軟材轉(zhuǎn)矩流變特性的評(píng)價(jià)方法及在制劑工藝開(kāi)發(fā)中的作用

任雯霞 杜若飛 趙立杰 洪燕龍 王優(yōu)杰

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心 上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心 上海 201203）

濕法制粒技術(shù)是改善原料藥流動(dòng)性、均勻性和壓縮性的重要手段[1]。軟材的制備是濕法制粒的一道關(guān)鍵工序，影響顆粒得率、質(zhì)量以及下游加工。研究表明，濕法制粒過(guò)程中的顆粒生長(zhǎng)主要取決于軟材的流變學(xué)特性，因?yàn)閷?duì)于顆粒成核、團(tuán)聚、生長(zhǎng)，必須有足夠的稠度[1]。但是軟材即非液體，亦非粉體，不像沙粒一樣有良好的流動(dòng)性，也不像軟膏一樣，有典型的半固體特性。它是介于固體和半固體之間的物料，難以準(zhǔn)確描述其流變學(xué)特性。

手捏試驗(yàn)是用于確定軟材黏性的主要方法，判斷標(biāo)準(zhǔn)為“握之成團(tuán)，松之即散”，但這種評(píng)價(jià)方法存在著個(gè)體差異，依賴(lài)于操作者的技能和經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)耗料量大，因此可靠度有限[1]。與之相比，通過(guò)混合轉(zhuǎn)矩流變儀（mixer torque rheometer，MTR）獲得轉(zhuǎn)矩流變性曲線，可以對(duì)濕物料的轉(zhuǎn)矩流變特進(jìn)行定量描述，可同時(shí)測(cè)定軟材的扭矩值和扭矩振幅等轉(zhuǎn)矩流變性參數(shù)，被認(rèn)為是目前最可靠、有效的控制軟材質(zhì)量的方法之一[1]。這種技術(shù)由Rowe等[2]于1987年開(kāi)發(fā)，此后，不少學(xué)者就不同來(lái)源的賦形劑、基質(zhì)-黏合劑/潤(rùn)濕劑相互作用、攪拌槳轉(zhuǎn)速和方向?qū)D(zhuǎn)矩流變曲線的影響展開(kāi)了一系列研究[3-5]，奠定了轉(zhuǎn)矩流變性表征軟材黏度上的應(yīng)用基礎(chǔ)。此后，轉(zhuǎn)矩流變性在表征濕法造粒和其他特殊應(yīng)用(如擠出/滾圓法制粒)中粉體材料的行為方面得到了廣泛的應(yīng)用，這種方法被證明是最可靠的判斷軟材終點(diǎn)的控制方法。本文就軟材轉(zhuǎn)矩流變特性的評(píng)價(jià)方法及在制劑工藝開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，希望對(duì)濕法制粒技術(shù)的工藝開(kāi)發(fā)提供一些參考。

1 轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試原理

轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試通過(guò)MTR完成，MTR由以下幾個(gè)模塊組成：流變儀、自動(dòng)加液泵和計(jì)算機(jī)。計(jì)算機(jī)用于機(jī)器控制、數(shù)據(jù)采集和存儲(chǔ)。自動(dòng)加液泵連接到計(jì)算機(jī)上，并由MTR應(yīng)用程序控制。流變儀由一個(gè)攪拌碗和兩個(gè)對(duì)旋嚙合槳組成，分為主槳與副槳，副槳以主槳速度的兩倍旋轉(zhuǎn)。黏合劑/潤(rùn)濕劑由自動(dòng)加液泵加入樣品中，隨著黏合劑/潤(rùn)濕劑與粉末混合，材料稠度增加，對(duì)槳旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生阻力[6]，通過(guò)負(fù)載傳感元件的扭矩臂檢測(cè)扭矩（圖1）。記錄的數(shù)據(jù)通常是收集時(shí)間內(nèi)原始扭矩的算術(shù)平均值。

圖1 轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試原理圖[7]

2 轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試方法

轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試方法常用為兩種：多次加液法、可變混合時(shí)間法。

