人參皂苷Rb1抗炎作用及其機(jī)制研究進(jìn)展*

宋悅 劉森洋 高宇 彭瑤 李陽(yáng) 齊曉丹 張春晶

人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，GRb1）主要存在于人參、三七、西洋參等植物中，是人參皂苷中最主要的活性成分之一。GRb1 具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種藥理學(xué)作用，在控制攝入的情況下幾乎沒(méi)有毒副作用[1]。臨床前和臨床證據(jù)表明，GRb1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等疾病中具有抗炎作用[2]。近年來(lái)，GRb1 因其多靶點(diǎn)效應(yīng)和副作用少等優(yōu)點(diǎn)被作為許多抗炎藥的替代藥物而被廣泛研究，其治療疾病的分子靶點(diǎn)或通路包括HMGB1、GLUT4、11β-HSD1、Notch、PPAR-γ、TGF-β1/Smad/ERK、PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/ARE/HO-1、MAPK/NF-κB 等。本文對(duì)GRb1 在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病中的抗炎作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為深入探討其抗炎作用提供參考。

1 GRb1在疾病中的抗炎作用

1.1 心血管系統(tǒng)疾病 隨著人口老齡化社會(huì)的發(fā)展，心血管疾病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康最常見(jiàn)疾病之一，因其較高的患病率與死亡率一直受到人們的廣泛關(guān)注[3]。GRb1 對(duì)由炎癥、栓塞導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈血管狹窄、心肌缺血缺氧或壞死、血管彈性減弱而引起的心血管疾病如高血壓、心肌缺血缺氧、心肌梗死后再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等都具有保護(hù)作用[4]。近年來(lái)的研究表明，GRb1對(duì)心血管疾病的抗炎作用主要體現(xiàn)在減少心肌缺氧/缺血和缺血再灌注損傷、改善線(xiàn)粒體功能障礙、抗心力衰竭等方面，通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體凋亡通路PI3K/Akt/mTOR、RhoA、p38αMAPK、eNOS、HIF-1α和GRF91 等來(lái)實(shí)現(xiàn)。GRb1 對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的治療作用及機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 GRb1對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的治療作用及機(jī)制

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 GRb1 是最早發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)缺血性腦損傷的主要皂苷單體，可以穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，并且在大腦內(nèi)呈特異性分布。GRb1 具有中樞擬膽堿活性，可治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如在異常微環(huán)境中對(duì)海馬體的神經(jīng)保護(hù)作用和改善急性腦缺血后的腦血流量等，可能是通過(guò)其抗炎活性發(fā)揮作用[14]。近年來(lái)的研究表明，GRb1 可以通過(guò)增加BNDF 蛋白、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和磷酸蛋白激酶b/蛋白激酶b 的表達(dá)，抑制p38 MAPK、NF-κB p65 或tau 蛋白的磷酸化，經(jīng)靶向HMGB1，IGF-1R 等，進(jìn)而調(diào)控BNDF-Trkb、AKT、MAPK、NF-κB 和NLRP3 等信號(hào)通路，抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生。其治療作用及機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 GRb1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用及機(jī)制

1.3 呼吸系統(tǒng)疾病 肺是人體進(jìn)行氣體交換的重要器官。在肺炎等呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中，炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的釋放可引起細(xì)胞凋亡和肺組織破壞。盡管近年來(lái)在預(yù)防和治療方面取得了重大進(jìn)展，但肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病仍然面臨著住院和復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此，需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)探索新的治療肺炎的有效藥物。GRb1作為天然藥物的活性物質(zhì)因其良好的抗炎效果和較少的副作用對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用已經(jīng)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估，是治療呼吸系統(tǒng)疾病炎性損傷的有效藥物成分。近年來(lái)GRb1 對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用及機(jī)制見(jiàn)表3。

