阿法骨化醇對老年慢性阻塞性肺疾病維生素D缺乏患者肺功能及急性加重的保護作用

聶曉紅 朱鵬飛 周玲 姚夢蝶 賴曉蓉 羅立

(成都醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 核工業(yè)四一六醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，四川 成都 610051)

在我國，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患病者接近1億，全國60歲以上人群慢阻肺患病率24.8%～27.4%，是引起死亡的第3大原因〔1〕。慢阻肺人群中維生素D缺乏非常普遍〔2〕，而維生素D水平對慢阻肺患者具有重要作用。低濃度的25羥維生素D〔25(OH)D〕與慢阻肺患者的急性加重和死亡風險增加有關〔3,4〕，維生素D水平受肺功能指標尤其是第1秒用力呼氣容積(FEV1)的影響較大〔5〕，但補充維生素D對慢阻肺患者的肺功能是否有保護作用目前國內(nèi)外研究不多且存在一定爭議〔6〕,補充維生素D的制劑也無統(tǒng)一標準。本研究給予不同劑量活性維生素D3制劑阿法骨化醇6個月，觀察不同組別老年慢阻肺維生素D缺乏患者在不同時間點血清25(OH)D水平及肺功能、中到重度急性加重次數(shù)及血鈣水平。

1 資料與方法

1.1研究對象 前瞻性收集 2019年1月至2020年1月在成都醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院的慢阻肺穩(wěn)定期患者的臨床資料。慢阻肺的診斷標準〔7〕：有吸煙、被動吸煙或接觸生物燃料等危險因素；有過以呼吸困難、慢性咳嗽和 (或) 多痰為主要癥狀的急性發(fā)作期，目前屬于穩(wěn)定階段；肺功能檢查示吸入沙丁胺醇氣霧劑后FEV1占用力肺活量(FVC)百分比 (FEV1/FVC)<70%。納入標準：年齡≥60歲；FEV1占預計值百分比(FEV1pred%)<70%；25(OH) D數(shù)值≤20 ng/ml；近6個月未予以任何形式的維生素D補充治療，無苯巴比妥、苯妥英鈉等影響維生素 D代謝的藥物使用史；能定期配合行相關檢查者。排除標準：已知其他疾病引起的阻塞性肺通氣功能障礙；合并支氣管哮喘慢阻肺重疊綜合征、支氣管擴張癥、未控制的充血性心力衰竭、活動性肺結核、肺癌等疾??；影響維生素D水平的其他疾病，如心血管疾病、腫瘤、1型糖尿病、甲狀旁腺相關性疾病及自身免疫性疾病等；中途退出者。共納入146例患者，其中男95例，女51例，年齡60～91歲，平均(74.63±7.11)歲。本研究通過成都醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查，研究對象均簽署知情同意書。

1.2分組及給藥方法 入組患者根據(jù)患者的住院號除以3的余數(shù)來進行分組：余數(shù)為0者為對照組，不補充維生素D；余數(shù)為1者為低劑量組，于每日口服活性維生素D3(阿法骨化醇軟膠囊，0.25 μg×20粒，Teva Pharmaceutical Industries Ltd)0.25 μg每日1次(qd)；余數(shù)為2為高劑量組，每日口服阿法骨化醇0.5 μg qd，連續(xù)口服6個月。對照組、低劑量組、高劑量組一般資料如年齡(平均年齡分別為74.59歲、70.01歲、74.54歲)、性別構成(男/女分別為31/18、31/18、33/15)等均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.3指標及其測定 觀察指標均在干預前、干預后3個月及6個月后進行測定或隨訪觀察。25(OH) D由瑞士羅氏公司COBAS-E601型電化學發(fā)光免疫分析儀測定，試劑盒為羅氏診斷試劑，參考值為30.00 ng/ml及以上。血鈣水平由BECKMAN COULTER AU2700全自動生化分析儀測定，試劑盒為北京九強生物技術有限公司的“金斯爾”品牌試劑，參考值為2.02～2.60 mmol/L。肺功能采用德國MS-Diffusion耶格(Jaeger)肺功能儀，所有受試者充分休息并在安靜環(huán)境下由專人測定，檢測項目主要包括：FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC及殘氣量/肺總量(殘總比，RV/TLC)等。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0軟件進行方差分析q檢驗、Pearson相關分析。

2 結 果

2.1各組25(OH)D水平及肺功能指標比較 3組25(OH)D水平及肺功能指標在干預前無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；低劑量組干預后3個月25(OH)D、FEV1、FEV1pred%較干預前顯著改善(P<0.05)，干預后6個月FEV1/FVC較干預前顯著改善(P<0.05)；高劑量組干預后3個月25(OH)D水平及FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC均較干預前顯著改善(P<0.01)，干預后6個月RV/TLC也較干預前顯著下降(P<0.05)。高劑量組干預后6個月5(OH)D、FEV1、FEV1pred%與同期低劑量組比較有統(tǒng)計學差別(P<0.05)。見表1。

