慢性鼻竇炎伴鼻息肉的臨床治療進(jìn)展

陳影影 楊花榮 吳云姣

延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西省延安市 716000

慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)是耳鼻喉科常見的一種慢性化膿性炎癥，其發(fā)病部位在鼻腔和鼻竇。臨床癥狀為鼻塞、流膿涕、頭面部壓痛、嗅覺減退等，持續(xù)時間超過12周。目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，常被認(rèn)為與鼻竇上皮細(xì)胞屏障缺陷、致病菌和定植菌暴露增加以及宿主免疫系統(tǒng)失調(diào)等因素有關(guān)，臨床上CRSwNP常常在治療不徹底的情況下易復(fù)發(fā)，個別患者在根治的情況下仍然復(fù)發(fā)，加重了患者就醫(yī)次數(shù)和延長了病程，甚者會出現(xiàn)嚴(yán)重的顱底及眶內(nèi)炎癥性并發(fā)癥，可能危及生命安全，無論在經(jīng)濟(jì)還是心理上都給患者帶來了一定的負(fù)擔(dān)。因此CRSwNP的治療也逐漸受到了越來越廣泛的研究，現(xiàn)階段主要為藥物治療、中醫(yī)治療、外科手術(shù)、生物制劑治療等治療方式。

1 藥物治療

鼻內(nèi)鏡手術(shù)已成為CRSwNP的首要治療方式，但單純手術(shù)治療常常具有許多術(shù)后并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，導(dǎo)致術(shù)后的復(fù)發(fā)率增高，因此常需要術(shù)前1～2周及術(shù)后3～6個月內(nèi)輔以抗生素、激素、黏液促排劑等藥物治療，以此來提高預(yù)后，降低疾病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

1.1 抗生素 臨床上抗生素主要起抗炎的作用，無論是單純保守藥物治療還是在鼻內(nèi)鏡手術(shù)前后，均需要使用抗生素，這對患者的臨床癥狀和預(yù)后都有所提高。目前臨床上常用有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其中小劑量克拉霉素和小劑量羅紅霉素被證實(shí)能夠有效提高CRSwNP的治療效果，邱勛財[1]對功能性鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者分組給予口服小劑量克拉霉素和單純手術(shù)組，得出結(jié)論小劑量克拉霉素組有效率高，術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率降低。徐億民[2]用小劑量羅紅霉素治療CRSwNP，證實(shí)論小劑量羅紅霉素能有效改善患者的臨床癥狀，提高治療效果。

1.2 激素 糖皮質(zhì)激素是臨床上治療CRSwNP的一線藥物，起抗炎和抗水腫的作用，能夠明顯縮小鼻息肉的體積，為手術(shù)的順利進(jìn)行以及術(shù)后的預(yù)后打下良好的基礎(chǔ)，研究表明[3]，皮質(zhì)類固醇(包括全身性皮質(zhì)類固醇和鼻用皮質(zhì)類固醇)比其他激素藥物的作用更明顯、更強(qiáng)。臨床上常用鼻用皮質(zhì)類固醇，即鼻部激素噴霧劑，如曲安奈德鼻噴劑、丙酸氟替卡松鼻噴劑、糠酸莫米松鼻噴劑等，局部噴鼻相對安全，可減少全身不良反應(yīng)，當(dāng)存在大量息肉時，堵塞竇腔，局部應(yīng)用激素難以充分進(jìn)入鼻竇，常選擇口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部激素噴霧治療。蔣守喆等[4]通過給予鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者鼻用糖皮質(zhì)激素，證明鼻用激素噴霧能有效改善臨床癥狀，提高預(yù)后，減少復(fù)發(fā)率。侯森[5]給患者口服甲基強(qiáng)的松龍，顯著改善了鼻內(nèi)鏡術(shù)后鼻腔功能和黏膜重塑。

1.3 黏液促排劑 CRSwNP患者常伴有大量分泌物，且分泌物比較濃稠，不易引流。黏液促排劑可以稀釋鼻腔和鼻竇的分泌物，促進(jìn)分泌物的排泄，有助于緩解竇口的阻塞，改善鼻腔和鼻竇的生理功能。嚴(yán)華等[6]在手術(shù)前后使用桉檸蒎腸溶膠囊，可以明顯促進(jìn)鼻腔分泌物的排泄，有效地提高治療效果，并降低鼻息肉的復(fù)發(fā)率。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，肺、脾、 腎三臟器主水代謝，三者失調(diào)均可導(dǎo)致鼻水化失調(diào)，引起鼻分泌物增多和黏膜腫脹，進(jìn)一步加重病情，影響術(shù)后的恢復(fù)。中醫(yī)將鼻息肉進(jìn)行了辨證分型，分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型及脾虛濕困型兩大類，不同的分型治療的方式不同，前者清化濕熱、散結(jié)通竅，后者益氣健脾、利濕通竅。劉元獻(xiàn)等[7]證實(shí)了中醫(yī)辨證論治聯(lián)合鼻噴激素與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段療效相當(dāng)。張維群[8]對脾氣虛弱型慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者予參苓白術(shù)散益氣健脾治療,不僅臨床癥狀改善明顯,并且對術(shù)腔黏膜的恢復(fù)有促愈作用。

