非標(biāo)準(zhǔn)抗體在血清陰性抗磷脂綜合征中的診斷價值*

安 然，楊樹艷，劉 磊 綜述，李佩玲 審校

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱 150001；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱 150001

抗磷脂綜合征(APS)由HUGHES在1983年首次提出。APS病因復(fù)雜，可能與免疫、感染、遺傳等因素相關(guān)。關(guān)于APS血栓形成的機(jī)制，目前醫(yī)學(xué)界提出了“二次打擊學(xué)說”[1]?？沽字贵w激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，形成“一次打擊”，手術(shù)、感染、制動等因素為“二次打擊”，從而誘發(fā)血栓形成。APS病理妊娠發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制可能為：(1)抗磷脂抗體(aPLs)可使胎盤血管收縮，減少胎盤血供。(2) aPLs抑制胎兒血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素釋放，胎兒血管收縮導(dǎo)致循環(huán)障礙。(3) aPLs直接與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞表面磷脂結(jié)合，破壞滋養(yǎng)細(xì)胞引起流產(chǎn)、子癇、胎兒生長受限、死胎等。抗磷脂抗體介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)是發(fā)病的主要機(jī)制。

1 抗磷脂綜合征的診斷

當(dāng)前APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2006年札幌國際分類標(biāo)準(zhǔn)悉尼修訂版[2]。APS診斷需滿足至少1項臨床標(biāo)準(zhǔn)及至少1項實驗室標(biāo)準(zhǔn)，且中高抗體滴度測定需間隔12周及以上。臨床標(biāo)準(zhǔn)包含血管性血栓：任何組織器官出現(xiàn)≥1次動脈、靜脈或小血管血栓形成(影像學(xué)或組織病理明確發(fā)現(xiàn))，且血栓部位的血管壁無血管炎表現(xiàn)；病理妊娠：(1)≥1次孕10周后不明原因胎停(需經(jīng)超聲或直接檢查證實)；(2)≥1次孕34周前因子癇/重度子癇前期或重度胎盤功能不良所致正常胎兒早產(chǎn)。(3)連續(xù)≥3次孕10周前原因不明流產(chǎn)(排除女方激素水平、解剖異常及男女雙方染色體異常)。實驗室標(biāo)準(zhǔn)包含(1)≥2次狼瘡抗凝物陽性；(2)≥2次血清或血漿中/高滴度IgG和/或IgM型aCL(數(shù)值>40 GPL/MPL或滴度>99%普通人群)；(3)≥2次血清或血漿中/高滴度IgG和/或IgM型抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體(抗β2-GPⅠ)抗體(滴度>99%普通人群)。抗體滴度存在時間應(yīng)在血栓事件發(fā)生后持續(xù)12周至5年[3]?？贵w滴度持續(xù)存在的原因不明，考慮可能與感染、氧化應(yīng)激有關(guān)。APS臨床表現(xiàn)主要為血栓和/或病理妊娠。在對160例確診APS患者的回顧性分析中，47.5%出現(xiàn)深靜脈血栓，43.1%出現(xiàn)動脈血栓，9.7%出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥，2.5%出現(xiàn)災(zāi)難性APS[4]。此外，APS還可表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、血小板減少癥、溶血性貧血、心臟瓣膜病、腎病及神經(jīng)系統(tǒng)病變。目前臨床常規(guī)檢測的aPLs分別是抗β2-GPⅠ、aCL和狼瘡抗凝物(LA)。aCL和抗β2-GPⅠ需用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測(ELISA)，分為IgG型和IgM型。狼瘡抗凝物是功能性凝血試驗，不區(qū)分抗體同種型。

LA表現(xiàn)為體外低凝，體內(nèi)高凝。相較于aPLs，與血栓及妊娠并發(fā)癥相關(guān)性更強(qiáng)。LA是APS診斷最特異的檢測方法[5]，無單一試驗對LA完全敏感，建議同時選擇兩種不同分析原理試驗(硅化凝血時間和稀釋蛙蛇毒時間試驗)，驗證狼瘡抗凝物的存在。

