白脂素在代謝綜合征、雄性生殖和運(yùn)動(dòng)中的研究進(jìn)展*

呂紅艷 楊 旸 常 波 衣雪潔

（1）遼寧師范大學(xué)體育學(xué)院，大連 116029；2）上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438；3）沈陽(yáng)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，沈陽(yáng) 110102；4）沈陽(yáng)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)與健康研究中心，沈陽(yáng) 110102）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，主要包括腹部肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血脂異常和血壓升高等因素，并顯著增加了患2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［1］。此外，MetS還會(huì)對(duì)男性生殖潛能產(chǎn)生負(fù)面影響［2］。最近研究顯示，代謝性疾病死亡人數(shù)逐年上升，已呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［3］。肥胖和IR是MetS的中心環(huán)節(jié)，脂肪組織過(guò)度積累引起機(jī)體代謝失衡是誘發(fā)肥胖和IR的重要因素。脂肪組織不僅是儲(chǔ)存和動(dòng)員脂質(zhì)的重要調(diào)節(jié)器官，而且還能通過(guò)內(nèi)分泌作用，作為重要的傳感器參與調(diào)控全身能量平衡，以及通過(guò)合成和分泌一系列的脂肪細(xì)胞因子與其他代謝器官相互交流，參與調(diào)節(jié)其他組織的功能。近年來(lái)，隨著肥胖率和不孕率的平行上升，以及多種脂肪因子（如瘦素、脂聯(lián)素、鳶尾素、抵抗素）的發(fā)現(xiàn)，脂肪因子在參與調(diào)節(jié)MetS和生殖中的潛能受到了更多的關(guān)注。本課題組前期關(guān)于瘦素和脂聯(lián)素的研究也證實(shí)了脂肪因子在肥胖癥和雄性生殖系統(tǒng)中的調(diào)控作用［4-6］。

2016年美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院Atul R. Chopra團(tuán)隊(duì)在研究新生兒早衰癥（neonatal progeroid syndrome，NPS）時(shí)，發(fā)現(xiàn)了白色脂肪細(xì)胞分泌的一種新蛋白質(zhì)分子，將其命名為白脂素（asprosin，ASP）。ASP的發(fā)現(xiàn)引起了廣泛關(guān)注，為MetS的治療提供了新的思路。此外，ASP與生殖功能也具有一定聯(lián)系。運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控機(jī)體的能量平衡，可以預(yù)防和緩解MetS的發(fā)生和發(fā)展以及提升男性/雄性生殖潛能。因此，通過(guò)對(duì)ASP與代謝綜合征、生殖及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，從ASP的生物學(xué)功能，ASP對(duì)代謝綜合征的調(diào)控機(jī)制和研究現(xiàn)狀，ASP對(duì)男性/雄性生殖的影響，運(yùn)動(dòng)與ASP的關(guān)系等方面進(jìn)行闡述，為改善代謝綜合癥和提升男性/雄性生殖潛能提供新的思路。