2.1 多次加液法

轉(zhuǎn)矩流變性測(cè)試的多次加液法是其應(yīng)用最為普遍的方法。它是通過(guò)多次加液，獲得加液量與扭矩值關(guān)系曲線的方法。該過(guò)程隨黏合劑/潤(rùn)濕劑的增加及攪拌作用，水分子在粉體間遷移，粉體與液體呈現(xiàn)不同結(jié)合狀態(tài)，如鐘擺狀、繩索狀、毛細(xì)管狀以及液滴狀，在毛細(xì)管狀時(shí)對(duì)應(yīng)最大轉(zhuǎn)矩值(torque max，Tmax)。隨著黏合劑/潤(rùn)濕劑的進(jìn)一步增加，物料過(guò)濕呈糊狀到液滴狀，扭矩值下降[8]（圖2）?？赏ㄟ^(guò)多次加液法確定特定狀態(tài)下最佳黏合劑/潤(rùn)濕劑用量，即液固比（liquid to solid ratio，L/S），從而判斷液體飽和狀態(tài)，進(jìn)一步預(yù)測(cè)顆粒生長(zhǎng)區(qū)域。

圖2 多次加液法轉(zhuǎn)矩流變曲線[8]

2.2 可變混合時(shí)間法

可變混合時(shí)間法，是通過(guò)一次加入全部黏合劑/潤(rùn)濕劑，記錄平均扭矩隨混合時(shí)間變化的方法。在固液系統(tǒng)中，粉末潤(rùn)濕后，扭矩都增加到最大值，然后響應(yīng)逐漸下降，直到達(dá)到平衡響應(yīng)[9]。然而，不同性質(zhì)物料達(dá)到平衡值的時(shí)間是不同的，因此可變混合時(shí)間法也常常被用于快速檢測(cè)處方性質(zhì)差異[10]。

3 轉(zhuǎn)矩流變性在藥物制劑的應(yīng)用

3.1 指導(dǎo)黏合劑用量選擇

轉(zhuǎn)矩流變性曲線指導(dǎo)黏合劑/潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選，在丸劑、高剪切制粒中的應(yīng)用廣泛，在雙螺桿擠出制粒中初步涉入[11]。大多數(shù)人認(rèn)為，毛細(xì)管階段是理想的造粒終點(diǎn)[1,12-13]。一些學(xué)者主張使用鐘擺期和繩索期之間過(guò)渡區(qū)域所對(duì)應(yīng)的液體黏合劑/潤(rùn)濕劑來(lái)制粒，而另一些學(xué)者則認(rèn)為繩索期和毛細(xì)管期間的過(guò)渡區(qū)域可能更適宜[1,14]。這可能與配方組分有關(guān)，因?yàn)楹笳哐芯康呐浞街泻形⒕Юw維素（microcrystalline cellulose，MCC）[7]。Kuhs等[12]認(rèn)為，最高扭矩值處對(duì)應(yīng)的L/S，即L/S Tmax可被視為理想濕法造粒終點(diǎn)的良好近似值，在L/S Tmax處對(duì)不同溶解度原料藥、載藥量處方擠出滾圓，發(fā)現(xiàn)微丸粒徑全部在可接受范圍900～1 400 μm之間。在他們的研究基礎(chǔ)上，Belem等[8]將扭矩峰值作為篩選呋喃唑酮顆粒最佳配方的標(biāo)準(zhǔn)之一，并將L/S Tmax作為加液終點(diǎn)進(jìn)行了試驗(yàn)，獲得了良好的流動(dòng)顆粒（11%～15%卡爾指數(shù)）、更少易碎和更規(guī)則形態(tài)的顆粒。Sarkar等[14]發(fā)現(xiàn)使用L/S Tmax制備含MCC微丸，軟材相對(duì)較濕，使用L/S Tmax的80%～90%潤(rùn)濕劑制丸，微丸質(zhì)量較好。李雪等[15]以75種中藥處方為原料，以轉(zhuǎn)矩流變曲線的第二個(gè)扭矩峰值處對(duì)應(yīng)黏合劑/潤(rùn)濕劑用量指導(dǎo)擠出-滾圓制粒，成功制得圓球74種，表明轉(zhuǎn)矩流變性曲線可用于指導(dǎo)微丸潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選。Junnila等[16]提出可通過(guò)MTR預(yù)測(cè)TSG的最佳L/S，研究表明，轉(zhuǎn)矩流變性曲線拐點(diǎn)以及2/3峰值扭矩處對(duì)應(yīng)L/S能制得抗張強(qiáng)度較好（＞2 MPa）、流動(dòng)性較好（質(zhì)量流量＞10 g/s）的顆粒。Miyazaki等[17]將轉(zhuǎn)矩流變性曲線二階導(dǎo)數(shù)為0時(shí)對(duì)應(yīng)L/S應(yīng)用于雙螺桿擠出，制備布洛芬含量為50%（w/w）的速釋片。通過(guò)等效溶出曲線成功完成了從高剪切制粒到雙螺桿擠出制粒的工藝轉(zhuǎn)移(藥物在pH 5.5緩沖液中f2值≥ 54)。

