治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)美羅培南治療重癥感染臨床療效與經(jīng)濟學(xué)評價*

張錦璐，胡琳璘，何 杰，邵 華，△

（1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210009；3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臨床試驗機構(gòu)辦公室，江蘇 南京 210009）

美羅培南為碳青霉烯類抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有強大抗菌活性，常用于治療嚴重細菌性感染如肺炎、并發(fā)腹腔內(nèi)感染、細菌性感染腦膜炎等［1］。與其他碳青霉烯類抗菌藥物相比，美羅培南與中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體親和力弱，神經(jīng)毒性明顯降低，常單藥或聯(lián)合用于重癥患者的抗感染治療。對于重癥感染患者，病理生理變化、大量補液等因素可能會影響藥物清除率（CL）和分布容積（Vd）等藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）參數(shù)，多數(shù)研究表明美羅培南藥動學(xué)參數(shù)個體差異較大，血藥濃度水平較正常患者降低［2］。目前，多項指南推薦使用治療藥物監(jiān)測（TDM）以優(yōu)化碳青霉烯類抗菌藥物劑量，即依據(jù)血藥濃度進行個體化給藥［3-4］。但美羅培南有親水性，靜脈給藥后可迅速滲透到組織和體液，Vd受其他因素影響較小，目前對于是否有必要進行美羅培南的TDM 尚無定論［5］。在此，分析了TDM 干預(yù)下美羅培南治療重癥感染的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及藥物經(jīng)濟學(xué)，為該藥在重癥患者的合理應(yīng)用提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；經(jīng)驗性或目標(biāo)性使用美羅培南抗感染治療，且療程超過3 d；臨床資料完整。本研究經(jīng)東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為2022ZDSYLL199-P01）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期；對美羅培南和制劑相關(guān)輔料過敏；研究者認為不符合研究條件。

病例選擇與分組：選取2019 年1 月至2020 年12 月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥監(jiān)護室收治的重癥感染患者147 例。采用頻數(shù)匹配法篩選入組病例，依據(jù)患者是否進行美羅培南TDM分為研究組（74例）和對照組（73例）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、治療前肌酐水平、既往史、合并用藥、感染部位、各項感染指標(biāo)［降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）］、序貫器官衰竭評分（SOFA）評分及急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［例（%）］Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups［case（%）］

1.2 方法

對照組患者不進行干預(yù)。研究組患者檢測美羅培南血藥濃度并以維持在細菌最低抑菌濃度（MIC）以上的時間（fT＞MIC）為100%作為藥動學(xué)/ 藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）目標(biāo)，調(diào)整給藥方案。若fT＞MIC小于100%，則建議增加給藥劑量或延長給藥間隔；若fT＞MIC為100%但谷濃度（Cmin）高于10 倍MIC，則建議減少給藥劑量或縮短給藥間隔；若fT＞MIC為100%且Cmin小于10 倍MIC，則建議維持當(dāng)前給藥劑量。在患者接受美羅培南治療至少3 d 后，分別在給藥前10 min（谷濃度）、滴注結(jié)束后即刻（峰濃度）2 個時間點采集患者靜脈血2 mL。采用Nexera X2 LC-30A 型超高效液相色譜儀（日本Shimadzu 公司）聯(lián)合API3200 型三重四極桿質(zhì)譜儀（美國AB Sciex公司）測定美羅培南血藥濃度，色譜柱為Inert Sustain AQ C18柱（100 mm × 2.1 mm，3 μm），流動相為0.2%甲酸水溶液和乙腈，流速為0.4 mL/min，正離子模式多反應(yīng)監(jiān)測掃描分析［6］。

1.3 療效與安全性評價

結(jié)局指標(biāo)：療效參考原國家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［7］評估。主要結(jié)局指標(biāo)，痊愈，癥狀、體征、實驗室檢查（如PCT，CRP，WBC）和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)，病情好轉(zhuǎn)，但上述4項指標(biāo)仍有1～2項未恢復(fù)正常；無效，用藥72 h后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，甚至進展或死亡。臨床有效=痊愈+好轉(zhuǎn)。次要結(jié)局指標(biāo)，包括細菌清除率、抗感染治療時間及美羅培南消耗量。

不良反應(yīng)評價指標(biāo)：根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)評價藥品不良反應(yīng)，關(guān)聯(lián)性結(jié)果為“肯定”“很可能”和“可能”者判定為美羅培南相關(guān)不良反應(yīng)。腎毒性判定，輕度為血清肌酐（SCr）或較基線增加50%或上升26.4 μmol/L；中度為SCr增加1倍或上升26.4～44.0 μmol/ L；重度，SCr增加2倍或上升44.0 μmol/L［8］。嗜酸性粒細胞（EOS）增多包括輕度、中度、重度，分別為EOS 升至（0.5～1.5）×109/L，（1.5～5.0）×109/L，5.0×109/L［9］。

1.4 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

成本指標(biāo)：以直接成本計算，包括患者住院期間的藥費、床位費、住院診療費、檢驗費、材料費及護理費。所有費用數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（HIS）。

基礎(chǔ)分析：主要采用臨床有效率作為效果指標(biāo)。采用成本-效果分析，以研究組與對照組患者的成本差值和臨床有效率差值計算增量成本-效果比（ICER）。

