間苯三酚歐洲藥典雜質(zhì)分析

＊劉誠 汪洋

（武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司 湖北 430206）

間苯三酚又名藤黃酚、根皮苷酚，化學(xué)名稱1,3,5-三羥基苯，是1855年Hlasiewitz在水解果樹皮中的根皮素糖苷時發(fā)現(xiàn)的。間苯三酚以黃酮、兒茶素、香豆素、花色素、黃嘌呤及糖苷衍生物的形式在自然界中分布廣泛，在多種植物和微生物中都有分布[1]。間苯三酚是一種重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)合成中間體，具有良好的抗病毒[2]、抗腫瘤[3]、抗菌、消炎[4]、止血及收縮子宮[5]等藥理活性，市場前景極為廣闊。

由于間苯三酚在醫(yī)藥行業(yè)的重要性和廣泛性，受到的關(guān)注日益劇增，其在國內(nèi)外的需求量逐年上升，其安全性也越來越受到人們的關(guān)注。中國藥典和美國藥典均未收載間苯三酚，歐洲藥典（EP10.0）中收錄了間苯三酚的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中8個雜質(zhì)分別是：雜質(zhì)A（Pyrogallol）、雜質(zhì)B（m-dihydroxybenzene）、雜質(zhì)D（2,3',4,5',6-Biphenylpentol）、雜質(zhì)E（1,2,4-Benzenetriol）、雜質(zhì)I（2,6-Dichlorophenol）、雜質(zhì)K（4-Chlorocatechol）、雜質(zhì)L（3,5-Dichloroani-line）、雜質(zhì)O（4,6-Dichlororesorcinol）。本文對上述雜質(zhì)進(jìn)行了分析和溯源，研究其產(chǎn)生的機(jī)理，為今后研發(fā)和生產(chǎn)間苯三酚的過程控制提供了理論依據(jù)，為生產(chǎn)高質(zhì)量的間苯三酚及其更安全的應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

1.間苯三酚合成路線者述

合成間苯三酚的工藝線路比較多，最開始是在1855年Hlasiewitz在水解根皮素糖苷時發(fā)現(xiàn)了間苯三酚，但這些從植物中提取間苯三酚一直沒有作為間苯三酚的商業(yè)來源。1897年，首次出現(xiàn)了間苯三酚的工業(yè)合成品，之后不斷有人對其合成工藝進(jìn)行研究，隨著研究的不斷深入，其合成工藝也越來越多，最終出現(xiàn)了六類比較常用的合成工藝[6-8]。

(1)三硝基甲苯法

以2,4,6-三硝基甲苯為原料，經(jīng)重鉻酸鈉和濃硫酸氧化得到2,4,6-三硝基苯甲酸，再在鹽酸和還原鐵粉的體系下脫掉羧基并還原硝基成胺基得到間三胺基苯，最后加入鹽酸水解得到間苯三酚，此方法是最古老的合成間苯三酚的方法，所用到的原料TNT相當(dāng)不穩(wěn)定，容易爆炸，產(chǎn)生大量的廢酸廢堿，對環(huán)境污染嚴(yán)重，產(chǎn)品收率60%～75%。

(2)異丙苯法

以苯和丙烯為原料合成1,3,5-三異丙基苯，在氧化劑和催化劑的存在下被兩次氧化成過氧化物，再在酸存在的條件下分解得到間苯三酚，此方法由于丙烯取代的位置難以控制，且兩次氧化會產(chǎn)生大量不易除去的雜質(zhì)導(dǎo)致最后的產(chǎn)率和產(chǎn)物質(zhì)量都較低，產(chǎn)品純度72%，產(chǎn)品收率57%。

(3)苯胺法

以苯胺為原料，在液溴和催化劑的體系下合成三溴苯胺，胺基在亞硝酸鹽和硫酸的存在下生成硫酸重氮鹽，然后在乙醇的條件下離解掉生成間三溴苯，間三溴苯在甲醇/甲醇鈉和催化劑的體系下發(fā)生取代反應(yīng)生成均三甲氧基苯，再在強(qiáng)酸的條件下水解生成間苯三酚，此方法路線較長，用到了液溴，操作和處理都比較困難，而后面甲氧基的水解用到了大量的鹽酸和很長的時間，無可避免的導(dǎo)致最終產(chǎn)品中含有很多的雜質(zhì)。產(chǎn)品純度86.7%，產(chǎn)品收率60.5%。