1 ASP概述

1.1 ASP的結(jié)構(gòu)和功能

2016年，Romere等［7］研究發(fā)現(xiàn)，NPS患者FBN1基因突變，患者脂肪代謝障礙，血糖正常，但胰島素和血清ASP水平顯著性降低。ASP是原纖維蛋白（FBN1編碼）的C端裂解產(chǎn)物，由FBN1的65號(hào)和66號(hào)外顯子編碼。ASP有3個(gè)N連接的糖基化位點(diǎn)和其他潛在的翻譯后修飾，哺乳動(dòng)物中ASP的分子質(zhì)量為30 ku，重組ASP（recombinant asprosin，rASP）分子質(zhì)量為17 ku［7］。研究證實(shí)ASP參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、食物攝入量和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)［7-8］。循環(huán)中的ASP濃度隨禁食而升高，隨進(jìn)食而急劇下降，表現(xiàn)出了晝夜節(jié)律性。單次注射rASP可立即引起血糖升高，引起高胰島素血癥，但rASP對(duì)血液分解代謝激素（如胰高血糖素、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素）水平?jīng)]有影響［7］。在IR的小鼠模型和肥胖人群中發(fā)現(xiàn)，ASP水平呈病理性增加，使用ASP特異性抗體可以降低IR小鼠的血清ASP濃 度，并 改 善 胰 島 素 敏 感 性［7，9］。Duerrschmid等［8］研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的ASP可以穿過(guò)血腦屏障，通過(guò)Gα蛋白（Gαs）-環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）軸，直接激活下丘腦中的攝食AgRP+神經(jīng)元活性，并間接抑制厭食POMC神經(jīng)元活性，引起食欲增加，促使肥胖發(fā)生，因此，ASP參與維持機(jī)體的能量平衡。此外，ASP還可以作用于其他組織發(fā)揮調(diào)控作用，如抑制白色脂肪褐化、促進(jìn)成脂［10］，抑制胰腺β細(xì)胞自噬和促進(jìn)β細(xì)胞炎癥［11］，降低骨骼肌胰島素敏感性［12］，以及調(diào)控雄性生殖功能［13-14］。

1.2 ASP及其受體Olfr734的來(lái)源和表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)，人體脂肪組織中的FBN1mRNA表達(dá)最高，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)脂肪是ASP的主要來(lái)源［7］。利用CRISPR/Cas9技術(shù)制備小鼠和兔子FBN1NPS/+模型，結(jié)果顯示，F(xiàn)BN1NPS/+表型動(dòng)物的體重和脂肪量顯著性減少［8，15］，而FBN1NPS/+表型小鼠可以免受高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖癥和糖尿?。―M）的發(fā)展［8］，表明了ASP在維持體重、脂肪和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的重要作用。盡管脂肪組織是ASP的主要來(lái)源，但ASP發(fā)揮作用的靶器官為肝臟。研究證實(shí)，ASP通過(guò)與肝臟中的未知G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）結(jié) 合，激 活cAMP-PKA軸，導(dǎo)致肝糖迅速釋放到循環(huán)中［7］。嗅覺(jué)受體（olfactory receptors，ORs）代表了GPCRs家族中最大的亞族，主要在嗅上皮和嗅球中高度表達(dá)，基因測(cè)序顯示，ORs在外周組織（如心臟、肺、腸、皮膚和睪丸）中也高度表達(dá)［16-18］。2019年，Li等［19］研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺(jué)受體734（Olfr734）是肝臟中ASP的受體，通過(guò)cAMP途徑調(diào)節(jié)肝糖水平，但Olfr734基因敲除并不能完全消除ASP對(duì)葡萄糖產(chǎn)生的刺激作用。2020年，Kocaman等［20］檢測(cè)了大鼠中ASP的定位和表達(dá)，結(jié)果表明，ASP位于肝臟中的肝細(xì)胞、腎皮質(zhì)遠(yuǎn)端小管細(xì)胞、心臟心肌細(xì)胞、胃表面上皮細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞和大腦皮層神經(jīng)元。綜上所述，新型脂肪細(xì)胞因子ASP在多種組織中表達(dá)，ASP可通過(guò)血液循環(huán)與其他器官相互交流，在代謝穩(wěn)態(tài)和疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