表1 各組25(OH)D水平及肺功能指標比較

2.2各組不同時間點中到重度急性加重次數(shù)及血鈣比較 3組各時間點血鈣水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；干預后3個月及6個月高劑量組中到重度急性加重次數(shù)均顯著低于對照組(P<0.05，P<0.01)；高劑量組干預后3個月及6個月急性加重次數(shù)較低劑量組顯著減少(P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.325(OH)D水平與肺功能及半年內(nèi)急性加重次數(shù)的相關性 老年慢阻肺患者的25(OH)D水平與肺功能主要指標FEV1(r=0.178，P=0.085)、FEV1pred%(r=0.096，P=0.312)、FEV1/FVC(r=0.127,P=0.168)及RV/TLC沒有明顯相關性(r=0.195,P=0.059)；但與半年后中到重度的急性加重次數(shù)呈顯著負相關(r=-0.298，P=0.022)。

表2 各組不同時間點急性加重次數(shù)及血鈣比較

3 討 論

傳統(tǒng)觀念認為維生素D主要作用為維持血鈣、磷水平穩(wěn)定。而維生素D主要的活化酶、滅活酶和受體在哺乳動物細胞內(nèi)有廣泛表達，而且人體近 3%的基因組受維生素D的調(diào)控，提示維生素D可能具有經(jīng)典作用外更廣泛的生物學作用〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)維生素D在慢阻肺的發(fā)病中起重要作用：維生素D缺乏可減弱機體的免疫和防御能力而加重感染、增強炎癥;可減弱組織修復能力和增強氣道平滑肌重塑；可使肺功能指標惡化等；與慢阻肺的嚴重程度以及疾病的頻繁惡化相關〔9〕。低濃度的25(OH)D與慢阻肺患者死亡風險增加有關，可能是慢阻肺患者健康不佳的標志〔10〕。本研究結果顯示，慢阻肺患者的25(OH)D絕大多數(shù)處于缺乏狀態(tài)，可能與老年慢阻肺患者的胃腸功能減弱及飲食結構不合理導致攝取和吸收不足攝入、長期呼吸困難引起活動耐力下降，導致戶外運動減少、使用糖皮質(zhì)激素時使分解代謝增強，肌肉和脂肪由于消耗儲備減少、部分患者維生素D結合蛋白基因發(fā)生變異，導致維生素D吸收障礙等〔11〕有關。

補充維生素D制劑6個月可降低基礎維生素D嚴重缺乏的慢阻肺患者的急性加重發(fā)生率，改善患者的肺功能及生活質(zhì)量〔12,13〕。維生素D制劑中最主要的是維生素D2與D3，D2和D3補充對25(OH)D水平的影響可能是劑量性并與性別有關〔14〕。維生素D3可以直接利用，維生素D2則需要在體內(nèi)轉化為維生素D3才能被利用，大劑量維生素D2提高血清25(OH)D濃度的效果不如大劑量維生素D3〔15〕。維生素D3相比D2有更大效能和更低成本，糾正維生素D缺乏時，應該首選維生素D3，多數(shù)采取補充6個月〔16〕。本研究結果提示每日補充0.5 μg的25(OH)D，補充6個月效果較好。

肺功能檢查是一種研究呼吸生理的無創(chuàng)性工具，是判斷氣流受限的客觀指標，重復性較好，是慢阻肺診斷的金標準，對慢阻肺的診斷和鑒別診斷、嚴重程度評價、疾病進展、預后及治療反應評估等均有重要意義〔17〕?；颊咦陨淼牟∏檫M展狀況與肺功能的損害程度密切相關，慢阻肺的急性加重將導致肺功能的急劇下降，因此預防慢阻肺的急性加重對減緩肺功能的下降和慢阻肺病情進展意義重大〔18〕。而中到重度的急性加重史是慢阻肺分組的重要依據(jù)。本研究提示補充阿法骨化醇對該類患者的肺功能及急性加重有一定保護作用。本研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與肺功能主要指標之間并沒有明顯的相關性，這與盧濱等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D與FEV1%、FEV1/FVC呈正相關結果不一致，可能與補充維生素D制劑后25(OH)D水平的上升幅度顯著高于肺功能改善程度有關；25(OH)D水平與半年后中到重度的急性加重次數(shù)呈明顯負相關，而之前我們也發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平也與既往的急性加重次數(shù)有顯著負相關〔20〕，提示維生素D水平可以大致判斷既往及預測該類患者后期的急性加重風險或次數(shù)。本研究提示補充維生素D制劑比較安全。

總之，老年穩(wěn)定期慢阻肺患者25(OH)D水平低；對維生素D缺乏者補充活性維生素D3，對提高體內(nèi)的25(OH)D水平、改善肺功能及減少急性加重次數(shù)有重要意義；相對于每日補充0.25 μg補充3個月，每日補充0.5 μg的阿法骨化醇6個月的效果最為明顯，且沒有發(fā)生高鈣血癥。由于此研究針對的是老年慢阻肺維生素D缺乏人群，沒有選擇更大劑量的維生素D3補充，且樣本量不大，還需要擴大樣本及范圍進一步證實。