抗β2-GPⅠ是含有5個結(jié)構(gòu)域(DI-DV)的高度糖基化蛋白，存在于血漿中，具有強(qiáng)親脂性，參與脂代謝?？功?-GPⅠ主要由肝細(xì)胞合成，胎盤絨毛也可合成。抗β2-GPⅠ優(yōu)先結(jié)合并清除帶負(fù)電荷的磷脂。這使得其與磷脂疾病及脂代謝疾病相關(guān)?？功?-GPⅠ的DⅠ、DⅡ是其與抗體或其他蛋白結(jié)合的主要位點，在系統(tǒng)性自身免疫疾病和APS中，自身抗體主要識別抗β2-GPⅠ的DⅠ?？功?-GPⅠ構(gòu)象由閉合型改變?yōu)榛钚蚤_放魚鉤結(jié)構(gòu)，暴露DI與抗體結(jié)合、作用。抗β2-GPⅠ參與凝血、纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)，同時作為一種生物性蛋白，參與卵巢顆粒細(xì)胞的增殖分化，調(diào)控精子生成及精子活力，與不孕及流產(chǎn)相關(guān)。

2 抗磷脂綜合征的分類

不合并其他免疫系統(tǒng)疾病，以APS為首發(fā)疾病的為原發(fā)性APS(P-APS);繼發(fā)于其他免疫系統(tǒng)疾病的為繼發(fā)性APS(SAD-APS)，30.0%～40.0%狼瘡患者合并APS[6]，APS還可繼發(fā)于其他免疫系統(tǒng)疾病。以血栓為主要表現(xiàn)的為血栓性APS(TAPS)，以反復(fù)流產(chǎn)、子癇、胎盤功能不全等病理妊娠為主要臨床表現(xiàn)的稱為產(chǎn)科 APS(OAPS)。一些OAPS患者，僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒炇覙?biāo)準(zhǔn)，或抗體間斷性陽性，稱為非典型 OAPS(NOAPS)[7]。多部位、多臟器迅速血栓形成，造成多器官衰竭稱為災(zāi)難性APS(C-APS)。C-APS多由外科手術(shù)或感染引起。手術(shù)或感染誘發(fā)過度的促炎細(xì)胞因子、凝血級聯(lián)反應(yīng)和血小板活化，導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)血栓形成和微血管病性溶血性貧血[8]。

3 血清陰性抗磷脂綜合征的定義和非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體的臨床應(yīng)用

一些患者臨床表現(xiàn)高度提示APS，但典型的aPLs,包括aCL,抗β2-GPⅠ,LA均為陰性，稱之為血清陰性APS(SN-APS)。2003年首次提出SN-APS的概念。SN-APS為排除性診斷，患者需除外遺傳性血栓性疾病(如凝血因子突變、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、抗凝血酶缺乏)、活動性癌癥、創(chuàng)傷、遭受大手術(shù)或長期臥床等。近年研究發(fā)現(xiàn)多種抗磷脂抗體，為SN-APS的診斷提供了更好的依據(jù)。

一項中國隊列研究[9]，實驗納入192例APS、90例SN-APS、193例自身免疫性疾病對照組和120例健康人群對照組進(jìn)行評估，研究發(fā)現(xiàn)60.9%SN-APS和93.5%APS患者至少檢測到一種非標(biāo)準(zhǔn)aPLs。

一項英-美聯(lián)合研究分析了一例系列“非標(biāo)準(zhǔn)”aPLs，包括175例APS患者和68例SN-APS患者，研究發(fā)現(xiàn)，1/3的SN-APS患者“非標(biāo)準(zhǔn)”aPLs呈陽性。研究結(jié)論為，具有APS臨床特征但常規(guī)典型標(biāo)記物陰性的患者應(yīng)接受額外的非標(biāo)準(zhǔn)抗體檢測[10]。

GABRIELA[11]對70例原發(fā)性APS患者進(jìn)行了回顧性分析，當(dāng)?shù)湫涂沽字贵w轉(zhuǎn)陰5年后再次檢測抗體，70例患者中有24例aPLs持續(xù)陰性。自aPLs消失并隨訪60個月后，24例患者中有11例(45.8%)在接受抗凝治療后出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)。COMARMOND等[12]研究了10例aPLs轉(zhuǎn)陰的APS患者，在停止口服抗凝劑后平均隨訪19個月，其中1例患者發(fā)生肺栓塞。故研究建議對于APS治療后aPLs持續(xù)陰性的患者，應(yīng)在停止抗凝治療之前對患者進(jìn)行非典型抗體二級篩查，同時進(jìn)行徹底的心血管風(fēng)險因素評估[13]。