2 ASP與MetS

2.1 ASP與肥胖

臨床研究檢測(cè)了血清中ASP濃度與肥胖的關(guān)系。Wang等［21］對(duì)體脂指數(shù)（body mass index，BMI）>35 kg/m2的肥胖成年人和正常BMI成年人研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者的血清ASP水平明顯高于正常BMI組，肥胖者減肥手術(shù)6個(gè)月后，血清ASP下降水平只與體重下降百分比呈顯著正相關(guān)；Ugur等［22］對(duì)116名不同體重級(jí)別的成年人采集血液和唾液樣本檢測(cè)ASP水平，發(fā)現(xiàn)ASP水平隨BMI的增加而增加，表明成年人體重的變化是ASP水平波動(dòng)的因素，唾液樣本可以代替血清來(lái)研究其他代謝疾病與ASP之間的關(guān)系。對(duì)肥胖兒童血清ASP水平研究顯示，肥胖組ASP濃度低于正常組，ASP水平在肥胖兒童中存在性別差異，即肥胖組男孩ASP水平低于肥胖組女孩［23-24］，與成年人研究結(jié)果的不一致，可能是人群肥胖程度不同，ASP具有比食欲和體重控制更復(fù)雜的功能，以及肥胖兒童可能處于代謝平衡的代償期，因此表現(xiàn)為ASP水平與BMI呈負(fù)相關(guān)；此外，機(jī)體產(chǎn)熱、脂肪氧化、脂質(zhì)代謝和遺傳等因素可能是ASP在肥胖中存在性別差異的原因。兒童長(zhǎng)期肥胖也會(huì)誘發(fā)IR和非酒精性 脂 肪 肝 （nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），研究報(bào)道肥胖兒童的血清ASP水平高于正常體重兒童［25］，IR兒童的血清ASP水平高于非IR 兒童，血清ASP水平與腰臀比和胰島素抵抗指數(shù) （homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）正相關(guān)，無(wú)性別差異［26］；Liu等［27］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童血清ASP水平明顯升高，特別是NAFLD兒童；這與肥胖成年人的研究結(jié)果一致，表明降低ASP水平可能預(yù)防肥胖人群發(fā)生IR和NAFLD；肥胖兒童ASP水平出現(xiàn)不一致的結(jié)果，這可能與實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡、肥胖程度、樣本量大小以及實(shí)驗(yàn)試劑等存在一定關(guān)系，還需要更多的實(shí)驗(yàn)證明ASP在肥胖兒童中的水平。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，Ma等［28］研究發(fā)現(xiàn)，與正常組小鼠相比，肥胖小鼠血清中ASP、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和脂肪組織中ASP、TNF-α mRNA水平均顯著性升高，脂肪組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPARγ）蛋白質(zhì)水平顯著增加，脂肪褐變指標(biāo)解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）顯著性降低；Miao等［10］研究顯示，與對(duì)照組相比，冷刺激（4℃）組和高脂組小鼠脂肪組織中ASP的mRNA表達(dá)顯著性降低，這與肥胖小鼠和人類(lèi)血清ASP升高的結(jié)果相矛盾，皮下白色脂肪過(guò)表達(dá)ASP時(shí)發(fā)現(xiàn)，冷刺激組小鼠代謝減弱，這可能是ASP水平負(fù)向調(diào)節(jié)白色脂肪組織；檢測(cè)db/db（敲除瘦素受體）小鼠發(fā)現(xiàn)，血清ASP和脂肪組織中ASP的mRNA水平均顯著性升高，這與以往的研究結(jié)果一致，可能是由于瘦素受體基因敲除引起負(fù)反饋調(diào)控阻斷，機(jī)制研究顯示，過(guò)表達(dá)ASP的小鼠在4℃環(huán)境中抑制了核因子E2相關(guān)因子（nuclear factorerythroid 2 related factor 2，Nrf2）的蛋白質(zhì)表達(dá)，引起UCP1和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活 因 子 1α （peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC1α）的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著性下降，并促進(jìn)成脂基因表達(dá)，因此，ASP可以抑制脂肪組織的褐變和產(chǎn)熱，加劇脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積。

綜上所述，血清和唾液均可以檢測(cè)到ASP，不同肥胖人群中ASP水平波動(dòng)趨勢(shì)有所不同，ASP可能存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，這表明了ASP在肥胖中的復(fù)雜作用。目前，ASP對(duì)肥胖的調(diào)控機(jī)制研究較少，僅有的研究顯示ASP通過(guò)降低脂肪褐變，引起肥胖，但尚不清楚ASP水平升高是肥胖的后果還是病態(tài)肥胖后的保護(hù)性反饋機(jī)制，有待深入研究。

