負壓治療聯(lián)合滴注沖洗對感染性傷口治療效果的Meta分析

劉 妍，謝松林，羅思遠，莫文娟，李 穎，胡小萍

（1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院護理學(xué)院，湖南 衡陽 421001； 2.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽421001； 3.南華大學(xué)核科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽 421001）

傷口感染是細菌性病原體在傷口愈合的止血、炎癥、增殖或重塑階段中進入皮膚間隙，并在其中不斷增殖、破壞而導(dǎo)致出現(xiàn)炎癥性反應(yīng)的過程[1]。急性傷口包括手術(shù)切口、燒傷、切割傷和擦傷等，慢性傷口則主要由糖尿病或免疫缺陷等潛在易感性疾病所致，包括下肢動靜脈潰瘍、手術(shù)切口長期不愈和糖尿病足等[2-3]。急慢性傷口均可能出現(xiàn)傷口感染，急性創(chuàng)傷性傷口感染的發(fā)生率為36%，慢性傷口感染的發(fā)生率可達78%[4-5]。感染性傷口的常規(guī)治療方案包括全身或局部使用抗生素、傷口清創(chuàng)、切開引流、外科手術(shù)、負壓傷口治療（negative pressure wound therapy，NPWT）和敷料應(yīng)用等[6]。其中NPWT能減輕傷口水腫并改善血液循環(huán)，但真空封閉環(huán)境下傷口處的氧濃度低且滲液難以流出，可能影響治療效果。負壓治療聯(lián)合滴注沖洗（negative pressure wound therapy with instillation，NPWTi）又稱滴注式負壓傷口治療，是在沖洗溶液以滴注、灌注等形式充滿傷口的同時進行負壓治療，以改善傷口微環(huán)境、控制局部感染并促進傷口愈合[7]的一種NPWT的改良技術(shù)。國內(nèi)外雖有NPWTi治療感染性傷口療效對比的單個研究報道，但目前尚未有大型試驗研究驗證NPWTi的臨床治療效果。因此本研究旨在綜合多個研究進行系統(tǒng)文獻回顧，明確與NPWT相比，NPWTi對感染性傷口的治療效果，并探究其滴注沖洗溶液的最佳方案，以期為感染性傷口的治療與護理提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索PubMed、Cochrane library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）自建庫起至2022年5月關(guān)于NPWTi對急慢性感染性傷口治療效果的臨床對照試驗。英文檢索式為：（“negative pressure wound therap*” OR “therap*, negative-pressure wound” OR “wound therap*, negative-pressure” OR “topical negative-pressure therap*” OR “negative-pressure therap*, topical” OR “therap*, topical negative-pressure” OR “negative pressure dressings” OR “dressing*,negative-pressure” OR“vacuum assisted closure*” OR“closure*, vacuum-assisted” OR “NPWT”） AND （“instillation*, drug” OR “drug instillation*”） AND （“infect* wound” OR “wound infect*”）；中文檢索式為：（“負壓”O(jiān)R“負壓傷口治療”O(jiān)R“負壓引流”O(jiān)R“真空輔助閉合”O(jiān)R“真空封閉引流”） AND （“沖洗”O(jiān)R“灌洗”O(jiān)R“灌輸”O(jiān)R“滴注”O(jiān)R“灌溉”） AND （“感染”O(jiān)R“傷口感染”）。