3.1IgA 型抗磷脂抗體 IgA型aPLs 分為IgA型aCL和IgA型抗β2-GPⅠ。與IgG/IgM型aPL比，IgA-aPL的研究較少。但近年研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者(伴或不伴APS)會出現(xiàn)IgA-aCL和IgA-抗β2-GPⅠ水平升高。IgG/IgM型aPL陰性的患者,IgA型抗β2-GPⅠ水平升高與血栓形成以及妊娠并發(fā)癥相關(guān)[14]，IgA型抗β2-GPⅠ在體內(nèi)具有促血栓形成作用。 有研究[15]評估430例患者的IgA、IgM、IgG型aPL。研究包含230例患者(111例APS患者和119例不合并APS的SLE患者)及200例健康對照組患者。APS患者中，IgG型aPL抗體陽性率(41.0%～74.0%)高于IgA、IgM型aPL。APS患者中，抗β2-GPⅠ 3種抗體靈敏度，IgG 型(64.8%)高于IgA型(40.5%)高于IgM 型(33.3%)；抗β2-GPⅠ 3種抗體特異度IgM 型(97.5%)高于IgA 型(97.2%)高于IgG 型(95.6%)。APS患者中IgG 型aCL、IgG 型抗β2-GPⅠ與血栓性并發(fā)癥相關(guān)，與產(chǎn)科并發(fā)癥無關(guān)。一項病例對照研究[16]包括244例IgA型抗β2-GPⅠ陽性且IgG 、IgM型陰性的患者和221例抗體均陰性的健康對照組患者，隨訪5年，結(jié)果表明IgA型抗β2-GPⅠ的存在與血栓性APS事件風(fēng)險增加相關(guān)(OR：5.15；P<0.001)。因此，在其他aPL陰性的無癥狀患者中，IgA型抗β2-GPⅠ的孤立陽性似乎是發(fā)生APS事件的獨立風(fēng)險因素。第13屆國際抗磷脂抗體大會(2010年)[17]，建議對伴有APS癥狀的IgG和IgM陰性患者進(jìn)行IgA型抗β2-GPⅠ檢測。

3.2抗磷脂酰乙醇胺抗體 磷脂酰乙醇胺(PE)構(gòu)成細(xì)胞膜磷脂，主要存在于線粒體中，是一種不帶電荷，數(shù)量較小的兩性磷脂分子。它通過增強(qiáng)活性蛋白C活性而起到抗凝的作用。PE可誘導(dǎo)被抗磷脂酰乙醇胺抗體(aPE)識別的激肽原發(fā)生特定的構(gòu)象變化，影響激肽釋放酶-激肽原-激肽系統(tǒng)增強(qiáng)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，進(jìn)而影響血栓形成及凝血功能。

一些研究發(fā)現(xiàn)，aPE與胎兒丟失、血栓形成顯著相關(guān)，且主要存在于缺乏APS實驗室標(biāo)準(zhǔn)的情況下。SANMARCO等[18]進(jìn)行了研究：(1)選擇98例不明原因血栓形成患者與142例血栓形成傾向患者(67例APS，75例遺傳性凝血功能障礙)進(jìn)行對比實驗，(2)對110例無血栓患者(60例SLE，50例患感染性疾病)與健康獻(xiàn)血者對比。本研究發(fā)現(xiàn)，與無血栓患者相比，APS患者(43.0%；P<0.000 1)和不明原因血栓形成患者(18.0%；P=0.001)的aPE檢出率顯著升高。一項大型多中心研究(包括317例深靜脈血栓患者和52例動脈血栓患者)發(fā)現(xiàn)[19]，15.0%的血栓患者檢出aPE。GRIS等[20]檢測了518例不明原因早期胎兒丟失的女性和一組健康母親的對照組中的各種aPLs。IgM-aPE被發(fā)現(xiàn)是不明原因孕早期流產(chǎn)的獨立危險因素。在一項大型多中心研究中(包含317例深靜脈血栓患者和52例動脈血栓患者)，15.0%的血栓患者中發(fā)現(xiàn)了aPE，其中大多數(shù)僅aPL陽性。aPE可被視為SN-APS潛在標(biāo)志物。