2.2 ASP與糖尿?。―M）

機(jī)體能量平衡的維護(hù)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的保持離不開(kāi)脂肪組織的參與和調(diào)節(jié)，因此脂肪因子在DM的發(fā)病病程中扮演著重要的角色。臨床研究顯示，糖耐量受損者和T2DM患者血清ASP水平與空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、甘 油 三 酯（triglyceride，TG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和IR等呈正相關(guān)［29-31］；T2DM患者服用降糖藥物后顯著性降低血清ASP水平，改善糖脂代謝［32-33］；Zhang等［34］研究顯示，糖耐量正常人的血清ASP水平下降與葡萄糖耐量試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)一致，而在T2DM患者中ASP下降幅度減弱并出現(xiàn)節(jié)律紊亂，這表明血清ASP對(duì)葡萄糖波動(dòng)的反應(yīng)減弱可能是T2DM致病的原因之一。ASP在禁食或空腹時(shí)會(huì)刺激肝糖釋放，預(yù)期低血糖時(shí)ASP會(huì)有代償性升高，在低血糖發(fā)作期起到調(diào)節(jié)血糖作用。Groener等［35］誘導(dǎo)1型糖尿?。╰ype1 diabetes mellitus，T1DM）患者可控低血糖癥狀，發(fā)現(xiàn)患者未出現(xiàn)生理性ASP升高現(xiàn)象，患者胰島素敏感性較低，伴有IR和NAFLD，這表明未能預(yù)期升高血糖是因?yàn)榛颊甙橛蠭R和NAFLD后導(dǎo)致ASP反應(yīng)遲緩；Ke等［36］研究表明，NAFLD患者存在IR會(huì)出現(xiàn)血清ASP水平升高。以上研究表明，T1MD和T2DM中的ASP濃度與患者發(fā)生IR和血脂異常有關(guān)，并且相關(guān)性是一致的，因此未來(lái)更詳盡的研究ASP與IR、NAFLD之間的關(guān)聯(lián)，可能在DM及其并發(fā)癥的治療中起到有效作用。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，敲除FBN1基因構(gòu)建雜合子FBN1NPS/+小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠血清ASP水平下降，高脂飲食喂養(yǎng)不會(huì)引起FBN1NPS/+小鼠肥胖和DM癥狀［8］，這表明ASP是促進(jìn)DM發(fā)展的重要因子。Hekim等［37］對(duì)小鼠腹腔注射rASP，發(fā)現(xiàn)ASP提高了對(duì)照組小鼠血糖水平，但DM組小鼠血糖無(wú)變化，降低了DM組小鼠肝臟中的TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，這表明病理狀態(tài)下，血糖平衡紊亂，ASP不能發(fā)揮生理上的升糖作用，這與人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，但ASP治療可以減弱血脂異常。Kocaman等［20］研究顯示，單次注射鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)大鼠發(fā)生T1DM后，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和免疫組化分析顯示，血清和肝臟中ASP水平顯著性降低。而Ko等［38］同樣方式誘導(dǎo)大鼠T1DM，卻發(fā)現(xiàn)肝臟ASP蛋白水平顯著性升高，肝臟中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（phosphorylated AMP-activated protein kinase，p-AMPK）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）、PGC1α和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1β（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1β，PGC1β）蛋白質(zhì)水平顯著降低，這表明調(diào)節(jié)ASP的水平或其下游的通路可能是治療T1DM靶點(diǎn)，二者肝臟中ASP水平出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果，這可能與STZ用量、檢測(cè)方式具有一定關(guān)系。單次誘導(dǎo)大鼠T1DM可能出現(xiàn)過(guò)高的胰島素血癥，為了保護(hù)機(jī)體免受高胰島素血癥的影響，可能出現(xiàn)了ASP減少的現(xiàn)象?？傊?，這些差異的原因尚不清楚，解決ASP在代謝中的爭(zhēng)議，可能要從ASP產(chǎn)生的途徑進(jìn)行全面深入的研究。此外，ASP還與糖尿病腎病指標(biāo)呈正相關(guān)［39-41］，并且T2DM和糖尿病腎病患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）和TNF-α水平顯著性升高［42］，探討ASP與炎癥因子的上下游關(guān)系及其機(jī)制研究可能是治療T2DM的途徑之一。