3 鼻腔沖洗

在CRSwNP的患者中，長期炎癥刺激、黏膜水腫和充血容易形成息肉和黏稠性分泌物。如果分泌物不能及時清除，可能會反復(fù)阻塞鼻竇鼻腔，難以排出，并且在鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，鼻黏膜受到了一定程度的損傷，自潔能力被削弱，破損的黏膜細(xì)胞大量積累導(dǎo)致局部細(xì)菌繁殖、纖維組織的過度增殖，通常伴有急性呼吸道反應(yīng)和鼻咽黏膜反應(yīng)，在過度用力的情況下，例如打噴嚏或咳嗽，會增加術(shù)區(qū)出血的風(fēng)險。鼻腔沖洗的作用就是借助外力及時排出難以自行排出的分泌物以及局部堆積的破損細(xì)胞，有研究[9]證明鼻內(nèi)鏡術(shù)后進(jìn)行鼻腔沖洗可以顯著減少CRSwNP患者術(shù)后出血，改善鼻腔粘連，有利于術(shù)后恢復(fù)。

4 手術(shù)治療

手術(shù)是目前臨床上治療CRSwNP的主要治療手段,也是近年來首要的治療方式，因為鼻息肉以及合并的解剖異常影響到鼻竇的通暢引流，會引起嗅覺障礙、鼻塞、膿涕、頭痛等臨床癥狀,因此需要解除機(jī)械梗阻，通暢引流，才能從根本上解決問題。傳統(tǒng)開放根治術(shù)難以實(shí)現(xiàn)精細(xì)的操作，多需將大部分切除中鼻甲和大范圍刮除竇腔內(nèi)的黏膜，嚴(yán)重破壞了鼻腔鼻竇的正常結(jié)構(gòu)及生理功能，導(dǎo)致治療效果差、創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多、恢復(fù)慢、易復(fù)發(fā)，現(xiàn)已被功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)取代。隨著現(xiàn)代微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，鼻內(nèi)鏡手術(shù)在CRSwNP的治療中成了首要治療方法，陳平[10]的研究證明功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)可以有效減少手術(shù)過程中的失血量，并促進(jìn)術(shù)后鼻腔黏膜的恢復(fù)和預(yù)后。在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)中，對中鼻甲的處理有不同的看法，既往多采用中鼻甲部分切除術(shù)，認(rèn)為中鼻甲部分切除更有利于竇口的引流，但有研究[11]證明，保持中鼻甲的基本形態(tài)，減少對鼻腔正常組織黏膜的損傷，治療效果更好，鼻腔功能恢復(fù)快。對于一些復(fù)雜的CRSwNP，如CRSwNP伴過敏性鼻炎和哮喘，還有研究[12-13]在鼻內(nèi)鏡手術(shù)基礎(chǔ)上再行神經(jīng)斷開術(shù)來提高患者的滿意度。

5 生物制劑治療

CRSwNP是一類高度異質(zhì)性的疾病實(shí)體，其在免疫病理機(jī)制、病理轉(zhuǎn)歸和疾病預(yù)后上存在差異，在免疫表型上分為兩類：第一種以Th2細(xì)胞反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征；第二種以Th1/Th17細(xì)胞反應(yīng)及非嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征。據(jù)國外研究[14]，85% 的CRSwNP 特征是2型(Th2)炎癥反應(yīng)，伴有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，并且存在高水平的Th2細(xì)胞因子，包括 IL-4、IL-5、IL-13、IgE、Eos等，因此針對IL-4、IL-5 和 IL-13 以及 IgE受體的單克隆抗體成了CRSwNP創(chuàng)新治療方法的靶點(diǎn)，其作用為通過阻斷炎癥因子的活性來達(dá)到治療的目的。