(4)氯代苯法

氯代苯法分為三氯苯和六氯苯法，三氯苯法是以間三氯苯為原料，在氨基鹽和催化劑的存在下發(fā)生取代反應(yīng)生成間三胺基苯，再在酸性條件下水解生成間苯三酚；六氯苯法是以六氯苯為原料，經(jīng)過醇鈉取代三個間位生成間三烷氧基三氯苯，再經(jīng)過催化加氫脫掉氯生成均三烷氧基苯，最后在強(qiáng)酸存在的情況下水解得到間苯三酚，氯苯法所用的原料毒性都比較大，大規(guī)模生產(chǎn)如果處理不當(dāng)對環(huán)境會造成相當(dāng)大的危害。產(chǎn)品收率85.2%。

(5)羥基氯苯法

羥基氯苯法分為單羥基苯法和二羥基苯法，都是以羥基苯為原料，在溶液中通入氯氣得到相應(yīng)的羥基氯苯，再在高溫強(qiáng)堿的條件下發(fā)生消除反應(yīng)脫掉氯化氫，并發(fā)生水加成，生成間苯三酚鹽，最后經(jīng)過調(diào)節(jié)pH得到間苯三酚，產(chǎn)品純度91.1%，產(chǎn)品收率50.3%。此方法用到了較高的溫度，步驟短，方法簡單，以前由于氯代工藝較難實(shí)施沒有能大規(guī)模生產(chǎn)，隨著技術(shù)的發(fā)展，此合成方法日益成熟，有希望投于生產(chǎn)中。

(6)苯三脂法

苯三脂法反應(yīng)復(fù)雜且原料難以得到，過程產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，對環(huán)境污染嚴(yán)重，產(chǎn)品收率較低也難以提純，并不適用于大規(guī)模的生產(chǎn)。

2.雜質(zhì)分析

間苯三酚的雜質(zhì)譜列表見表1。

表1 間苯三酚雜質(zhì)譜列表

(1)雜質(zhì)A—鄰苯三酚

從結(jié)構(gòu)上來看此雜質(zhì)是由于苯環(huán)上取代位置不對而造成的，根據(jù)工藝路線來看此雜質(zhì)不可能是在最后一步反應(yīng)中產(chǎn)生的，而是由于前面反應(yīng)產(chǎn)生了相應(yīng)的副產(chǎn)物，經(jīng)過多個步驟后最終形成此雜質(zhì)[10]。

異丙苯法由于丙烯的取代位置不確定而會產(chǎn)生多種取代產(chǎn)物，其中可能產(chǎn)生的1,2,3-三異丙基苯經(jīng)過氧化和催化產(chǎn)生最終產(chǎn)物雜質(zhì)A。

氯代苯法由于烷氧基的取代的位置不確定而會產(chǎn)生多種取代產(chǎn)物，其中可能產(chǎn)生的4,5,6-三異丙基氧基鄰三氯苯經(jīng)過脫氯和酸解過程產(chǎn)生最終產(chǎn)物雜質(zhì)A。

(2)雜質(zhì)B—間苯二酚

從結(jié)構(gòu)上來看，雜質(zhì)B是由于苯環(huán)上取代個數(shù)差一個而產(chǎn)生的雜質(zhì)，很可能是由于苯環(huán)上發(fā)生逐步取代，雖然最終產(chǎn)物為三取代物卻無可避免的產(chǎn)生少量二取代物，經(jīng)過分析，可能產(chǎn)生此雜質(zhì)的路線如下。

①苯胺法中由于溴取代可能不完全生產(chǎn)副產(chǎn)物二溴苯胺，二溴苯胺經(jīng)過胺基的脫去產(chǎn)生間二溴苯，再經(jīng)過甲氧基取代以及酸解得到最終雜質(zhì)B。