綜上所述，DM患者中，血清ASP水平升高，與IR、糖脂代謝標(biāo)志物和炎癥因子相關(guān)，循環(huán)ASP可能是成為DM前期、T2DM和糖尿病腎病的潛在治療靶點(diǎn)，但以上研究限于因果關(guān)系，其機(jī)制研究還有待完善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中T1DM大鼠的ASP水平變化結(jié)果并不一致，這可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有一定關(guān)系；病理狀態(tài)下肝臟中升高的ASP水平影響了肝臟的能量代謝通路，今后還需要更多的研究去揭示ASP作用的靶點(diǎn)。

2.3 ASP與胰島素抵抗（IR）

不同器官對(duì)胰島素刺激的反應(yīng)減弱引發(fā)了IR。脂肪因子可以增強(qiáng)或削弱胰島素的作用。人體血液中大部分葡萄糖被骨骼肌利用，因此骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取能力是改善高血糖的重要條件。Jung等［12］對(duì)小鼠骨骼肌和C2C12細(xì)胞研究顯示，ASP干預(yù)通過(guò)促進(jìn)蛋白激酶Cδ（protein kinase Cδ，PKCδ）磷酸化和核轉(zhuǎn)位，抑制了肌漿網(wǎng)Ca2+ATPase 2b（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2b，SERCA2b）的mRNA水平，引發(fā)了炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），降低了胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）和Akt的蛋白質(zhì)水平，抑制了葡萄糖攝取，發(fā)生了骨骼肌IR，這表明通過(guò)抑制ASP可以治療IR；Zhang等［43］研究表明，ASP激活了C2C12細(xì)胞中p-AMPK蛋白表達(dá)，上調(diào)的p-AMPK增強(qiáng)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporters 4，GLUT4）的蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)了葡萄糖的攝取，AMPK抑制劑可降低ASP介導(dǎo)的葡萄糖攝取效應(yīng)，表明AMPK-GLUT4途徑介導(dǎo)了骨骼肌細(xì)胞生理上的ASP升糖作用。

胰島β細(xì)胞功能受損是誘發(fā)DM的重要因素。Lee等［11］研究顯示，棕櫚酸和rASP干預(yù)胰腺β細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ASP誘導(dǎo)Toll樣受體4（Toll like receptor-4，TLR4）表達(dá)和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）磷酸化，促進(jìn)β細(xì)胞炎癥和活性氧（ROS）的產(chǎn)生，降低了胰島素的分泌，證明內(nèi)源性ASP升高影響胰島β細(xì)胞功能，在內(nèi)源性ASP基礎(chǔ)上，外源性ASP增加會(huì)進(jìn)一步加劇β細(xì)胞功能障礙，充分說(shuō)明了ASP與IR密切相關(guān)；Wang等［44］研究顯示，與對(duì)照組相比，高糖和ASP處理β細(xì)胞引起p-AMPK mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)降低，磷酸化雷帕霉素靶蛋白（phosphorylated mammalian target of rapamycin，p-mTOR）mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)升高，抑制β細(xì)胞自噬，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，這表明了自噬參與了ASP對(duì)β細(xì)胞的調(diào)節(jié)。臨床研究顯示，血清ASP水平與IR、MetS和IL-6顯著正相關(guān)［45］。Nam等［46］通過(guò)生物信息學(xué)、體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究人胰腺癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞可以分泌ASP，并且ASP水平顯著高于對(duì)照組，血清ASP水平可能成為胰腺癌的早期標(biāo)志物。

綜上所述，骨骼肌發(fā)生IR可能是ASP引起了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減弱了葡萄糖攝取，從骨骼肌攝取葡萄糖的角度來(lái)看，針對(duì)ASP治療可能對(duì)IR和T2DM具有有益的作用；可通過(guò)提升β細(xì)胞自噬機(jī)制，改善ASP誘發(fā)的胰島β細(xì)胞功能受損；肝臟和脂肪組織同樣對(duì)胰島素有較強(qiáng)的敏感性，因此對(duì)于局部組織發(fā)生IR的研究可能有助于了解ASP更多的分子靶點(diǎn)和生理功能。