3.3抗凝血酶原抗體及抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體 凝血酶原(PT)參與凝血級聯(lián)反應(yīng)，由肝臟合成，是一種血漿蛋白。在凝血的第二階段由外源性凝血活酶轉(zhuǎn)化為凝血酶，介導(dǎo)高凝狀態(tài)，與血栓形成密切相關(guān)?？鼓冈贵w(aPT)的靶點是磷脂結(jié)合蛋白β2糖蛋白Ⅰ和PT。磷酯酰絲氨酸(PS)參與細(xì)胞膜磷脂組成，帶負(fù)電荷。磷脂酰絲氨酸與凝血酶原組成磷脂-磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物。ELASA可檢測到抗凝血酶原抗體和抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體(aPS/PT)。臨床大量回顧性研究印證了aPT的臨床意義。aPT在SLE患者中檢出率約50.0%～60.0%，在一些研究中，其檢出率甚至高于aCL、抗β2-GPⅠ。aPT增高的患者心血管意外增高5倍。aPT是誘發(fā)動脈或靜脈血栓的獨立風(fēng)險因素。一項15年縱向研究發(fā)現(xiàn)，抗凝血酶原抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血栓形成的預(yù)測因子[21]。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，血栓患者的IgG-aPT水平高于IgM-aPT。血栓患者IgG-aPT、IgG-aPS/PT和IgM-aPS/PT水平高于無血栓患者。48.0%標(biāo)準(zhǔn)抗心磷脂抗體陰性患者中可檢出aPT。有研究發(fā)現(xiàn)[23]，包含191例抗磷脂抗體陽性攜帶者，40例(20.9%)中檢測到IgG-aPS/PT，102例(53.4%)中檢測到IgM-aPS/PT。在IgG-aPS/PT陽性攜帶者中，血栓性事件的累積發(fā)生率顯著較高(P=0.035)，但在IgM-aPS/PT陽性攜帶者中則沒有。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，aPS/PT -IgG對APS和SN-APS診斷價值最高。IgG-aPS/PT是血栓高風(fēng)險因素。ZIGON等[24]研究發(fā)現(xiàn)aPS/PT在抗磷脂綜合征相關(guān)妊娠并發(fā)癥患者中的檢出率及臨床相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)24.3%的患者至少有一項抗磷脂抗體陽性，aPS/PT和aCL的檢出率最高(分別為13.0%和12.4%)，其次是LA(7.7%)和抗β2-GPⅠ(7.1%)。169例有APS相關(guān)不良妊娠表現(xiàn)的患者中，11例僅檢出aPS/PT。17.8%的患者LA或aCL和/或抗β2-GPⅠ陽性，然而，當(dāng)增加檢測aPS/PT時，另外7.0%的患者可以考慮APS。故aPS/PT與孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或晚期妊娠丟失以及早產(chǎn)有關(guān)，aPS/PT現(xiàn)已被公認(rèn)為APS的高效潛在標(biāo)記物，并被納入了全球APS評分系統(tǒng)(GAPSS)，用于患者血栓風(fēng)險評估。aPT多與血栓形成相關(guān)，在APS患者中aPS/PT比aPT更多見。

3.4抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物 波形蛋白(Vimentin)是一種Ⅲ型細(xì)胞骨架中間絲蛋白，波形蛋白形成抗原后暴露，并與抗波形蛋白抗體(AVA)結(jié)合。波形蛋白還可以與凋亡細(xì)胞表面的心磷脂相互作用，產(chǎn)生波形蛋白/心磷脂復(fù)合物(AVA/CL)。該復(fù)合物的抗體，波形蛋白/心磷脂復(fù)合物抗體，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎因子和促凝因子，誘導(dǎo)血小板聚集和激活凝血級聯(lián)，在動脈血栓形成中起關(guān)鍵作用。TRUGLIA等[25]研究發(fā)現(xiàn)，93.9%APS患者AVA/CL 陽性，31.5%SN-APS患者AVA/CL 陽性，SN-APS患者和APS患者的AVA/CL中位數(shù)顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，APS患者的AVA/CL中位數(shù)也顯著高于SN-APS患者(P<0.000 1)。原發(fā)性SN-APS和繼發(fā)性SN-APS患者的AVA/CL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且AVA/CL陽性幾乎持續(xù)存在。另一項對61例產(chǎn)科SN-APS患者回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，76.0%患者的AVA/CL呈陽性[26]。這種抗體的監(jiān)測對SN-APS患者意義重大。AVA/CL檢測靈敏度很高，但特異度差。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者也攜帶此種抗體。