3.2 處方開(kāi)發(fā)

通過(guò)轉(zhuǎn)矩流變性曲線可用于檢測(cè)各種物料參數(shù)的作用，如：輔料比例、來(lái)源，黏合劑/潤(rùn)濕劑濃度、黏度和黏附功[1]，從而指導(dǎo)輔料、配方、黏合劑/潤(rùn)濕劑的選擇、用于處方開(kāi)發(fā)。

通過(guò)轉(zhuǎn)矩流變性曲線可以快速定量評(píng)估不同組成配方成分的影響。Rowe等[2]在比較不同比例MCC配方時(shí)，發(fā)現(xiàn)MCC比例越高，共混物的最大扭矩響應(yīng)越高，且峰值也較寬，達(dá)峰需液量更高。這種配方被認(rèn)為能產(chǎn)生更強(qiáng)的顆粒且更易制粒成功，因?yàn)樗鼘?duì)過(guò)量的加液量不敏感。

測(cè)定轉(zhuǎn)矩流變性還可以協(xié)助潤(rùn)濕劑種類(lèi)選擇。Ghorab等[18]對(duì)比了兩種造粒溶劑（水、水-異丙醇1∶1）對(duì)布洛芬-β-環(huán)糊精的流變學(xué)影響，研究表明，多次加入水后，扭矩大幅度增加至3.3 Nm，形成大的團(tuán)聚物，而水-異丙醇（1∶1）并沒(méi)有引起扭矩的顯著增加（平均扭矩1.7 Nm），產(chǎn)生了更合適的團(tuán)聚物，因此選擇水-異丙醇（1∶1）作為潤(rùn)濕劑用于高剪切制粒更適宜。

3.3 預(yù)測(cè)顆粒生長(zhǎng)行為

學(xué)者普遍認(rèn)為轉(zhuǎn)矩流變性曲線可以闡釋顆粒生長(zhǎng)機(jī)制，進(jìn)而預(yù)測(cè)造粒終點(diǎn)。Chitu等[19]將改進(jìn)的毛細(xì)管值（capillary，Ca*)闡釋顆粒生長(zhǎng)機(jī)制，觀察到Ca*小于0.8時(shí)，黏合劑的黏附功是顆粒化的主要參數(shù)；Ca*大于0.8，黏合劑的黏度是控制顆粒生長(zhǎng)的關(guān)鍵參數(shù)。Ly等[20]在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步修正Ca*，可以很好地預(yù)測(cè)軟材的最佳稠度（R2為 0.80）。

Zhang等[21]探索了一種轉(zhuǎn)矩流變性曲線扭矩測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估原料藥在實(shí)驗(yàn)室干燥過(guò)程中的造粒風(fēng)險(xiǎn)。將造?！拔ｋU(xiǎn)區(qū)”界定在峰值扭矩一階導(dǎo)數(shù)值（torque peak，Tpk）在20 Nm/kg及以上，如果攪拌開(kāi)始于或高于臨界值溶劑量，則能觀察到原料藥的大量聚集。Franceschinis等[22]則認(rèn)為峰值扭矩一階導(dǎo)數(shù)值為0.2 Nm/g為臨界顆粒生長(zhǎng)值。對(duì)于相對(duì)較高（Tpk＞0.2 Nm/g）的制劑，顆粒的鞏固和生長(zhǎng)是困難的，并且可以觀察到誘導(dǎo)生長(zhǎng)機(jī)制（5%黃原膠-95% MCC100）。當(dāng)Tpk值＜0.2 Nm/g時(shí)，濕物料的變形性較高，生長(zhǎng)狀態(tài)符合穩(wěn)定生長(zhǎng)機(jī)制（MCC100和蔗糖-MCC100）。所建立的方法可成功地用于高剪切中顆粒生長(zhǎng)機(jī)理的預(yù)測(cè)，為工藝設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供有價(jià)值的工具。

