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      以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變1例

      2023-02-17 02:58:24郭志娟
      武警醫(yī)學(xué) 2023年1期
      關(guān)鍵詞:淀粉樣變基因蛋白

      李 華,郭志娟

      轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin amyloidosis,ATTR)是罕見的常染色體顯性遺傳病,因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin,TTR)基因突變導(dǎo)致錯誤折疊的TTR在組織中沉積,表現(xiàn)為感覺運動性周圍神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性和非神經(jīng)系統(tǒng)病變[1]。TTR基因c.424G>A(p.Val142Ile)位點突變較為常見,常表現(xiàn)為心臟受累[2],中樞神經(jīng)受累鮮有報道。本文對解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科收治的1例ATTR病例進(jìn)行分析,旨在提高對共濟(jì)失調(diào)疾病的鑒別診斷。

      1 病例報告

      1.1 病史介紹 患者,男,52歲,主因“行走不穩(wěn)2年加重伴言語不清8個月”于2020-08-23收入院。自訴于2017年12月無明顯誘因出現(xiàn)雙腿發(fā)僵,站立時僵硬明顯,行走不穩(wěn),拿東西或搬動重物時動作緩慢,起步行走時,啟動困難,爬樓時腿軟搖晃不穩(wěn),但不影響日常生活及工作。2018年2月行走不穩(wěn)較前明顯,上下樓梯不穩(wěn),雙下肢乏力,遇涼后雙腿僵硬明顯,未就診。2020年1月開始出現(xiàn)言語含糊,舌根發(fā)硬,語調(diào)稍顯頓挫,偶有飲水嗆咳,且持物不準(zhǔn),行走不穩(wěn),上下樓梯搖晃等癥狀持續(xù)存在,且緩慢加重,為求治來院。精神狀態(tài)良好,食欲正常,睡眠正常,體重?zé)o明顯變化,尿便正常。既往史:2000年診斷高血壓,長期口服拜新同、纈沙坦膠囊、比索洛爾,血壓控制在120/80 mmHg。2018年診斷糖尿病,長期口服二甲雙胍片,空腹血糖控制<5 mmol/L,無吸煙飲酒史。其母50歲開始出現(xiàn)行走不穩(wěn),目前已不能獨自行走;其父72歲時因腦梗死去世。

      1.2 入院查體 體溫36.3 ℃,脈搏76次/min,呼吸18次/min,臥位血壓130/85 mmHg,立位血壓128/80 mmHg,身高170 cm,體質(zhì)量70 kg,BMI 24.22 kg/m2。發(fā)育正常,營養(yǎng)良好,心、肺、腹檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng):神清,構(gòu)音障礙。記憶力、理解力、計算力可,粗測嗅覺、視力正常,視乳頭無水腫,A/V=1∶2,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對光反射靈敏,雙眼球各方向活動自如,無眼震,無復(fù)視。雙側(cè)額紋對稱,閉目有力,雙側(cè)鼻唇溝對稱,示齒口角無歪斜,鼓腮不漏氣。粗測聽力正常,任內(nèi)試驗:氣導(dǎo)>骨導(dǎo),韋伯試驗居中。軟腭活動度可,咽反射存在,轉(zhuǎn)頭、聳肩有力,伸舌居中。四肢肌力5級,肌張力正常,雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn),雙側(cè)音叉震動覺存在,雙側(cè)痛溫覺正常存在,四肢腱反射(++),雙側(cè)Babinski′征(+),頸軟,Kernig征(-)。

      1.3 相關(guān)檢查 入院后行血常規(guī)、生化全項、凝血四項、糖化血紅蛋白、維生素B12濃度、葉酸濃度、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、自身抗體譜、易栓組合、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、蛋白電泳、風(fēng)濕三項、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率、肝炎性病均未見明顯異常。超聲心動圖:三尖瓣少量反流,兩心室舒張功能減低,收縮功能正常。腹部超聲示:肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、雙腎聲像圖未見明顯異常。胸部CT示:左肺上葉肺大泡;右肺下葉結(jié)節(jié),左肺下葉外基底段胸膜下結(jié)節(jié);主動脈及冠狀動脈壁鈣化。顱腦MRA示:雙側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、雙側(cè)大腦前、中動脈和椎動脈左右基本對稱,管腔通暢;左側(cè)胚胎型大腦后動脈顯影管腔局部略細(xì),遠(yuǎn)端分支可見;基底動脈管腔未見明顯狹窄。頸部血管彩超示:雙側(cè)頸總動脈頸膨大處斑塊形成,椎動脈血流未見明顯異常。

