健脾益腎湯聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌中CTCs水平及臨床療效觀察

龍惠東 林云恩 梁仕香

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣州 510095

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）是一種具有實(shí)時(shí)檢測和無創(chuàng)性的新型腫瘤生物標(biāo)志物。在肺癌中CTCs 的檢測為早期診斷、評估療效、及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移提供有力的支持和證據(jù)［1-2］。肺癌病機(jī)是脾腎虛衰，正氣之虛常由脾胃氣血生化之源不足導(dǎo)致或加重脾腎虧虛，或因邪毒入肺等導(dǎo)致肺脾腎功能失調(diào)，日久則形成腫塊。因此，臨床上治療宜金水相生，補(bǔ)腎氣以實(shí)肺氣、健脾補(bǔ)腎為主。故本研究應(yīng)用健脾益腎湯，以健脾益腎、扶正抗癌之功對脾腎兩虛證晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療具有減毒增效作用，利于化療療程的實(shí)施。本項(xiàng)目以健脾益腎湯聯(lián)合化療為中藥組，單純化療為對照組，觀察化療前后CTCs 水平，臨床療效及生活質(zhì)量的指標(biāo)變化，現(xiàn)整理報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年1月至2020年1月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者60 例的資料，其中男33 例、女27 例，年齡18～75 歲。吸煙者36 例、不吸煙者24 例。腫瘤分期：III 期32 例、IV 期28 例；均經(jīng)組織病理學(xué)確診。腫瘤類型：鱗癌19 例、腺癌41 例。評估無手術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)排除合并嚴(yán)重心肝腎腦疾病、血液疾病，以及無法耐受化療的患者。中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛證患者為研究對象，按照是否聯(lián)合健脾益腎湯治療分為對照組和中藥組，對照組30 例行TP 化療方案，中藥組30例行TP化療方案聯(lián)合健脾益腎湯治療，在常規(guī)臨床資料方面，兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），可進(jìn)行比較。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

2.方法

對照組30 例行TP 方案化療：依次給予多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020543）75 mg∕m2（d1）靜滴+注射用奈達(dá)鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050563）80 mg∕m2（d1）靜滴。中藥組于此基礎(chǔ)上加用健脾益腎湯內(nèi)服治療：黃芪30 g、女貞子15 g、炒白術(shù)15 g、薏苡仁30 g、枸杞子20 g、補(bǔ)骨脂10 g、山茱萸10 g、雞內(nèi)金10 g、西洋參（另煎）15 g，水煎，1 劑∕d，早晚服。每日1 劑，用水煎2 次，分2 次服用，7 d 為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

3.評價(jià)指標(biāo)

外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）：采用Cell Search 系統(tǒng)檢測，分別采集患者治療前后外周血7.5 ml 檢測CTCs 水平，CTCs 檢測結(jié)果經(jīng)Cell Tracks Analyzer Ⅱ掃描系統(tǒng)分析后，由兩位病理科醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行判讀。臨床癥狀：中醫(yī)證型根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行辨證，診斷為脾腎兩虛證［3］。觀察并比較治療前后兩組臨床癥狀的情況，包括神疲乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈等；生活質(zhì)量卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評分：以百分法評估患者治療前后功能狀態(tài)，得分越高，提示生活質(zhì)量越好。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0 行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.CTCs水平變化比較

在CTCs 陽性數(shù)量方面，治療后兩組均有所減少，中藥組較對照組下降更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后CTCs陽性數(shù)量變化比較（個(gè)，）

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后CTCs陽性數(shù)量變化比較（個(gè)，）

注：對照組行TP 化療方案，中藥組在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎湯內(nèi)服治療；CTCs為循環(huán)腫瘤細(xì)胞；與治療前相比，aP＜0.05

2.兩組晚期NSCLC患者臨床癥狀變化比較

在臨床癥狀改善方面，中藥組治療后乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈癥狀得到改善，比率均高于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療后臨床癥狀改善情況比較[例（%）]

3.KPS評分變化比較

在KPS評分方面，治療后兩組均比治療前提高，中藥組與對照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后KPS評分變化比較（分，）

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后KPS評分變化比較（分，）

注：對照組行TP 化療方案，中藥組在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎湯內(nèi)服治療；KPS 為卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)；與治療前相比，aP＜0.05

