行氣化痰方聯(lián)合化療治療中晚期肺癌*

馮保榮，李洪霖，孫明月，馬純政

河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002

肺癌在世界范圍的發(fā)病率和病死率居高不下，嚴(yán)重威脅著人類健康[1]，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%左右[2]。肺癌的治療手段主要有手術(shù)、放射、化療、靶向治療及免疫治療等。早期，外科手術(shù)是首選治療肺癌方法，通常能達(dá)到治愈效果[3]。目前，中晚期非小細(xì)胞肺癌的主要臨床手段為放療和化療，但有效率有限。一線化療方案有效率為20%～40%[4]，同時化療帶來的不良反應(yīng)會影響患者的治療效果和生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致其治療終止。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療肺癌有較好的臨床療效，可以減輕化療不良反應(yīng)，增強化療效果，改善癥狀，提高患者生存質(zhì)量，是推薦使用的聯(lián)合治療方案[5-7]。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月至2020年1月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的氣滯痰阻型肺鱗癌Ⅲ—Ⅳ期患者64例。采用隨機(jī)、平行對照方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的64例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組脫落1例。對照組男25例，女7例；年齡(61.47±10.84)歲；病理分期：ⅢB期10例，ⅢC期7例，Ⅳ期15例；經(jīng)歷化療19例，未化療13例。治療組男21例，女10例；年齡(59.48±11.24)歲；病理分期：ⅢB期10例，ⅢC期6例，Ⅳ期15例；經(jīng)歷化療19例，未化療12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際抗癌聯(lián)盟最新版第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，選擇Ⅲ—Ⅳ期肺鱗癌患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》，并結(jié)合臨床實際，納入辨證屬氣滯痰阻證[9]。主癥：①咳嗽，咯血；②胸痛，咳痰或帶血；③舌質(zhì)淡，苔白膩，脈弦滑。次癥：①胸悶氣短；②痰質(zhì)黏稠痰白或黃白相兼；③納呆便溏；④神疲乏力。

包括上述任兩項主癥及任1項次癥或1項主癥及兩項以上次癥，同時舌苔脈象符合，臨床診斷時經(jīng)兩位副主任醫(yī)師共同判定證型后，方可入組。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為Ⅲ—Ⅳ期的肺鱗癌者；②符合氣滯痰阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為18～80歲，且預(yù)期生存期≥3個月；④卡氏評分≥50分；⑤化療前血常規(guī)和心、肝、腎功能無明顯異常；⑥符合倫理委員會要求，治療前家屬簽署知情同意書；⑦治療后復(fù)發(fā)且近1個月未行化療的鱗癌患者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①排除基因突變者；②合并第二腫瘤(非肺癌轉(zhuǎn)移)患者；③合并精神神經(jīng)疾病或造血系統(tǒng)等疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤依從性差或已參加其他臨床研究者；⑥因身體原因不能進(jìn)行化療者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組GP方案(吉西他濱：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)，批號：H20030105，1 000 mg·m-2，靜脈滴注，第1天、第8天；順鉑：諾欣，江蘇豪森藥業(yè)，批號：H20040813，75 mg·m-2，靜脈滴注，第1—3天。21 d為1個周期，觀察4個周期。

1.5.2 治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予行氣化痰方，方藥組成：人參20 g，姜半夏15 g，茯苓15 g，膽南星18 g，浙貝母15 g，石菖蒲15 g，炒黃芩9 g，陳皮10 g，枳實10 g，香附9 g，桔梗12 g，天花粉 20 g，炒川芎10 g，當(dāng)歸15 g，甘草6 g。以上中藥由河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥房提供，并由藥房統(tǒng)一煎制，每袋200 mL，口服，每次1袋，每日兩次，21 d 為1個療程，共計4個療程。

1.5.3 合并用藥①在研究期間可能伴隨的使用藥物及情況如下：化療藥物引起≥Ⅲ度骨髓抑制，可給予相關(guān)藥物對癥處理；化療引起嚴(yán)重嘔吐，可給予止嘔藥物；當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、便秘、過敏等癥狀，可酌情使用對癥藥物。②用藥期間嚴(yán)禁參與其他抗腫瘤治療方法，如放療、粒子植入等。