      1.4 結(jié)果 (1)臨床檢查:患者主要以行走不穩(wěn),構(gòu)音障礙為主要表現(xiàn),無周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及其他系統(tǒng)(心肌病、腎病、玻璃體混濁)表現(xiàn)。顱腦MRI及頸椎MRI增強(qiáng)示:未見腦脊膜明顯強(qiáng)化。漢密爾頓量表評分3分(無焦慮抑郁)。簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分28分(正常)。眼科檢測眼底未發(fā)現(xiàn)異常及玻璃體混濁等。聽力檢查結(jié)果均正常。四肢運動感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定及針極肌電圖(包括肛門肌電圖)均正常;SSR皮膚交感反射檢測均未見異常。(2)基因?qū)W檢查:結(jié)果提示檢測到TTR基因存在c.424G>A((p.Val142Ile)突變,為雜合突變;常染色體顯性遺傳,該突變?yōu)殄e義突變,為第142位氨基酸殘基由纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?圖1A)。同時根據(jù)ACMG指南,該變異可評級為致病性變異。確診為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變腦病?;颊吣赣H基因結(jié)果示:TTR基因存在c.424G>A(p.Val142Ile)突變,為雜合突變(圖1B)。

      圖1 基因?qū)W檢測結(jié)果

      1.5 治療及隨訪 目前對于ATTR主張采取支持治療(改善癥狀及營養(yǎng)支持)和特殊治療[3]。針對 ATTR特殊治療的藥物主要包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑(氯苯唑酸、二氟尼柳等)和基因沉默藥物(patisiran 和inotersen)[4]。氯苯唑酸和二氟尼柳較多應(yīng)用于ATTR周圍神經(jīng)受累,中樞神經(jīng)受累治療臨床經(jīng)驗不足,基因沉默藥物尚未完成Ⅲ期臨床試驗。大部分轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白由肝臟合成,故肝移植亦可作為ATTR患者的一種有效治療方法;小部分轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在腦脈絡(luò)叢及視網(wǎng)膜組織中產(chǎn)生,現(xiàn)患者僅表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,且進(jìn)展緩慢,因此暫不考慮肝移植治療方案,且目前尚無確切改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物,因此未接受特殊藥物治療。2021年8月,患者來院隨訪,言語含糊、行走不穩(wěn)癥狀較前無明顯加重,查體及影像學(xué)未見明顯變化?;颊卟∏檫M(jìn)展緩慢,各項生命體征平穩(wěn),日常生活質(zhì)量尚可,建議患者繼續(xù)定期隨訪,積極康復(fù)鍛煉。

      2 討 論

      遺傳性ATTR是一種由18號染色體長臂的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因突變導(dǎo)致錯誤折疊的淀粉樣蛋白沉積在機(jī)體組織而致病的常染色體顯性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)缺乏特異性,可累及多個系統(tǒng),病情進(jìn)展緩慢。臨床表現(xiàn)主要包括周圍感覺運動神經(jīng)受累(下肢遠(yuǎn)端痛覺過敏、感覺異常、運動受損、肌無力等),自主神經(jīng)功能受累(出汗障礙、便秘腹瀉交替、體位性低血壓、尿潴留等),眼部受累(玻璃體混濁、青光眼、角膜炎等),中樞神經(jīng)受累(局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知下降等),心臟受累(心衰、心律失常),腎臟受累(蛋白尿、腎功能不全)等[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較為少見,一般在起病10年后出現(xiàn),少數(shù)患者首發(fā)為神經(jīng)系統(tǒng)病變,主要包括癡呆、精神障礙、視覺障礙、頭痛、癲癇發(fā)作、運動麻痹、共濟(jì)失調(diào)、脊髓病變、腦積水或顱內(nèi)出血。