針對CRSwNP中IL-4、IL-13、IgE和IL-5 的單克隆抗體中，其中Dupilumab是目前唯一獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療CRSwNP的生物制劑，作用于IL-4與 IL-13相同的α亞基，抑制IL-4 與IL-13的表達(dá)，減少局部IgE合成及2型炎癥反應(yīng)細(xì)胞的聚集[15]，兩項3期研究納入了724名難治性CRSwNP 患者，評估了Dupilumab皮下注射療效，每2周或4周1次，持續(xù)24周或52周，兩項研究均觀察到，與安慰劑相比，實(shí)驗組鼻息肉的大小和鼻塞評分顯著改善，全身性皮質(zhì)類固醇需要量減少了76%。Mepolizumab和Omalizumab也可能將會被批準(zhǔn)用于CRSwNP，這是基于他們有希望的3期試驗結(jié)果[16]。Mepolizumab已經(jīng)完成了3期試驗，受試者被隨機(jī)分配到Mepolizumab皮下注射與安慰劑，早期結(jié)果顯示，Mepolizumab治療組的鼻息肉大小和鼻塞視覺模擬評分與安慰劑組相比有著顯著差異[17]。Omalizumab已經(jīng)完成了2項3期試驗，受試者被隨機(jī)分配到皮下注射Omalizumab與安慰劑組，結(jié)果顯示與安慰劑相比，Omalizumab組的臨床癥狀及生活質(zhì)量均顯著改善[18]。Benralizumab是一種單克隆抗IL-5Rα抗體，現(xiàn)在可用于治療嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，目前正在CRSwNP的2項3期試驗中進(jìn)行研究[16]。

基于已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗，生物制劑具有良好的安全性,但在評估Dupilumab治療鼻息肉疾病的3期研究中，少數(shù)接受Dupilumab的受試者出現(xiàn)結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、停藥會導(dǎo)致癥狀惡化等情況[19]。強(qiáng)調(diào)生物制劑不是改善疾病的藥物或治愈藥物，可能還需要繼續(xù)使用，目前尚不清楚在CRSwNP中維持益處的長期功效。故關(guān)于生物制劑長期應(yīng)用中可能存在的安全性問題仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

確定哪些患者將成為從生物制劑中受益的一部分，了解與復(fù)發(fā)性疾病相關(guān)的危險因素非常重要。在一項包括45名接受鼻竇手術(shù)的CRSwNP患者的研究中[15]，二次手術(shù)的總體率約為19%。與二次手術(shù)相關(guān)的危險因素包括既往息肉切除術(shù)、阿司匹林加重的呼吸系統(tǒng)疾病 (AERD)、變應(yīng)性真菌性鼻—鼻竇炎和哮喘，因此這些患者可能是生物治療的良好候選者。此外，對于息肉量大者，需要全身用皮質(zhì)醇激素，一旦停藥，獲益不會持續(xù)，并且有明顯的不良反應(yīng)的患者，想要避免手術(shù)或不符合手術(shù)條件的患者，生物制劑的出現(xiàn)也無疑給他們帶來了更多的治療選擇。美國國立衛(wèi)生研究院贊助的研討會和歐洲過敏和氣道疾病研究與教育論壇[20]為患者選擇生物制劑提供了指導(dǎo)。對沒有手術(shù)史的患者，則應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的4項(如果有手術(shù)史，則滿足3項)：T2炎癥的證據(jù)；過去1年中2個或更多療程的皮質(zhì)類固醇；生活質(zhì)量顯著受損；顯著的嗅覺喪失；診斷為合并哮喘。雖然這些指南僅基于專家的意見，但這些標(biāo)準(zhǔn)有助于醫(yī)生討論生物制劑對個體患者的效用，但最終決定生物治療是否適合患者，醫(yī)生應(yīng)與患者進(jìn)行共同的決策對話，結(jié)合患者自身的疾病情況、治療目標(biāo)以及經(jīng)濟(jì)能力。

6 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，對疾病發(fā)病機(jī)制的掌握以及對不同臨床類型的理解都有所提高，在CRSwNP治療過程中，必須根據(jù)患者自身情況制定具體的治療方案，個性化選擇適當(dāng)?shù)闹委煵拍苋〉糜行У男Ч壳芭R床上首選鼻內(nèi)鏡手術(shù)及藥物聯(lián)合治療。生物制劑作為一種新型治療方式，特別是生物制劑Dupilumab，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CRSwNP，無疑是給難治性CRSwNP患者帶來了更多的選擇。雖然目前醫(yī)學(xué)研究在靶向生物治療的開發(fā)方面取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但由于尚缺乏指導(dǎo)治療選擇的明確證據(jù)，其應(yīng)用仍需要考慮多種因素，如疾病嚴(yán)重程度、藥物或手術(shù)治療的息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險、患者的目標(biāo)、安全性和成本效益等，但相信隨著生物制劑的不斷發(fā)展，未來生物制劑治療將會受益于更多的CRSwNP患者。