2.4 ASP與多巢卵囊綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS是常見(jiàn)的內(nèi)分泌、代謝異常引起的疾病，PCOS可分為IR和高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）兩種亞型，會(huì)增加患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，PCOS和T2DM女性患者的血清ASP水平顯著高于健康受試者，PCOS組血清ASP與BMI、FBG、HbA1c、HOMAIR、睪酮（testosterone，T）、游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）呈正相關(guān)，血清ASP水平是PCOS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［47-49］；但也有研究顯示了不同的結(jié)果，Chang等［50］研究顯示，與對(duì)照組相比，PCOS患者的血清ASP無(wú)顯著變化，血清ASP水平與PCOS患者的IR和HA均無(wú)關(guān)，這種結(jié)果的不同，可能肥胖才是ASP變化的根本原因，而非PCOS引起的差異；Jiang等［51］研究顯示，血清ASP水平在PCOS組和對(duì)照組之間沒(méi)有差異，在PCOS組，血清ASP與BMI、空腹胰島素、HOMA-IR、甘油三酯、T和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整 BMI后，這種相關(guān)性不顯著，ASP僅與催乳素（prolactin，PRL）呈正相關(guān)；將PCOS患者分為HA（PCOS-NHA和PCOS-HA）組 和IR組（PCOS-NIR和PCOS-IR），與PCOS-NHA和PCOSNIR組相比，PCOS-HA和PCOS-IR組的血清ASP水平顯著性降低，這與之前的研究結(jié)果也矛盾，可能是血清ASP水平受到性激素、特定人群條件和樣本混雜因素的影響，也可能是PRL通過(guò)某些反饋機(jī)制影響PCOS患者的ASP水平。因此，ASP是否可以作為預(yù)測(cè)和診斷PCOS的生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PCOS患者的血清ASP水平變化并不能得出統(tǒng)一的結(jié)論，相互矛盾的結(jié)果可能是由于受試者年齡、測(cè)量學(xué)差異、樣本量、疾病嚴(yán)重程度和遺傳等因素之間的差異引起的，需要更大的樣本量和長(zhǎng)時(shí)間隨訪跟蹤調(diào)查去進(jìn)一步探究ASP和PCOS的關(guān)系，并通過(guò)機(jī)制研究去揭示ASP在PCOS中的作用。