討論

隨著對循環(huán)腫瘤DNA 的研究深入，液態(tài)活檢如循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs 被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床檢測。CTCs 數(shù)量的變化可預(yù)測臨床抗腫瘤治療反應(yīng)的可靠標(biāo)志物［4-5］。研究表明，將其作為監(jiān)測治療反應(yīng)、預(yù)測臨床結(jié)果和實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確、早期決策的有力工具［6］。在一項(xiàng)前瞻性的多中心研究中，177例可測量的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在治療前和第1 次隨訪時(shí)檢測CTCs 計(jì)數(shù)［7］。與CTCs＜5 個(gè)的患者相比，CTCs≥5 個(gè)的患者中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為2.7 個(gè)月比7.0 個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）為10.1 個(gè)月比18 個(gè)月（P＜0.001）。首次隨訪時(shí)持續(xù)時(shí)間PFS 中位時(shí)間為2.1 個(gè)月比7.0 個(gè)月（P＜0.001）；OS 中位時(shí)間為8.2 個(gè)月比＞18 個(gè)月（P＜0.001）。結(jié)果表明，CTCs 的數(shù)量是預(yù)測PFS 和OS 的最強(qiáng)因素之一。另一項(xiàng)前瞻性多中心研究中，基線或治療期間的CTCs 計(jì)數(shù)被證實(shí)是晚期結(jié)直腸癌患者PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)測因子［8］。在該研究中，430 例患者根據(jù)CTCs 計(jì)數(shù)分為兩組（≥3 個(gè)CTCs 或＜3 個(gè)CTCs）。與基線時(shí)CTCs＜3 個(gè)組相比，≥3 個(gè)CTCs 組PFS 中位時(shí)間為4.5 個(gè)月比7.9 個(gè)月（P＜0.001），OS中位時(shí)間為9.4 個(gè)月比18.5 個(gè)月（P＜0.001）。此外，在治療后不同的隨訪時(shí)間仍然存在差異，這表明CTCs 的數(shù)量也可以預(yù)測治療期間的PFS 和OS。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，測定了550名非小細(xì)胞肺癌患者，27%的患者有≥2個(gè)CTCs，13%的患者有≥5 個(gè)CTCs，CTCs 計(jì)數(shù)與PFS 和OS 相關(guān)［9］。研究發(fā)現(xiàn)，對肺癌CTCs 的檢測有助于患者早期診斷及預(yù)后判斷，且與臨床分期有關(guān)［10］。本研究為晚期NSCLC 患者，在CTCs陽性數(shù)量方面，經(jīng)治療后兩組患者CTCs 均有所減少，中藥組較對照組下降更明顯（P＜0.05）。結(jié)果提示：在治療期間定期監(jiān)測CTCs 的變化，可為個(gè)體化治療提供合理治療方案。通常認(rèn)為CTCs 數(shù)量與預(yù)后相關(guān)，CTCs 數(shù)量越多，預(yù)后越差［11-12］。

肺癌屬中醫(yī)“肺積”等范疇［13］。病機(jī)為正虛邪實(shí)、脾腎受損、氣血虧虛，則呈現(xiàn)出形體消瘦、神疲困乏、面色萎黃、懶言無力、腰膝酸軟等一派脾腎兩虛之象。因此，臨床上治療肺癌應(yīng)著眼于健脾補(bǔ)腎、扶正固本，從根本上遏制疾病的蔓延。本研究應(yīng)用健脾益腎湯，以健脾益腎、扶正抗癌之功對肺癌患者化療后具有減毒增效作用，方中西洋參為君藥，有補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、清肺火之功效；研究表明，以西洋參為君藥的方劑能對晚期肺癌的化療起到減毒增效作用［14］。黃芪、補(bǔ)骨脂為臣藥，有益氣健脾、補(bǔ)腎之效；輔以炒白術(shù)、薏苡仁、雞內(nèi)金、女貞子、枸杞子、山萸肉為佐藥，健脾利濕、消食、補(bǔ)益肝腎。貫通全方，陰陽并舉，氣血同顧，標(biāo)本同治，扶正祛邪兼顧，上藥并用，相得益彰，共同起到健脾益腎、扶正抗癌效果。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明：西洋參、女貞子、薏苡仁具有抗腫瘤細(xì)胞增殖的活性。黃芪可減輕機(jī)體氧化損傷，發(fā)揮其抗細(xì)胞損傷作用［15-16］。枸杞多糖可以阻礙肝癌Hca-F 荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞的生長，劑量與抑瘤率呈正相關(guān)［17］。山茱萸中的多糖成分對S180 肉瘤小鼠有顯著的瘤抑制作用，可以增強(qiáng)外周血CD4+T 細(xì)胞的表達(dá)，減少CD8+T 細(xì)胞的表達(dá)，提升IL-2 水平，減少IL-4 水平，且與劑量和濃度呈正相關(guān)［18］。白術(shù)內(nèi)酯能夠阻礙脂多糖誘導(dǎo)腫瘤壞死因子和一氧化氮產(chǎn)生巨噬細(xì)胞，減少癌細(xì)胞壞死［19］。補(bǔ)骨脂的提取物補(bǔ)骨脂素抑制基因Bcl-2 表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7有顯著的抑制作用［20］。

綜上所述，中藥組治療后肺癌患者乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈癥狀得到改善，CTCs 陽性數(shù)量有所減少，同時(shí)KPS 評分明顯提高。結(jié)果提示，應(yīng)用健脾益腎湯治療肺癌有很大優(yōu)勢，可以改善癥狀、提升生活質(zhì)量，具有減毒增效作用，利于化療療程的實(shí)施。

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