3.5β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體 抗β2-GPⅠ含有5個結(jié)構(gòu)域(DI-DV)，研究發(fā)現(xiàn)針對抗β2-GPⅠ所有結(jié)構(gòu)域抗體，其中抗D1的IgG抗體與APS關(guān)系最密切[27]。小鼠注射單克隆DI-IgG，可誘發(fā)血栓以及妊娠丟失[28]。第14界國際抗磷脂抗體大會上，專家認(rèn)為APS患者中，合并血栓病史者，其抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ(抗β2-GPⅠD1) 抗體陽性率高于無血栓者。血栓形成與結(jié)構(gòu)域I抗體相關(guān)性較強(qiáng)，該抗體檢測有助于患者風(fēng)險分層及管理。血栓性APS比產(chǎn)科APS的抗β2-GPⅠ 結(jié)構(gòu)域 I 抗體陽性率高[29]。aCL和/或抗β2-GPⅠ陽性患者中，抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域I抗體存在使APS血栓風(fēng)險增加3～5倍。診斷APS時IgG-抗β2-GPⅠD1抗體特異度高于IgG-抗β2-GPⅠ及IgG-aCL(分別為100.0%、96.0%、30.0%)。其靈敏度與IgG-抗β2-GPⅠ及IgG-aCL相似(分別為61.0%、63.0%、65.0%)。有研究發(fā)現(xiàn)，同時聯(lián)合檢測IgG-抗β2-GPⅠD1抗體及IgG-aPS/PT、IgM-aPS/PT將提高APS診斷的陽性預(yù)測值，并可提高發(fā)現(xiàn)APS血栓高風(fēng)險人群[30]。另一項多中心研究31，包含抗β2-GPⅠ陽性患者442例，其中結(jié)構(gòu)域I抗體陽性患者243例，研究發(fā)現(xiàn)IgG-aD1陽性與孕10～34周的流產(chǎn)、早產(chǎn)顯著相關(guān)。故抗β2-GPⅠ 結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體有潛力成為APS血栓及不良妊娠風(fēng)險評估工具。

3.6抗膜聯(lián)單白A5抗體 膜連蛋白是能與帶負(fù)電荷的磷脂在鈣離子存在時相結(jié)合的糖蛋白，分為A,B,C,D,E,5組，有60個成員，膜連蛋白A5(Annexin A5)目前研究較多。研究發(fā)現(xiàn)，膜連蛋白A5能影響花生四烯酸的代謝，阻止血栓形成，它在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面可形成保護(hù)性抗凝屏障，維持血液流通。在人內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層中高度表達(dá)?？功?-GPⅠ抗體與抗β2-GPⅠ結(jié)合可破壞屏障，內(nèi)皮細(xì)胞“抗栓”特性消失，轉(zhuǎn)而聚集前炎癥因子、前凝血因子等進(jìn)而導(dǎo)致患者易栓癥。SINGH等[32]將112例APS患者與40例健康對照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)69例APS患者抗膜連蛋白A5抗體(aANX)陽性，對照組中只有3例aANX陽性。另一項研究發(fā)現(xiàn)IgG-aANX與孕早期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)[33]，研究尚未發(fā)現(xiàn)IgM亞型aANX與產(chǎn)科并發(fā)癥的獨立相關(guān)性。當(dāng)IgG-aANX與多種抗磷脂抗體同時出現(xiàn)時，陽性抗體種類越多臨床癥狀發(fā)生率越高。

3.7抗膜聯(lián)單白A2抗體 膜連蛋白A2是A亞族成員，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膜聯(lián)單白A2可以活化內(nèi)皮細(xì)胞，聚集前炎癥因子啟動凝血瀑布反應(yīng)，膜連蛋白A2同時參與纖溶活動，若受到病理因素影響，使內(nèi)皮細(xì)胞表面膜連蛋白A2的表達(dá)降低，就會破壞纖溶，誘導(dǎo)血栓形成。膜連蛋白A2表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤合體滋養(yǎng)層刷狀緣、腎小球系膜細(xì)胞[34]。敖文[35]研究IgG型抗膜連蛋白A2抗體在APS患者、SLE合并血栓患者,無血栓SLE患者及在健康人群中的水平，研究發(fā)現(xiàn)APS組IgG型膜連蛋白A2 抗體陽性率為 21.8%，SLE合并血栓組IgG型抗膜連蛋白A2抗體陽性率26.8%，均顯著高于無血栓的SLE 組(6.5%)(均P<0.01)。膜連蛋白A2 抗體IgG陽性的患者血栓和/或不良妊娠的概率顯著高于A2抗體陰性者(P<0.01)。故抗膜連蛋白A2抗體與血栓及不良妊娠相關(guān)，且有助于APS診斷。