3 ASP與雄性生殖功能

代謝綜合征引起的能量失衡也參與了調(diào)節(jié)了男性/雄性生殖功能，因此，脂肪分泌的ASP在男性生育能力中的作用也引起了人們的關(guān)注。Kocaman等［20］研究顯示，與對(duì)照組相比，DM組大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞（leydig cell）的ASP水平顯著性增加，睪丸間質(zhì)細(xì)胞是睪酮合成的場(chǎng)所，DM通常伴隨低睪酮水平，因此，病理狀態(tài)下ASP與睪酮水平可能具有負(fù)向關(guān)系。但目前關(guān)于ASP與睪酮生物合成的機(jī)制研究還未見(jiàn)報(bào)道；ASP受體之一Olfr734在睪丸中高表達(dá)［14，19］。Wei等［14］研究表明，與野生型（wild type，WT）小鼠相比，10周齡雄性O(shè)lfr734-/-小鼠精子漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)顯著性減弱，將雄性WT小鼠和Olfr734-/-小鼠分別與雌性WT小鼠交配，發(fā)現(xiàn)Olfr734-/-小鼠的受精能力顯著性降低，但小鼠的血清睪酮水平和交配頻率不受影響，這說(shuō)明Olfr734介導(dǎo)的生殖途徑不同于睪酮介導(dǎo)的途徑，也可能睪丸中還存在ASP的其他受體；進(jìn)一步研究顯示，rASP干預(yù)WT小鼠和Olfr734-/-小鼠后，ASP只提高了WT小鼠的血糖和精子中的ATP和cAMP的mRNA水平以及精子漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)能力和受精率，Olfr734-/-小鼠無(wú)變化，rASP干預(yù)還可以將40周齡WT小鼠的以上指標(biāo)恢復(fù)至10周齡小鼠水平，這表明ASP或Olfr734的激動(dòng)劑是潛在的提高生育能力的藥物，Olfr734也是肝臟中ASP的受體，激活Olfr734信號(hào)可能會(huì)增加高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找特異性激活睪丸中Olfr734的信號(hào)很重要。另外，高脂飲食降低了WT和Olfr734-/-小鼠的精子漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，Olfr734-/-小鼠下降的更顯著［14］，這表明ASP-Olfr734信號(hào)軸對(duì)高脂飲食引起的精子活力降低有保護(hù)作用。Keskin等［13］對(duì)雄性大鼠側(cè)腦室注射ASP，研究顯示，與對(duì)照組和假手術(shù)組相比，ASP治療組（34 nmol/L rASP和68 nmol/L rASP）增加了下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，提高了血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、LH和T水平，還提高了睪丸中精子密度、精子活動(dòng)率和漸進(jìn)性精子活力。從整體上看，ASP通過(guò)激活下丘腦-垂體-睪丸（hypothalamic-pituitary-testicular，HPT）軸提升了生殖功能。

綜上所述，生理狀態(tài)下，ASP可以提高雄性小鼠生殖功能，而病理狀態(tài)下（如肥胖）ASP的增多會(huì)抑制生殖潛能，但這種生殖潛能的下降還需要敲除FBN+/-基因進(jìn)一步確認(rèn)，Olfr734受體的敲除并不能完全解釋ASP基因?qū)ι车淖饔?；病理狀態(tài)下，ASP參與調(diào)節(jié)了生殖功能下降可能是機(jī)體發(fā)生了ASP抵抗，病理狀態(tài)下再給予ASP干預(yù)可能通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制提升生殖功能，但需要實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)這種猜想；此外，ASP對(duì)睪酮的影響是否只通過(guò)中樞，而不通過(guò)外周，也需要更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討。

