侖伐替尼與索拉非尼一線治療肝細(xì)胞癌的成本-效益分析

王靖雯 董作軍 周曉鶯 孫國君

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 湖州 313299）

原發(fā)性肝癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，死亡率極高。原發(fā)性肝癌中以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最為常見，約占75%～85%[1]。肝癌是我國第四位常見腫瘤和第二位致死腫瘤[2-3]，肝癌的治療給患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。

索拉非尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，自索拉非尼在我國上市以來，一直都是作為治療中晚期肝細(xì)胞癌的一線靶向藥物[6]。2018年一項(xiàng)全球多中心REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，侖伐替尼在療效方面都不劣于索拉非尼，尤其是延長患者至疾病進(jìn)展時間明顯優(yōu)于索拉非尼。侖伐替尼同樣是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1～4等[7-8]。侖伐替尼已在我國上市，作為一線治療肝癌的藥物于2020年納入醫(yī)保目錄，醫(yī)保降價幅度高達(dá)80.7%，為更多的患者提供了治療選擇。本研究將基于REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)據(jù)，從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，通過構(gòu)建Markov模型，對侖伐替尼和索拉非尼這兩種藥物一線治療肝細(xì)胞癌進(jìn)行成本-效益分析，為治療該疾病的臨床用藥和和相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究分析的人群來自REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8]，患者來自亞洲和西方國家，均被臨床確診為HCC?；颊甙凑?∶1的比例隨機(jī)分配接受侖伐替尼和索拉非尼治療。其中侖伐替尼組478人，接受每天8 mg（體質(zhì)量＜60 kg，32%）或12 mg（體質(zhì)量≥60 kg，68%）侖伐替尼治療；索拉非尼組476人，口服400 mg索拉非尼，每天2次，用藥28 d為一個周期，并根據(jù)治療情況調(diào)整用藥劑量或停藥?；颊呙?周接受一次隨訪，采用CT和MRI檢查肝臟腫瘤，直到疾病進(jìn)展。同時，對患者進(jìn)行安全性評估，治療期間患者3級以上不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、腹瀉、高血壓、惡心嘔吐和肝功能受損等。

1.2 Markov模型構(gòu)建

使用TreeAge Pro 2011構(gòu)建Markov模型[9-10]。模型包括3種相互排斥的健康狀態(tài)：無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）和死亡（death）[11]。根據(jù)用藥周期可以確定Markov模型的循環(huán)周期為28 d。本模型模擬顯示10年后兩組患者的累計死亡率達(dá)到99%以上，因此研究時間設(shè)定為10年。模型結(jié)果指標(biāo)是成本和效用，效用以質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality-adjusted life year，QALY）表示，使用增量成本-效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）來表示每增加一個QALY所需要的成本。

1.3 轉(zhuǎn)移概率

本研究通過對REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)中患者的疾病進(jìn)展和總體生存期的情況進(jìn)行模擬，使用Engauge Digitizer軟件對其PFS和總生存期（overall survival，OS）曲線進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，將提取的兩組數(shù)據(jù)整理后使用R語言重構(gòu)患者個體數(shù)據(jù)，并進(jìn)行Weibull分布模擬。Weibull分布中的形狀參數(shù)（γ）和尺度參數(shù)（λ）見表1。基于Weibull分布，每個循環(huán)周期（t）的轉(zhuǎn)移概率可通過公式 P(t)=1-exp[λ(t-1)γ-λtγ]計算得出，其中假設(shè)從無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率為自然死亡率[12]。

表1 Weibull分布參數(shù)

1.4 成本參數(shù)

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，只考慮直接醫(yī)療成本，包括侖伐替尼和索拉非尼的藥物成本、3/4級不良反應(yīng)治療成本、以及疾病進(jìn)展后的治療成本等。藥物成本來源于藥智網(wǎng)的藥品中標(biāo)信息。在REFLECT Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，由于患者治療相關(guān)情況導(dǎo)致患者用藥中斷或者劑量減少，患者每周期實(shí)際平均用藥劑量侖伐替尼組為7或10.5 mg/d、索拉非尼組為663.8 mg/d。因此根據(jù)實(shí)際用藥劑量進(jìn)行藥物成本設(shè)置[8]。另外，患者發(fā)生的部分3級以上不良反應(yīng)包括食欲減退、減重、疲勞等采用停藥或減少劑量進(jìn)行管理，不予藥物干預(yù)，因此無成本設(shè)置。其他不良反應(yīng)的總成本根據(jù)發(fā)生率和管理成本進(jìn)行核算[13-15]。對于其他醫(yī)療相關(guān)成本，如隨訪檢查、姑息治療成本等，兩組的成本消耗相同，在后續(xù)的增量成本-效益比計算時會抵消，故此處不對該類成本進(jìn)行贅述。