1.6 觀察指標(biāo)及評定方法①中醫(yī)證候：觀察中醫(yī)藥治療對患者臨床癥狀，如咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、咯血、氣短、疲乏無力、食欲不振、大便溏泄等中醫(yī)證候的改善情況。評價方法：參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范(合訂本)》[10]。治療前及治療后各觀察、記錄1次。②卡氏評分：一定程度代表受試者身體健康及治療耐受程度。評價方法：顯效：卡氏評分較治療前增加>20分；有效：卡氏評分較治療前增加>10分；穩(wěn)定：卡氏評分較治療前增加或減少<10分；無效：卡氏評分較治療前減少>10分。治療前及治療后各觀察、記錄1次，取得分最高的一次。③生活質(zhì)量癥狀領(lǐng)域：觀察中醫(yī)藥對患者生活質(zhì)量的影響，主要觀察癥狀領(lǐng)域的影響[11]，在治療前后進(jìn)行生活質(zhì)量癥狀判定。評定方法：生命質(zhì)量調(diào)查表EORTC QLQ-C30；治療前及末次治療后各觀察、記錄1次。④腫瘤標(biāo)記物：在治療前及末次治療后進(jìn)行記錄，本次試驗觀察癌胚抗原、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125等指標(biāo)。⑤不良反應(yīng)：參照WHO標(biāo)準(zhǔn)急性和亞急性不良反應(yīng)分級表(度)來評定；隨時記錄，若患者同一反應(yīng)多次出現(xiàn)，按最重一次記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后，兩組患者中醫(yī)證候總積分均低于本組治療前，且治療組中醫(yī)證候總積分低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組中醫(yī)證候改善率為77.4%，對照組中醫(yī)證候改善率為56.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組在緩解咳嗽、咳痰、便溏評分方面明顯低于同期對照組(P<0.05)，見表1、表2、表3。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

表2 兩組患者治療前后咳嗽、咳痰、咯血及便溏積分比較 [M50(Q25，Q75)，分]

表3 兩組治療后中醫(yī)證候改善情況比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后卡氏評分比較治療后，兩組患者卡氏評分均高于本組治療前(P<0.05)；對照組卡氏評分為(72.00±10.03)分，治療組卡氏評分為(80.10±10.99)分，治療組低于同期對照組(P<0.05)。治療組卡氏評分改善率為80.6%，對照組卡氏評分改善率為71.9%，兩組卡氏評分改善率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4、表5。

表4 兩組患者治療前后卡氏評分比較 分)

表5 兩組患者卡氏評分改善情況比較 例(%)

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量癥狀積分比較治療后，兩組患者疲倦、疼痛積分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組惡心嘔吐積分中位數(shù)為2分，顯著低于治療前(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量癥狀積分比較 [M50(Q25，Q75)，分]

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后，兩組患者癌胚抗原、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較對照組在白細(xì)胞、血紅蛋白、肝、腎功能損傷方面不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組(P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者不良反應(yīng)比較 例

3 討論

目前，晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療仍以含鉑雙藥方案為主[12]，在抗腫瘤的同時不可避免地會對機(jī)體造成一定的損傷，引發(fā)一系列不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療肺癌可以抑制腫瘤進(jìn)展，與放化療配合具有增效減毒，降低放化療引起的不良反應(yīng)，提高治療有效率，增強患者機(jī)體免疫功能，穩(wěn)定瘤體，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期等優(yōu)勢[13-15]。中醫(yī)藥治療肺癌可以抑制腫瘤標(biāo)志物在機(jī)體的分泌與表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤的進(jìn)展過程；使腫瘤細(xì)胞端粒的長度不能有效復(fù)制、延長，從達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡；可以調(diào)整淋巴細(xì)胞亞群比例，增強細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫功能以增強抗腫瘤作用[14，16-17]。中晚期肺癌的治療目的是改善患者的生存質(zhì)量及延長患者的生存期，為驗證行氣化痰方治療中晚期肺鱗癌的療效，本研究從中醫(yī)臨床證候群的改善情況、卡氏評分及生存質(zhì)量領(lǐng)域得分狀況、腫瘤標(biāo)記物水平、不良反應(yīng)等方面進(jìn)一步評估患者生存質(zhì)量、療效、預(yù)后分析及用藥安全性。