4 運(yùn)動(dòng)與ASP

運(yùn)動(dòng)或身體活動(dòng)通過(guò)能量消耗產(chǎn)生能量赤字來(lái)影響能量平衡。Schumann等［52］研究顯示，與健康成年人相比，肥胖受試者血清ASP水平與之相似，力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)健康成年人和肥胖成年人血清ASP水平無(wú)影響。Wiecek等［53］研究了單次20 s自行車(chē)沖刺運(yùn)動(dòng)對(duì)健康成年男性和女性血清ASP的影響，研究顯示，運(yùn)動(dòng)后只有女性血清中ASP和鳶尾素水平升高，瘦素水平下降；無(wú)論性別，血清ASP與脂聯(lián)素呈正相關(guān)，與瘦素呈負(fù)相關(guān)，這表明多種脂肪因子相互關(guān)聯(lián)，運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪因子具有一定影響，ASP水平可能在個(gè)體和性別中存在一定差異，因此，不同形式的無(wú)氧運(yùn)動(dòng)對(duì)ASP水平的影響還有待進(jìn)一步研究。Ceylan等［54］研究顯示，與對(duì)照組相比，超重/肥胖組（男性）血清ASP、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，LCN2）和胰島素水平升高，神經(jīng)肽Q（spexin，SPX/NPQ）水平下降，早、晚30 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后，兩組（正常組和超重/肥胖組））體溫升高，血清ASP、LCN2和胰島素水平均顯著性下降，SPX水平無(wú)差異，超重/肥胖組各指標(biāo)變化更顯著，此外，晚間有氧運(yùn)動(dòng)比早上運(yùn)動(dòng)效果更明顯，這表明中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以減少ASP水平，晚間效果更顯著可能是有氧運(yùn)動(dòng)和晚間心理上抑制能量攝入共同導(dǎo)致能量負(fù)平衡，伴隨體溫升高，抑制了食欲；Zarei等［55］研究顯示，12周聯(lián)合抗阻有氧運(yùn)動(dòng)降低了T2DM男性患者血清ASP濃度和BMI、FBG、IR和HbA1c水平；Kantorowicz等［56］研究顯示，8周最大脂肪氧化強(qiáng)度的步行訓(xùn)練降低了患有代謝障礙的女性血清中的ASP濃度，改善內(nèi)臟型肥胖癥狀。這些研究表明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以改善肥胖狀態(tài)下的ASP水平，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后ASP濃度的下降可能是由于體重和脂肪百分比下降所致。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Ko等［38］研究顯示，與對(duì)照組相比，T1DM大鼠肝臟中ASP蛋白水平升高，p-AMPK、p-Akt、PGC1α和PGC1β蛋白水平降低，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，T1DM大鼠肝臟ASP、PKA和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）蛋白質(zhì)水平，增加了p-AMPK、p-Akt、PGC1β和錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）蛋白質(zhì)水平，這表明有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路（運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的主要能量感受器），減少ASP和PKA/TGF-β，降低血糖，改善 T1DM；Nakhaei等［57］研究了持續(xù)性和間歇性8周游泳訓(xùn)練對(duì)MetS雄性大鼠血清ASP水平的影響，研究顯示，與MetS組相比，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組大鼠血清ASP水平和血脂（TG、TC、LDL-C）水平顯著性降低，間歇訓(xùn)練組對(duì)ASP濃度的降低作用大于持續(xù)性訓(xùn)練，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)成年人不同狀態(tài)（生理/病理）的血清ASP水平影響并不一致，還可能存在性別差異，這可能與運(yùn)動(dòng)方案（如運(yùn)動(dòng)方式、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度、參與者特征、評(píng)估參數(shù)等）有關(guān)；而有氧運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)會(huì)降低疾病狀態(tài)下血清ASP水平，但還需要更多的實(shí)驗(yàn)去探討運(yùn)動(dòng)對(duì)ASP的機(jī)制研究。

5 總結(jié)與展望

Fig. 1 Schematic diagram of ASP regulatory signal pathways in different tissues of the human body圖1 人體不同組織中ASP調(diào)控信號(hào)通路的示意圖

ASP作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，調(diào)節(jié)脂肪功能，還經(jīng)循環(huán)到達(dá)肝臟、下丘腦、胰腺、肌肉等多個(gè)組織器官，調(diào)控機(jī)體多種生命活動(dòng)（圖1）。大多數(shù)研究表明，成年人病理狀態(tài)下（如肥胖和T2DM）血清ASP水平較高，降低ASP表達(dá)可能為代謝性疾病的治療提供了潛力和新思路。脂肪因子誘發(fā)的能量失衡對(duì)男性/雄性生殖功能具有一定負(fù)面影響。目前，關(guān)于ASP對(duì)男性/雄性生殖系統(tǒng)的影響研究較少，因此，還需要更多的實(shí)驗(yàn)探究ASP在生殖中的作用機(jī)理。

運(yùn)動(dòng)在改善代謝綜合征中的作用已經(jīng)得到充分的認(rèn)可。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)ASP的影響在防治代謝性疾病方面可能具有廣闊前景，但目前運(yùn)動(dòng)對(duì)ASP影響的研究文獻(xiàn)較少，其機(jī)制也尚未明確，增加運(yùn)動(dòng)對(duì)ASP影響的研究數(shù)量可能有助于理解運(yùn)動(dòng)后ASP減少或增加的機(jī)制。此外，探究ASP與其他脂肪因子（如脂聯(lián)素和瘦素）之間的聯(lián)系，以及它們?cè)诖x綜合征和生殖系統(tǒng)中是否存在交叉對(duì)話，將有助于更好理解能量失衡對(duì)生殖功能的調(diào)控機(jī)制。