②羥基氯苯法由于不完全氯代產(chǎn)生副產(chǎn)物鄰羥基氯苯，后經(jīng)過消除以及加成得到最終雜質(zhì)B。

(3)雜質(zhì)D—2,3,4,5,6-五羥基聯(lián)苯

根據(jù)文獻(xiàn)的報道，在高溫酸性條件下間苯三酚會發(fā)生自身的縮合，從而產(chǎn)生雜質(zhì)D。

(4)雜質(zhì)E—1,3,4-三羥基苯

此雜質(zhì)與雜質(zhì)A一樣是由于取代位置難以控制產(chǎn)生的。異丙苯法由于丙烯的取代位置不確定而會產(chǎn)生多種取代產(chǎn)物，其中可能產(chǎn)生的1,2,4-三異丙基苯經(jīng)過氧化和催化產(chǎn)生最終產(chǎn)物雜質(zhì)E；氯代苯法由于烷氧基取代的位置不確定而會產(chǎn)生多種取代產(chǎn)物，其中可能產(chǎn)生的3,5,6-三異丙氧基-1,2,4-三氯苯經(jīng)過脫氯和酸解過程產(chǎn)生最終產(chǎn)物雜質(zhì)E。

(5)雜質(zhì)I—2,6-二氯苯酚

氯代苯法由于烷氧基的取代不完全導(dǎo)致了生成了異丙氧基五氯苯，再經(jīng)過不完全的脫氯產(chǎn)生了2-異丙氧基間氯苯，最后酸解產(chǎn)生雜質(zhì)I，或者苯酚法副產(chǎn)物2,6-二氯苯酚再后面反應(yīng)中少量未反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生雜質(zhì)I。

(6)雜質(zhì)K—4-氯間苯二酚

類似于雜質(zhì)I，氯苯法不完全取代生成的副產(chǎn)物4,6-二異丙氧基四氯苯，然后不完全脫氯生成的2,4-二異丙氧基氯苯，最終酸解產(chǎn)生雜質(zhì)K，或者羥基苯法氯代產(chǎn)生2,4-二氯苯酚，在后面的消除加成過程中不完全反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)K。

(7)雜質(zhì)L—3,5-二氯苯胺

氯代苯法不完全氨化產(chǎn)生副產(chǎn)物3,5-二氯苯胺，后面沒參與反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)L。

(8)雜質(zhì)O—4,6-二氯間苯二酚

類似于雜質(zhì)I和雜質(zhì)K，氯代苯法由于不完全取代產(chǎn)生的4,6-二異丙氧基四氯苯，然后在脫氯過程中不完全產(chǎn)生的雜質(zhì)O，或者苯酚法中由苯酚氯代后產(chǎn)生副產(chǎn)物2,4,6-三氯苯酚，然后消除其中一個氯再經(jīng)過加成產(chǎn)生的雜質(zhì)O。

3.總結(jié)

通過上面分析，可以將雜質(zhì)分為五類：（1）取代位置不對的雜質(zhì)：鄰苯三酚，1,3,4-三羥基苯；（2）取代個數(shù)不對的雜質(zhì)：間苯二酚；（3）含氯雜質(zhì)：2,6-二氯苯酚、4-氯間苯二酚、4,6-二氯間苯二酚；（4）含氯含胺基雜質(zhì)：3,5,-二氯苯胺；（5）降解雜質(zhì)：2,3’,4,5’,6-五羥基聯(lián)苯。第一類產(chǎn)生的路線為六氯苯法和異丙苯法，第二類產(chǎn)生的路線為苯胺法、三硝基甲苯法、羥基氯苯法和六氯苯法，第三類產(chǎn)生的路線是六氯苯法和羥基氯苯法，第四類產(chǎn)生的路線是三氯苯法。苯三脂法中并沒有過程雜質(zhì)被記錄在歐洲藥典上，表明此種方法并未被用于大規(guī)模生產(chǎn)中，故可以不做考慮。此外，六氯苯法產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，且原料有劇毒，對環(huán)境危害較大，因此并不是一個適合商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝路線。

綜上所述，間苯三酚的雜質(zhì)都是由于在生產(chǎn)過程中反應(yīng)過程終點(diǎn)難以控制產(chǎn)生的，每步反應(yīng)均可能會殘留微量的不完全取代產(chǎn)物或取代位置不對的副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物如果在反應(yīng)過程中不能進(jìn)行有效的控制，在后面反應(yīng)中也難以去除，從而導(dǎo)致間苯三酚成品質(zhì)量下降。本文逐一分析了各個雜質(zhì)的產(chǎn)生機(jī)理，將有助于以后對間苯三酚的工藝和質(zhì)量的研究以及反應(yīng)過程的控制，從而合成出高質(zhì)量的間苯三酚，確保臨床用藥的安全性。