      關(guān)于TTR突變基因位點,目前全世界已發(fā)現(xiàn)有近150種,Val50Met最常見。在中國,亦發(fā)現(xiàn) 20 種致病性 TTR 突變,TTR c.424G>A(p.Val142Ile)較為常見,但其臨床表現(xiàn)常以心臟受累為主。心臟淀粉樣變性的主要致病突變基因位點包括p.Asp38Asn,p.Val40Ile,p.Pro44Ser,p.Ala65Thr Ala65Thr,p.Ala65Ser,p.His76Arg,p.Gly77Arg,p.Ile88Leu,p.Ala101Thr,p.Ala101Val,p.His108Arg,p.Glu112Lys,p.Arg123Ser,p.Leu131Met,或 p.Val142Ile等[6],多不伴有周圍神經(jīng)及其他神經(jīng)系統(tǒng)改變。表現(xiàn)為軟腦(脊)膜淀粉樣變性及腦淀粉樣血管病的ATTR,其致病突變基因位點包括p.Leu32Pro,p.Asp38Gly,p.Ala45Thr,p.Val50Gly,p.Ala56Pro,p.Gly73Glu,p.Gly73Ala,p.Phe84Ser,p.Tyr89His,or p.Tyr134Cys[7]。

      目前,ATTR診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或心臟、眼部、腎臟損害;有或無家族史;病理檢查發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積,證實為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積;或基因檢查發(fā)現(xiàn)TTR基因致病變異[3]。本例患者為中年男性,50歲起病,進(jìn)展緩慢,首發(fā)言語緩慢及運動障礙,查體構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)及雙側(cè)病理征陽性,主要病損為小腦及錐體束,周圍神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)無明顯臨床癥狀及體征;有家族史,其母親于50歲發(fā)病,臨床表現(xiàn)為行走不穩(wěn),發(fā)病32年后,仍主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)共濟(jì)失調(diào)癥狀,未明顯累及其他系統(tǒng)(患者母親無其他不適主訴,拒絕來院檢查,未能完善相關(guān)輔助檢查);影像學(xué)、肌電圖等輔助檢查未發(fā)現(xiàn)特征性提示。臨床診斷指向遺傳性共濟(jì)失調(diào)可能性大,曾首先考慮臨床較為常見的遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)可能,但基因檢測未發(fā)現(xiàn)SCA致病變異,卻提示患者及其母TTR c.424G>A(p.Val142Ile)突變,為p.Val142Ile TTR型。按照診斷標(biāo)準(zhǔn),本例患者核磁共振未發(fā)現(xiàn)腦脊髓膜強(qiáng)化,腦膜活檢適應(yīng)癥不夠,故未能證實病變組織轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積,但根據(jù)基因檢查結(jié)果,診斷可以成立。

      本例患者特殊之處在于存在突變基因位點p.Val142Ile,臨床表現(xiàn)以共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為首發(fā)癥狀,無心臟及其他系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn),進(jìn)展緩慢,初診顱腦及脊髓核磁共振未發(fā)現(xiàn)典型的腦脊髓膜強(qiáng)化,隨診1年依然無明顯強(qiáng)化,該特點較為少見,機(jī)制尚不明確,是否與患者發(fā)病時間尚短有關(guān),需密切隨訪?;铙w組織檢查在TTR診斷中至關(guān)重要,常選擇的活檢組織包括胃腸粘膜、腓腸神經(jīng)、心內(nèi)膜、腱鞘滑膜等,神經(jīng)病理可見淀粉樣物質(zhì)沉積于軟腦膜,蛛網(wǎng)膜,蛛網(wǎng)膜下腔的血管壁,血管中的淀粉樣蛋白物質(zhì)隨著腦血管穿過腦實質(zhì)而消失,發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積對診斷ATTR尤為重要[8]。有學(xué)者于2018年報道1例49歲時被確診為軟腦膜淀粉樣變性的患者,12年后行顱腦MR增強(qiáng)掃描時才出現(xiàn)軟腦膜的強(qiáng)化[9],故建議本例患者定期復(fù)查頭顱及脊髓增強(qiáng)MRI,如有異常出現(xiàn),可建議活檢進(jìn)一步證實診斷。

      總之,ATTR臨床表現(xiàn)多樣,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損、周圍神經(jīng)病及自主神經(jīng)功能障礙可以在疾病初期出現(xiàn),也可以隨病情的進(jìn)展逐步呈現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以是全身病變的一部分,也可以單獨存在[10]。ATTR以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀且孤立存在時,臨床上第一時間診斷淀粉樣變性較為困難,容易誤診及漏診,需高度重視,充分利用現(xiàn)代診斷手段盡早確診。

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