1.2 文獻納入與排除標準納入標準：①研究類型為多種急慢性感染性傷口治療的臨床對照試驗。②研究對象為臨床確診為急慢性感染性傷口的患者。③對照組干預(yù)措施包括負壓封閉引流治療（包括使用標準的負壓封閉引流裝置或特定自制簡易負壓封閉引流裝置）；試驗組干預(yù)措施為在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合沖洗治療（包括藥物沖洗、滴注或灌洗，不限藥物種類、沖洗時間和頻率）。④主要結(jié)局指標為傷口閉合時間、傷口閉合率、細菌清除率、引流管堵管率。排除標準：①無法獲取全文的文獻；②研究數(shù)據(jù)不全的文獻。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取將檢索到的文獻導(dǎo)入Endnote X9軟件，由2名循證護理方向的研究者分別進行文獻篩選并交叉核對，評估文獻的一般情況和偏倚風(fēng)險等，如遇分歧則咨詢南華大學(xué)循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家。按Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊進行偏倚風(fēng)險評估，將文獻按A、B、C進行質(zhì)量評價：A級表示發(fā)生偏倚可能性最小，完全滿足質(zhì)量評價標準；B級表示發(fā)生偏倚可能性中等，部分滿足質(zhì)量評價標準；C級表示發(fā)生偏倚可能性最大，完全不滿足質(zhì)量評價標準。文獻提取的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、傷口類型、研究對象例數(shù)、對照組干預(yù)方法、試驗組干預(yù)方法、沖洗溶液、其他治療措施、主要結(jié)局指標。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.4和R Studio 4.2.1進行統(tǒng)計分析。通過卡方檢驗和I2統(tǒng)計量判斷異質(zhì)性，如納入研究間異質(zhì)性較?。↖2＜50%，P＞0.1），則采用固定效應(yīng)模型；如納入研究間異質(zhì)性較大（I2≥50%，P＜0.1），則采用隨機效應(yīng)模型，并進行亞組分析或敏感性分析以確認異質(zhì)性來源。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為分析統(tǒng)計量；各文獻測量方式及單位均一致的連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean deviation，MD）進行分析，否則采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）分析。計算各亞組的合并效應(yīng)量和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），通過Z檢驗[8]計算兩亞組合并效應(yīng)量的差異。采用漏斗圖評價納入文獻的發(fā)表偏倚情況。以P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及納入情況從相關(guān)數(shù)據(jù)庫初步檢索到2 710篇文獻，剔除1 929篇重復(fù)文獻，閱讀文題或摘要后初篩剔除727篇文獻，閱讀全文后剔除39篇文獻，最終納入15[9-23]篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征納入中文文獻9篇，非中文文獻6篇，總樣本量為996例（試驗組共480例，對照組共516例）。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價10篇文獻[11-14,16-19,22-23]質(zhì)量評級為B級，其余為C級。其中11篇文獻[11-14,16-22]進行隨機分組，6篇文獻[11-14,20,22]詳細介紹隨機序列分配過程，4篇文獻[11-14,22]報道分配隱藏情況，3篇文獻[11-12,14]報道具體失訪病例。15篇文獻均未對研究者實施盲法，可能造成一定的偏倚，影響結(jié)果的可靠性。納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 NPWTi對感染性傷口療效的系統(tǒng)評價結(jié)果

2.4.1 NPWTi對感染性傷口細菌清除率的影響3項研究的異質(zhì)性較低（P=0.16，I2=45%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠提高感染性傷口的細菌清除率[OR=18.04，95%CI（16.77，19.31），P＜0.001]，見圖2。

圖2 NPWTi對感染性傷口細菌清除率的影響

2.4.2 NPWTi對感染性傷口引流管堵管率的影響4項研究無異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠降低感染性傷口引流管的堵管率[OR=0.11，95%CI（0.05，0.28），P＜0.001]，見圖3。

圖3 NPWTi對感染性傷口引流管堵管率的影響

2.4.3 NPWTi對感染性傷口閉合時間的影響8項研究的異質(zhì)性較高（P＜0.001，I2=80%），故選用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi組的傷口閉合時間較NPWT組更短[MD=-3.15，95%CI（-3.15,-2.34），P＜0.001]。依據(jù)傷口類型進行亞組分析，4篇研究涉及手術(shù)相關(guān)傷口，無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，該亞組中NPWTi組的傷口閉合時間較NPWT組更短[MD=-1.24，95%CI（-2.28,-0.19），P=0.02]；4篇研究涉及非手術(shù)相關(guān)傷口，無異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，該亞組中NPWTi組的傷口閉合時間較NPWT 組更短[MD=-3.15，95%CI（-3.97,-2.34），P＜0.001]。亞組分析結(jié)果顯示，是否為手術(shù)相關(guān)傷口是異質(zhì)性的主要來源，見圖4。根據(jù)沖洗溶液為生理鹽水或抗菌溶液進行亞組分析，并應(yīng)用R Studio軟件比較兩亞組傷口閉合時間的合并效應(yīng)量[MD=-2.04，95%CI（-9.02,4.95）]，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.571，P=0.568）。

圖4 NPWTi對感染性傷口閉合時間的影響

2.4.4 NPWTi對感染性傷口閉合率的影響8項研究的異質(zhì)性較低（P=0.14，I2=36%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠提高感染性傷口的閉合率[OR=1.99，95%CI（1.38,2.87），P＜0.001]，見圖5。為提高結(jié)果的準確性，根據(jù)沖洗溶液為生理鹽水或抗菌溶液進行亞組分析，每個亞組均有4項研究。其中生理鹽水組傷口閉合率的合并效應(yīng)量OR=1.31，[95%CI（0.79,2.19），P=0.3]，抗菌溶液組傷口閉合率的合并效應(yīng)量OR=3.10，[95%CI=（1.81,5.33），P＜0.001]。應(yīng)用R Studio軟件比較兩亞組傷口閉合率的合并效應(yīng)量[OR=-0.87，95%CI（-2.32，0.55）]，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.21，P=0.226）。