表3 GRb1對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用及機(jī)制

1.4 消化系統(tǒng)疾病 炎癥性腸病是一種由免疫紊亂介導(dǎo)的自體免疫性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和直腸出血，被世界衛(wèi)生組織稱(chēng)為最難治療的疾病之一。研究表明，GRb1 對(duì)2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎具有部分或完全逆轉(zhuǎn)的作用[33-35]。

炎癥性腸病小鼠轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序分析結(jié)果顯示，GRb1 緩解炎癥性腸病的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Ca2+信號(hào)通路、神經(jīng)活動(dòng)配體-受體相互作用通路及cAMP 信號(hào)通路有關(guān)[36]。為進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，筆者對(duì)GRb1 與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行交集，發(fā)現(xiàn)了13 個(gè)潛在的作用靶點(diǎn)，利用Cytoscape 軟件計(jì)算拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)，構(gòu)建GRb1-潰瘍性結(jié)腸炎-潛在作用靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)圖，并通過(guò)京都基因組百科全書(shū)（KEGG）和基因本體（GO）對(duì)GRb1 對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的潛在作用及其可能的抗炎機(jī)制進(jìn)行了預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示：Hsp90 和heat shock 功能蛋白與GRb1 抗炎作用的相關(guān)性最強(qiáng)，推測(cè)GRb1 的抗炎機(jī)制可能與調(diào)節(jié)晚期糖基化終末產(chǎn)物-糖基化終末產(chǎn)物受體、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶等通路有關(guān)。見(jiàn)圖1。

圖1 GRb1對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的潛在作用的KEGG通路富集分析（A）和GO功能富集分析（B）預(yù)測(cè)氣泡圖

1.5 其他疾病 研究表明，GRb1 還具有治療2 型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疲勞綜合征、增強(qiáng)CHX治療乳腺癌等作用。GRb1 對(duì)其他疾病的治療作用及機(jī)制，見(jiàn)表4。

表4 GRb1對(duì)其他疾病的治療作用及機(jī)制

2 結(jié)論與展望

人參作為中藥使用具有數(shù)千年的歷史，GRb1是人參的主要活性成分之一，具有多種藥理作用，主要包括抑制炎癥因子釋放、下調(diào)促凋亡基因表達(dá)、調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原平衡及細(xì)胞自噬等。GRb1發(fā)揮抗炎作用主要有三種方式，首先，GRb1 可以通過(guò)調(diào) 節(jié)HMGB1、MAPK/NF-κB 和PPAR-g 等炎癥相關(guān)信號(hào)通路，抑制促炎因子的釋放。其次，GRb1 可以通 過(guò)上調(diào)SOD、GSH、eNOS、CAT 和Nrf2 等抗氧化劑的水平，下調(diào)ROS、MDA、LDH和MMP-2 的水平，激活Nrf2/HO-1、Nrf2/ARE 和PI3K/Akt 信號(hào)通路來(lái)提高抗氧化能力進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。第三，細(xì)胞自噬的缺損與凋亡是誘發(fā)炎癥反應(yīng)和炎癥性疾病的重要因素。GRb1 可以下調(diào)促凋亡因子，如Bax、caspase-3 和caspase-9；上調(diào)抗凋亡因子，包括Bcl-2 和Bcl-xL；并通過(guò)誘導(dǎo)雌激素受體依賴(lài)性串?dāng)_和調(diào)節(jié)PI3K/mTOR、MAPK 信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡和調(diào)節(jié)自噬作用。GRb1 發(fā)揮抗炎作用過(guò)程中，有多種信號(hào)分子和多種途徑參與，呈現(xiàn)多效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)。目前，GRb1 抗炎作用的研究大多局限于動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，主要因?yàn)樗灰妆荒c黏膜吸收，腸道上皮通透性低，限制了GRb1 的臨床應(yīng)用。雖然隨著納米技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)部分改善了人參皂苷的不良特性，提高了其生物利用度，但GRb1 靶向給藥效率的研究還有待于進(jìn)一步改進(jìn)與完善。