3.8抗磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇抗體 磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰肌醇 (PI)均為帶負(fù)電荷的磷脂，對血清陰性抗磷脂綜合征的診斷作用存在爭議。一項中國地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)IgG型抗磷脂酰肌醇抗體(aPI)與動脈血栓顯著相關(guān),IgG和IgM型抗磷脂酰絲氨酸抗體(aPS)均與動脈血栓顯著相關(guān)，但與靜脈血栓無關(guān)[36]。體外模型中研究發(fā)現(xiàn)，PS可抑制胎盤滋養(yǎng)層的發(fā)育和侵襲，延緩合體滋養(yǎng)層的形成，降低HCG水平[37]。一項對866例抗心磷脂抗體陰性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的研究發(fā)現(xiàn)，10.1%的患者存在其他抗磷脂抗體陽性，其中包括抗磷脂酰絲氨酸(PS)。此類患者應(yīng)用低分子肝素或普通肝素治療后分娩率升高[38]。另一項對872例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，49例患者(3.6%)aCL及LA均陰性，但aPS陽性，aPS的存在與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)呈正相關(guān)。

4 總結(jié)和展望

抗磷脂綜合征的盡早診斷及治療對預(yù)防不良妊娠及血栓性疾病的發(fā)生極其重要。臨床表現(xiàn)滿足APS而三大血清學(xué)抗體陰性的患者，亟需新的檢測方法。對SN-APS患者的研究，促進(jìn)了新的特異性標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，越來越多的臨床研究證明新標(biāo)記物的臨床價值。本文發(fā)現(xiàn)，IgA 型抗磷脂抗體與血栓相關(guān)；抗磷脂酰乙醇胺抗體與孕早期不明原因流產(chǎn)、血栓及產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)；抗凝血酶原抗體與血栓形成相關(guān)，是靜脈或動脈血栓形成的獨立風(fēng)險因素；抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體與孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或晚期妊娠丟失以及早產(chǎn)相關(guān)，并且與血栓相關(guān)；抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物與血栓及產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)；抗β2-GPⅠ 結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體與血栓形成相關(guān)性較強(qiáng)，有助于風(fēng)險分層和患者管理，且與妊娠10～34周流產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān)，抗β2-GPⅠ 結(jié)構(gòu)域 I 抗體有潛力成為APS血栓及不良妊娠風(fēng)險評估工具；抗膜聯(lián)單白A5抗體與血栓及不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)；抗膜聯(lián)單白A2抗體與血栓及不良妊娠相關(guān)；抗磷脂酰絲氨酸IgG/IgM型抗體與動脈血栓顯著相關(guān)，可能與不良妊娠相關(guān)；抗磷脂酰肌醇IgG型抗體與動脈血栓顯著相關(guān)，可能與不良妊娠相關(guān)；抗磷脂酸抗體可能與不良妊娠相關(guān)。

對反復(fù)出現(xiàn)不明原因血栓形成、不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或反復(fù)妊娠相關(guān)并發(fā)癥的女性，臨床高度懷疑APS，但aPLs滴度間斷陽性或持續(xù)陰性，考慮可能為SN-APS的患者，可行相關(guān)非標(biāo)準(zhǔn)抗體檢查，且檢查發(fā)現(xiàn)的非標(biāo)準(zhǔn)抗體數(shù)目越多，血栓、不良妊娠等疾病發(fā)病風(fēng)險越高。APS患者典型抗體持續(xù)陰性，在中斷抗凝治療之前，強(qiáng)烈建議對患者進(jìn)行非典型抗體二級篩查，同時進(jìn)行徹底的心血管風(fēng)險因素評估。對于APS的診斷，非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體是對現(xiàn)行aPLs標(biāo)準(zhǔn)的重要補充。但由于各實驗室檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體實驗結(jié)果偏差，這就需要將實驗室檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化，同時需要開展多中心、不同種族、大樣本、更規(guī)范的臨床研究。非標(biāo)準(zhǔn)抗體存在巨大潛在價值。