3.4 過(guò)程控制和預(yù)測(cè)放大策略

轉(zhuǎn)矩流變性曲線可以提供一種可靠、快速和定量的方法來(lái)控制放大工藝中產(chǎn)品的質(zhì)量。

研究表明，轉(zhuǎn)矩流變曲線的扭矩峰值與顆粒和片劑理化性質(zhì)密切相關(guān)[6-7,13]。

1）溶出速率 Mahrous等[23]將轉(zhuǎn)矩流變性曲線作為吲哚美辛擠出微丸濕顆粒的評(píng)價(jià)工具發(fā)現(xiàn)，配方的吲哚美辛釋放速率的大小取決于軟材的峰值扭矩的大小，而峰值扭矩又取決于所添加黏合劑聚合物的類(lèi)型和濃度。Otsuka等[24]發(fā)現(xiàn)相比高剪切儀器顯示的電流值，轉(zhuǎn)矩流變性曲線的扭矩，更能夠量化顆粒的不同捏合狀態(tài)差異，且與顆粒溶出速率直接相關(guān)。

2）粒徑 Ibrahim等[25]比較黏合劑聚乙烯吡咯烷酮和親水性賦形劑甘露醇的濃度對(duì)茶堿處方擠出微丸的性能影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，增加聚乙烯吡咯烷酮濃度會(huì)提高M(jìn)TR扭矩峰值、顆粒粒徑，顯著降低茶堿溶出速率，而甘露醇則相反。

3）顆粒得率 Soh等[13]發(fā)現(xiàn)軟材轉(zhuǎn)矩力隨山梨醇含量增加先增加后下降，山梨醇含量達(dá)22.5%時(shí)，細(xì)粉迅速增加，微丸得率下降。Sakr等[6]成功地證實(shí)了轉(zhuǎn)矩流變性曲線作為預(yù)成型工具在放大的適用性。他們分別對(duì)30、500和1 000 g三批物料使用L/S Tmax 30、500和1 000 mL潤(rùn)濕劑進(jìn)行擠出-滾圓，顆粒在溶解曲線、粒度分布和顆粒形態(tài)方面表現(xiàn)出高度相似性。通過(guò)轉(zhuǎn)矩流變性曲線可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顆粒、片劑性能，將其用于過(guò)程控制和預(yù)測(cè)放大，能保障產(chǎn)品質(zhì)量在實(shí)驗(yàn)規(guī)模和中試規(guī)模的一致性。

4 展望

MTR是從塑料、橡膠行業(yè)等其他制造業(yè)逐漸引進(jìn)制藥行業(yè)的新技術(shù)，作為一種測(cè)軟材轉(zhuǎn)矩流變性的過(guò)程開(kāi)發(fā)工具，與傳統(tǒng)手捏實(shí)驗(yàn)相比，科學(xué)性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單，節(jié)省時(shí)間和資源，在高剪切、擠出微丸等濕法制粒研究廣泛，已被證明是控制軟材、顆粒質(zhì)量的一種較為可靠的方法。然而，通過(guò)MTR測(cè)試轉(zhuǎn)矩流變特性容易存在加液不均、重現(xiàn)性差的問(wèn)題。此外，用于濕法制粒的最佳加液量還沒(méi)有統(tǒng)一的說(shuō)法。雖然存在某些問(wèn)題，然而近年來(lái)隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念深入，此項(xiàng)技術(shù)得到不斷地優(yōu)化和改善，不可否認(rèn)，轉(zhuǎn)矩流變性作為濕法制粒預(yù)配方評(píng)價(jià)和規(guī)模化的一種有價(jià)值的手段，具有明顯的吸引力，會(huì)得到更多的關(guān)注和發(fā)展，相信其應(yīng)用于濕法制粒領(lǐng)域有廣闊的發(fā)展前景。