較 全身不良反應(yīng)事件中，Zagreb 方案發(fā)熱事件的發(fā)生率顯著高于Essen 方案（P＜ 0.001）；其他全身不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。局部不良反應(yīng)事件中，Zagreb 方案疼痛和硬結(jié)事件發(fā)生率顯著高于Essen 方案（P ＜0.01）；其他局部反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 暴露后兩種免疫方案接種PVRV不良反應(yīng)事件發(fā)生率的比較Tab.2 Comparison of incidence of adverse events after PVRV vaccination under two immunization regimens after exposure

3 討論

為更合理地使用狂犬病疫苗，提高疫苗接種率，降低接種成本，需收集更多的信息來評估疫苗免疫接種計劃的安全性。本研究系統(tǒng)地回顧了2022 年4月31 日前中國地區(qū)暴露后接種PVRV 的相關(guān)文章，系統(tǒng)分析了暴露后接種PVRV的安全性。

不良反應(yīng)事件發(fā)生率是評價安全性的重要指標(biāo)之一。本研究主要對接種PVRV 后產(chǎn)生發(fā)熱、乏力、惡心、肌痛、頭疼、疲勞等全身不良反應(yīng)和疼痛、硬結(jié)、水腫、紅斑、瘙癢等局部不良反應(yīng)進(jìn)行了研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，狂犬病病毒暴露后，Zagreb 方案接種PVRV 的全身和局部不良反應(yīng)發(fā)生率均高于Essen方案，但由于受試者年齡、性別、免疫能力的差異，存在較高異質(zhì)性。除發(fā)熱、疼痛和硬結(jié)外（P＜0.01），其他不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明暴露后接種PVRV 對預(yù)防人類狂犬病的發(fā)生具有較好的安全性，Zagreb 和Essen 方案所產(chǎn)生不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異較小，但當(dāng)兒童和老年人使用Zagreb 接種方案時需密切關(guān)注身體狀況，避免不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

本研究的搜索策略較全面，但仍可能遺漏一些相關(guān)研究，導(dǎo)致納入研究數(shù)量和質(zhì)量有限。同時，本研究還存在一些局限：如關(guān)于暴露后安全性的研究較少；不同年齡、性別和受試者免疫能力不同；關(guān)于安全性分析的研究無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致存在較大置信區(qū)間，降低了結(jié)果的準(zhǔn)確性。今后將進(jìn)一步進(jìn)行高質(zhì)量研究予以驗證。