1.5 效用值

由于本研究沒有測量模型所需各種健康狀態(tài)的效用值，因此模型中各健康狀態(tài)效用值和不良反應(yīng)負(fù)效用值都來源于文獻(xiàn)[16]。效用值的范圍為0～1（1表示完全健康，0表示死亡）。侖伐替尼和索拉非尼組患者PFS效用值分別為0.832和0.837，PD和死亡狀態(tài)的效用值相同，分別為0.714和0.000。

1.6 貼現(xiàn)

為了使成本和健康產(chǎn)出在同一時間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行比較分析，根據(jù)我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價貼現(xiàn)率取值的建議，并參照謝燭光等[17]從我國實(shí)際經(jīng)濟(jì)出發(fā)對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價貼現(xiàn)率取值探索的研究結(jié)果，本研究從第二年起按照每年 5.2%的貼現(xiàn)率對成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)（表2）。

表2 參數(shù)值的設(shè)置

1.7 敏感性分析

考慮到醫(yī)療成本的不確定性，我們假設(shè)醫(yī)療成本的上下限為±20%。根據(jù)文獻(xiàn)報道，貼現(xiàn)率應(yīng)在2.1%～8.3%進(jìn)行敏感性分析[17]。本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析探討各參數(shù)對模型的影響，使用蒙特卡羅模擬（N=1 000次迭代）進(jìn)行概率敏感性分析，得出在意愿支付閾值（WTP）下，哪種藥物具有成本-效益優(yōu)勢，并采用成本-效益可接受性曲線估計在不同WTP范圍內(nèi)的最佳治療措施。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020）》推薦，本研究WTP設(shè)置為我國2020年度人均GDP的3倍（根據(jù)國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)，2020年我國人均GDP為72 447.00元），即WTP為 217 341.00 元 /QALY[18-19]。

2 結(jié)果

2.1 成本-效益分析

本研究通過原始PFS曲線和OS曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和重構(gòu)，得出兩組患者的中位PFS分別為7.40個月（95%CI 6.95～8.84）和 3.74 個月（95% CI 3.65～4.56），中位OS分別為13.50個月（95% CI 12.20～15.00）和12.50個月（95% CI 10.70～14.20），與原始數(shù)據(jù)擬合情況好，結(jié)果可靠。

在Markov模型模擬運(yùn)行10年內(nèi)，侖伐替尼相較索拉菲尼的ICER值為103 825.18元/QALY（表3），低于研究設(shè)置的WTP閾值。

表3 侖伐替尼和索拉非尼的增量成本-效益比

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

通過單因素敏感性分析參數(shù)值的不確定性，侖伐替尼組的PFS效用值對ICER值的影響最大，其次是索拉非尼組PFS效用值、侖伐替尼組進(jìn)展后成本、侖伐替尼成本等（圖1）。

圖1 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析

采用1 000次迭代蒙特卡羅模擬進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果輸出增量成本-效益散點(diǎn)圖，絕大部分的散點(diǎn)均處于斜線（WTP）右側(cè)，顯示出成本-效益優(yōu)勢（圖2），經(jīng)過計算顯示侖伐替尼成本-效益超過98%。另外，從成本-效益可接受曲線可以看出，當(dāng)WTP超過125 000元/QALY時，侖伐替尼成本-效益的概率也逐漸增大，隨著WTP逐漸增大，其概率接近于100%（圖3）。

圖2 蒙特卡洛散點(diǎn)圖

圖3 成本-效益可接受曲線

3 討論

本研究的成本-效益分析結(jié)果顯示，侖伐替尼的ICER值為103 825.18元/QALY，低于研究設(shè)定的WTP閾值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示侖伐替尼組的患者PFS效用值對ICER值的影響最大，可能的原因是在接受治療期間，侖伐替尼組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于索拉非尼，導(dǎo)致侖伐替尼組患者的效用值相對較低，從而影響了侖伐替尼組的患者的QALY。但是各個參數(shù)變化輸出的ICER值均低于WTP，不影響侖伐替尼可 作為更優(yōu)治療。另外，概率敏感性分析結(jié)果表示，在WTP閾值下，侖伐替尼具有 成本-效益的概率超過98%。研究結(jié)果與其他國家的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果一致[20]。因此，在我國目前的經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況下，侖伐替尼可以成為更具有經(jīng)濟(jì)效益的靶向藥推薦肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療。

但是，本研究仍存在一定的局限性。第一，研究中患者疾病進(jìn)展和生存期來源于已發(fā)表的臨床試驗(yàn)，并通過提取數(shù)據(jù)進(jìn)行重構(gòu)，這可能會存在偏倚。第二，我國目前缺乏對肝細(xì)胞癌患者的生命健康狀態(tài)的效用值的研究，因此本研究中的效用值來源于日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究，可能會存在差異。但是日本與我國均是亞洲人群，相應(yīng)地也減小了其差異。第三，本研究是基于一項(xiàng)全球多中心臨床試驗(yàn)，不單純是針對中國患者進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)結(jié)果可能會存在種族差異。