敏感性分析：為證明基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，對單個不確定性參數(shù)進行識別，并在其可能變化范圍內(nèi)分別進行敏感性分析。本研究中納入單因素敏感性分析的參數(shù)包括成本和臨床有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，組間比較行t檢驗；非方差齊性的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表8。

表2 兩組患者感染指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表2 兩組患者感染指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表3 兩組患者結(jié)局指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of outcome indicators between the two groups

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者直接成本結(jié)果比較（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表5 兩組患者直接成本結(jié)果比較（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表6 兩組患者成本-效果分析結(jié)果Tab.6 Results of the cost -effectiveness analysis of the two groups

表7 成本上下浮動15%的成本-效果分析結(jié)果Tab.7 Results of the cost-effectiveness analysis with a cost fluctuation of ±15%

表8 有效率上下浮動15%的成本-效果分析結(jié)果Tab.8 Results of the cost-effectiveness analysis with a efficiency fluctuation of ±15%

3 討論

近年來，基于TDM 的給藥方案優(yōu)化在臨床廣泛應(yīng)用，但對于親水性抗菌藥物，TDM 能否帶來臨床獲益尚存爭議［5，10］。SIME 等［11］在一項前瞻性隨機對照研究中，對發(fā)熱伴中性粒細胞減少癥患者采用相同劑量的哌拉西林治療方案，結(jié)果表明，TDM 組中更多患者可實現(xiàn)fT＞MIC=100%，提示定期進行TDM 可避免藥物暴露量不足。而另一項隨機對照試驗評估了基于TDM 優(yōu)化膿毒癥患者的哌拉西林/他唑巴坦給藥方案的可行性，結(jié)果顯示，不接受與接受TDM 干預(yù)的患者第28 天SOFA 評分無顯著差異［12］。本研究目的為進一步明確TDM 干預(yù)對接受美羅培南治療患者臨床獲益的影響，結(jié)果提示，TDM 干預(yù)美羅培南治療方案的患者臨床有效率與對照組無明顯差異。TDM 干預(yù)美羅培南治療方案患者的細菌清除率、抗感染治療時間均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），與金路等［13］的研究結(jié)果一致，但ALDAZ 等［14］發(fā)現(xiàn)TDM 干預(yù)美羅培南治療方案患者的臨床療效較未干預(yù)患者顯著提高，且治療結(jié)束時TDM干預(yù)組中PCT ＜0.5 ng/mL 的患者比例更高。原因可能為本研究中以重癥患者為研究對象，其臨床療效可能受其他因素影響所致，因此關(guān)于TDM 干預(yù)對重癥患者美羅培南抗感染治療臨床療效的影響有待進一步探索。

有研究顯示，TDM 有助于減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險［15］。美羅培南具有抗菌譜廣泛、抗菌活性強大、不良反應(yīng)少、耐藥率低等優(yōu)點，因其較高的臨床治愈率與較好的安全性，臨床應(yīng)用廣泛。美羅培南較亞胺培南日最高用量多2 g，故需特別關(guān)注其不良反應(yīng)，主要包括腎毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性等，還可能引起EOS 增多，從而引發(fā)皮膚損害甚至累及多個器官的全身性疾病。因此，本研究中在評估TDM 對臨床療效影響的同時，納入不良反應(yīng)發(fā)生率作為美羅培南安全性結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，研究組患者EOS 增多發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。原因可能為對照組患者未進行美羅培南TDM，可能存在血藥濃度過高的情況，而多篇文獻報道美羅培南血藥濃度與不良反應(yīng)發(fā)生存在相關(guān)性［16-17］，因此未進行TDM干預(yù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)升高。

目前，國內(nèi)外美羅培南TDM 相關(guān)的研究大多是分析其對有效性和安全性的影響［18］，尚無關(guān)于該干預(yù)方案對藥物經(jīng)濟學(xué)影響的研究報道。本研究選擇成本-效果進行經(jīng)濟學(xué)分析，基礎(chǔ)分析結(jié)果表明，治療中研究組平均每例患者較對照組可節(jié)約總成本2 292.57 元，同時提高臨床有效率12.78%，為絕對優(yōu)勢方案。單因素敏感性分析結(jié)果與之一致，總成本及臨床有效率改變均不影響本研究結(jié)果。結(jié)果提示，TDM 干預(yù)美羅培南治療方案更具經(jīng)濟性。盡管患者進行TDM 會增加檢測費用，但總成本仍低于未進行TDM 的患者，原因可能為藥師干預(yù)后患者藥物費用、床位費用等降低所致。

綜上所述，重癥感染患者在使用美羅培南期間進行TDM 干預(yù)，能提高臨床有效率，縮短抗感染治療時間，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，并在一定程度上減少患者的醫(yī)療支出。因此，臨床治療重癥感染過程中，推薦使用TDM，關(guān)注患者美羅培南血藥濃度，制訂個體化給藥方案。本研究中存在患者例數(shù)偏少，且重癥患者個體間差異較大等不足。后續(xù)研究中將擴大臨床樣本量，為優(yōu)化重癥感染治療期間的美羅培南治療方案提供一定的理論基礎(chǔ)。