《素問·玉機(jī)真臟論》曰：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項，身熱，脫肉破，真臟見，十月之內(nèi)死?！彼霭Y狀類似肺癌晚期臨床表現(xiàn)，并明確指出預(yù)后不良。根據(jù)肺癌的臨床表現(xiàn)，肺癌屬“肺積”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等證[18]。肺癌的病位在肺脾，因為肺陰陽氣血失調(diào)，其病機(jī)多為本虛標(biāo)實，以痰濁、氣阻、瘀血為標(biāo)，陰虛、氣虛為本，主要表現(xiàn)在呼吸功能異常、氣的生成及水液代謝障礙、血液運行失調(diào)等方面。臨床表現(xiàn)出咳嗽、氣短、聲低、息微，甚至喘促、呼吸困難；聚痰成飲，甚至產(chǎn)生水腫；衛(wèi)陽虛弱則自汗、畏寒；肺失宣降則表現(xiàn)出鼻塞、咳逆上氣；肺癌病久，導(dǎo)致肺陰失調(diào)，則表現(xiàn)出干咳無痰、潮熱盜汗、五心煩熱等癥狀，久則肺腎兩虛。

中醫(yī)藥治療肺癌多以扶正祛邪為指導(dǎo)思想。馬純政研究肺癌已有多年，受明代醫(yī)家陳實功、龔居中治“瘤”理論啟發(fā)，結(jié)合《證治匯補·痰證》中脾為生痰之源、肺為貯痰之器的理論，根據(jù)自身臨床經(jīng)驗，以古方通氣散堅丸為基礎(chǔ)進(jìn)行辨證加減組成行氣化痰方。行氣化痰重視肺脾，全方共奏行氣化痰、燥濕解毒之功，以健脾燥濕治其標(biāo)，以益氣養(yǎng)血補其虛。行氣化痰方中多種中藥可以起到調(diào)理脾胃之效，以助精微物質(zhì)灌溉四傍，從而可以滋養(yǎng)五臟，化生氣血，調(diào)和體內(nèi)臟腑陰陽氣血失衡，達(dá)到標(biāo)本同治。本方以人參為君藥，補益肺氣以行氣；以姜半夏、膽南星、香附、枳實為臣，具有行氣化痰、消積散結(jié)之效，香附為氣病之總司，又可止痛，善于下氣，與人參相伍，一升一降以行氣；以石菖蒲、茯苓、桔梗、陳皮為佐，石菖蒲佐助姜半夏、膽南星化痰濕，茯苓助人參以益氣行氣，健脾燥濕，陳皮助香附、枳實以達(dá)理氣健脾、燥濕化痰之功；以浙貝母、天花粉、炒黃芩為使藥，肺失于宣發(fā)肅降，痰濕膠結(jié)于肺部，并蘊而化熱，濕與熱合而成毒邪，浙貝母清化肺中之痰熱，并解肺中之毒邪，黃芩善清上焦之火，適當(dāng)用之加強貝母、天花粉之效，配合天花粉清熱瀉火、生津止渴；肺癌病程日久加桔梗以宣肺氣，祛痰排膿；久病成瘀，兼加炒川芎、當(dāng)歸補血活血以行氣化瘀，再加甘草以益氣補脾，調(diào)和諸藥。

本研究顯示，應(yīng)用行氣化痰方聯(lián)合GP方案治療肺鱗癌患者的有效率為80.6%，明顯高于對照組，表明行氣化痰方聯(lián)合GP方案可顯著改善中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。肺癌的病位與肺脾有關(guān)。李東垣曰：“脾胃一虛，肺氣先絕?！敝委煼伟┗颊邥r適當(dāng)運用一些入肺、脾經(jīng)的藥物以補肺、宣肺、潤肺、補氣健脾，能夠起到引藥歸經(jīng)，直達(dá)病位。本方中人參[19-21]、姜半夏[22-25]、茯苓[26-28]等諸多藥物歸經(jīng)于肺[29]，可以起到止咳化痰之效。陳皮[30]、枳實、炒黃芩等藥歸經(jīng)于脾胃，可以調(diào)理胃腸功能，改善便溏癥狀。陳皮、香附、枳實等[31-33]入肺脾之經(jīng)以行氣滯，起通而不痛之效，治療組患者疼痛明顯減輕?！端貑枴へ首C》曰：“脾主為胃行其津液者也?！北痉綉?yīng)用諸多健脾化痰類藥物，使得脾胃運化有司，則四肢肌肉得以濡養(yǎng)。因此，觀察組疲乏程度緩解優(yōu)于對照組。脾胃升降相因則氣機(jī)升降有序，觀察組緩解惡心嘔吐方面明顯優(yōu)于對照組。行氣化痰方可以有效減輕患者白細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎功能、骨髓抑制的程度。

綜上所述，行氣化痰方聯(lián)合GP方案治療中晚期肺鱗癌患者療效顯著，可顯著改善患者中醫(yī)證候、提高生活質(zhì)量、改善卡氏評分及降低不良反應(yīng)。