圖5 NPWTi對感染性傷口閉合率的影響

2.4.5 敏感性分析結(jié)果為檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，將納入文獻逐一剔除再合并，進行敏感性分析。結(jié)果顯示NPWTi對感染性傷口的細菌清除率、引流管堵管率、傷口閉合率和傷口閉合時間的結(jié)果改變均不明顯，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

2.4.6 發(fā)表偏倚分析本研究納入文獻中以傷口閉合率作為NPWTi治療結(jié)局指標的最多，故用該指標為例繪制漏斗圖，其漏斗圖示文獻分布對稱性較差，可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 8篇文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的文獻質(zhì)量尚可本研究共納入15篇文獻[9-23]，其中10篇文獻[11-14,16-19,22-23]質(zhì)量評級為B級，5篇[9-10,15,20-21]為C級。一方面，本研究因選題的創(chuàng)新性與文獻納入排除標準的嚴格性，經(jīng)全面檢索與篩選國內(nèi)外相關(guān)文獻后，納入文獻數(shù)量有限；另一方面，可能因為NPWTi治療時難以實行看法，在一定程度上導(dǎo)致納入文獻質(zhì)量評價等級多為B級與C級。然而從敏感性分析結(jié)果可看出本次Meta分析結(jié)果受納入文獻質(zhì)量等級的影響較小，因此該研究結(jié)果的可信度與穩(wěn)定程度較高。

3.2 NPWTi能降低感染性傷口的細菌負荷本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能提高感染性傷口的細菌清除率，抑制局部感染與細菌繁殖，改善傷口微環(huán)境，促進感染性傷口愈合。因為傷口處的細菌生長會掠奪正常組織所需的營養(yǎng)物質(zhì)，同時產(chǎn)生大量代謝廢物和細菌毒素，導(dǎo)致機體發(fā)生炎性反應(yīng)，血流速度減慢并釋放大量中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞，阻礙傷口愈合[7]。而NPWTi不僅能在傷口處提供低氧微酸環(huán)境，抑制細菌等微生物的生長，還能改善傷口內(nèi)部的血液循環(huán)，促進藥物到達傷口處發(fā)揮抗感染作用，從而有效減少細菌數(shù)量；滴注沖洗能持續(xù)清除并稀釋傷口處的壞死組織，破壞為細菌內(nèi)生長提供營養(yǎng)條件的培養(yǎng)基，從而抑制細菌的生長和炎性反應(yīng)，保持傷口處較低的細菌負荷，改善傷口微環(huán)境，提高細菌清除率，最終有效控制感染并預(yù)防交叉感染[24]。Goss等[25]在對16例慢性下肢感染患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NPWTi治療減少了慢性感染性傷口的細菌數(shù)量，而標準NPWT治療下反而導(dǎo)致傷口處的細菌負荷增加，提示NPWTi能更明顯地降低細菌負荷。Ludolph等[26]的研究結(jié)果顯示，NPWTi組傷口的細菌定植和生物負荷均顯著降低，可能與NPWTi能抑制傷口處的細菌生長，防止局部感染與細菌繁殖，降低感染性傷口的細菌負荷有關(guān)。

3.3 NPWTi能改善負壓治療的效果本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能夠降低傷口引流管的堵管率，改善負壓吸引治療的效果?？赡芤驗槿芤旱巫⒛芊磸?fù)沖擊大體積塊狀組織，將其分離成小顆粒物質(zhì)，并利用液體的漂浮性和流動性清除滲出物、血塊和脫落組織碎片等微小壞死物質(zhì)；藥液滴注沖洗還能抑制炎性反應(yīng)以減少分泌物的生成，從而防止引流管內(nèi)因滲出物凝聚、黏附、結(jié)痂導(dǎo)致的堵管；而且通過液體滴注的沖洗和浸潤作用，可使泡沫敷料的孔徑保持開放狀態(tài)，從而防止引流管孔徑過小引起堵塞；負壓治療可持續(xù)抽吸傷口處的小體積物質(zhì)避免其過度堆積，還能沖洗多余滲血，有效清潔傷口床，避免血液在引流管處凝固導(dǎo)致堵塞傷口引流管。郎中亮等[27]應(yīng)用NPWTi治療58例慢性感染性創(chuàng)面患者，研究結(jié)果顯示NPWTi組在治療過程中均未出現(xiàn)明顯堵管。何振華等[22]的研究顯示，負壓傷口治療聯(lián)合次氯酸沖洗能降低引流管堵塞率，有效控制慢性創(chuàng)面感染。可能因為滴注沖洗能使傷口床始終保持濕潤，而負壓治療能吸走傷口處的多余藥液，形成一種“防旱防澇”的適宜的傷口環(huán)境[22]，有效避免引流管堵塞而阻礙傷口愈合。

3.4 NPWTi能促進感染性傷口的閉合本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能縮短感染性傷口的閉合時間，提高傷口閉合率?？赡芤驗镹PWTi是負壓治療與滴注沖洗相結(jié)合的治療方式，滴注沖洗能夠保證藥液穩(wěn)定通過傷口床，使得藥液與傷口床充分接觸從而加快水合作用，溶解并清除深層壞死組織，創(chuàng)造傷口愈合的有利條件[26]；負壓治療能持續(xù)收集沖洗溶液以避免溶液過度聚集[7]，并吸引傷口處的壞死物和滲出分泌物，發(fā)揮持續(xù)清創(chuàng)的作用；而且負壓狀態(tài)下，傷口處毛細血管的血液流速加快，能促進新生血管生成及相關(guān)生長因子表達，促進肉芽組織生長，從而最大程度消除阻礙傷口愈合的負面因素，加速傷口內(nèi)源性愈合。Brinkert等[28]的研究顯示，131例接受NPWTi治療的感染性傷口患者中有98%得以痊愈，可能因為滴注沖洗能降低傷口液體黏度，有助于清除滲出物和感染性物質(zhì)，從而促進肉芽組織生成和傷口閉合[29-30]。Gabriel等[31]的研究顯示，NPWTi能有效降低傷口處的生物負荷，并縮短傷口痊愈時間，因為滴注沖洗不僅能通過溶解和機械清創(chuàng)的方式清除傷口分泌的滲出液與壞死組織，而且能抑制糖萼的形成，減少開放性傷口的生物膜，從而促進傷口愈合。

3.5 NPWTi治療中用生理鹽水與抗菌溶液滴注沖洗的療效相當(dāng)2020年發(fā)表的一篇國際共識[32]顯示，目前在應(yīng)用NPWTi治療感染性傷口時，傷口滴注沖洗溶液的選擇尚存在爭議。本研究通過Z檢驗比較了不同亞組的合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示生理鹽水亞組與抗菌溶液亞組對傷口閉合率和傷口閉合時間合并效應(yīng)量的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義，表示NPWTi治療感染性傷口時生理鹽水滴注沖洗對促進傷口閉合與抗菌溶液一樣有效。Kim等[33]的研究表明，NPWTi中應(yīng)用0.9%生理鹽水滴注沖洗與抗菌溶液（如0.1%聚己胺+0.1%甜菜堿溶液）沖洗對感染性傷口的治療效果相同，與本研究結(jié)果相似。在治療效果一致的前提下，生理鹽水滴注沖洗具有成本低、無不良反應(yīng)、耐受性強等優(yōu)勢，而應(yīng)用抗生素等抗菌溶液進行滴注沖洗還可能出現(xiàn)局部耐藥性和接觸性致敏性等不良反應(yīng)，甚至有研究指出用0.04%聚己烷抗菌溶液滴注沖洗軟骨傷口可能造成軟骨損傷[34]。因此本研究建議將生理鹽水作為感染性傷口滴注沖洗的首選溶液，也有學(xué)者建議對于骨外科感染性傷口可在全身抗感染治療的基礎(chǔ)上，先使用抗菌溶液滴注沖洗24～48 h后改為生理鹽水，并動態(tài)評估患者全身及傷口狀況，以發(fā)揮抗菌溶液的抗感染作用，同時避免長期使用產(chǎn)生的細胞毒性等不良反應(yīng)[32]。

4 小結(jié)

與NPWT相比，NPWTi能顯著降低感染性傷口的細菌負荷，抑制傷口處細菌生長；降低引流管道的堵管率，改善負壓治療的效果；縮短感染性傷口的閉合時間，提高傷口閉合率；而且NPWTi治療感染性傷口用生理鹽水滴注沖洗與抗菌溶液的療效相當(dāng)。本研究存在一定的局限性：納入研究采用的NPWTi沖洗溶液、沖洗時間、負壓治療方式、基礎(chǔ)治療方案、干預(yù)時長等均存在一定差異，可能增加各研究間的異質(zhì)性，從而影響最終的統(tǒng)計分析結(jié)果；納入研究大部分的發(fā)表國家均為中國、美國，可能出現(xiàn)檢索不全等問題。未來的研究設(shè)計應(yīng)更加嚴謹，進行更大樣本、多中心、高質(zhì)量的對照研究，為驗證NPWTi對感染性傷口的療效提供進一步的循證依據(jù)。