全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)頭孢菌素皮試現(xiàn)狀分析

鄒鶴娟， 李 穎， 呂娟麗， 楊小強(qiáng)， 顏 青， 楊 帆

頭孢菌素類抗生素是臨床使用最廣泛的一類抗菌藥物，對(duì)于此類藥物使用前是否需進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)存在較大認(rèn)知差異。近年來(lái)大多數(shù)醫(yī)院為所謂“安全”理由仍進(jìn)行頭孢菌素皮試，但在皮試指征、皮試方法、試劑選擇、結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)上五花八門[1-2]。所有患者使用頭孢菌素類抗生素前進(jìn)行皮試的做法缺乏循證證據(jù)支持，且目前尚無(wú)可供臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)化皮試試劑。2013年韓國(guó)一項(xiàng)納入1 421例患者的研究顯示，頭孢菌素皮試的靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為0%[3]。美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）不推薦對(duì)無(wú)過(guò)敏史患者進(jìn)行頭孢菌素皮試，特別是對(duì)第三代、第四代頭孢菌素不需要進(jìn)行皮試篩查[4]。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)部分省份衛(wèi)生部門、醫(yī)院已經(jīng)在取消頭孢菌素常規(guī)皮試方面進(jìn)行了探索[5-6]。

由于對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐誤區(qū)，可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)急救應(yīng)對(duì)錯(cuò)誤、浪費(fèi)醫(yī)療資源、延誤患者治療、縮窄抗菌藥物選擇范圍等后果，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2021年4月發(fā)布了《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2021年版）》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）[7]，為β內(nèi)酰胺類抗生素皮膚試驗(yàn)提供了科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐準(zhǔn)則。《指導(dǎo)原則》發(fā)布后，32個(gè)省市自治區(qū)中新疆、福建、陜西、甘肅、江西、青海、海南、天津、湖南、河北、云南、上海、浙江、四川等14個(gè)省級(jí)衛(wèi)健委發(fā)文推動(dòng)其執(zhí)行。與此同時(shí)，編寫專家組同時(shí)確定了貫徹《指導(dǎo)原則》的“基于現(xiàn)實(shí)、循序漸進(jìn)、先易后難、宣教先行”策略，推動(dòng)首先取消循證證據(jù)不支持的頭孢菌素常規(guī)皮試。

為了解《指導(dǎo)原則》發(fā)布并積極宣教8個(gè)月余后的改進(jìn)狀況，分析其在貫徹落實(shí)中存在的主要問(wèn)題和影響因素，為進(jìn)一步規(guī)范β內(nèi)酰胺類抗生素皮膚試驗(yàn)提供依據(jù)，專家組委托全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)進(jìn)行了調(diào)查。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)成員醫(yī)院6 794家，覆蓋全國(guó)32個(gè)省、自治區(qū)、直轄市以及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)（以下簡(jiǎn)稱?。?，包括2 694家三級(jí)醫(yī)院和4 100家二級(jí)及以下醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱二級(jí)醫(yī)院），調(diào)查時(shí)間為2021年12月22日—2022年1月17日。

1.2 調(diào)查方法

各成員單位通過(guò)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)在線完成“是否要求使用頭孢菌素（胃腸外給藥）前進(jìn)行常規(guī)皮試”和“使用的頭孢菌素是否存在說(shuō)明書要求皮試的情況”問(wèn)答。其中，問(wèn)題一設(shè)置了四個(gè)選項(xiàng)，分別是：①?gòu)膩?lái)未要求進(jìn)行皮試；②曾要求過(guò)，在《指導(dǎo)原則》發(fā)布前已取消此規(guī)定；③曾要求過(guò)，在《指導(dǎo)原則》發(fā)布后已取消此規(guī)定；④目前尚未取消皮試。問(wèn)題二，關(guān)于說(shuō)明書要求皮試的問(wèn)題包括三個(gè)選項(xiàng)：①醫(yī)院有此類產(chǎn)品，按說(shuō)明書要求進(jìn)行皮試；②醫(yī)院不采購(gòu)此類產(chǎn)品；③醫(yī)院有此類產(chǎn)品，但不做皮試。

依據(jù)上述調(diào)查了解頭孢菌素皮試現(xiàn)狀、醫(yī)院等級(jí)和類型以及頭孢菌素產(chǎn)品說(shuō)明書對(duì)頭孢菌素皮試的影響。并分析《指導(dǎo)原則》發(fā)布，各省級(jí)衛(wèi)健委的發(fā)文傳達(dá)《指導(dǎo)原則》的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)用Excel 2016，數(shù)據(jù)分析用SPSS 24.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參與調(diào)查醫(yī)院分布

本次調(diào)查共回收到4 003家醫(yī)院的問(wèn)卷調(diào)查表，參與調(diào)查率58.9%（4 003/6 794）。三級(jí)醫(yī)院參與調(diào)查率為76.4%（2 057/2 694）， 高于二級(jí)醫(yī)院（47.5%，1 946/4 100），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。14個(gè)省級(jí)衛(wèi)健委發(fā)文傳達(dá)了《指導(dǎo)原則》，其中64.6%的醫(yī)院（1 794/2 776）參與了調(diào)查，18個(gè)未傳達(dá)省份中55.0%的醫(yī)院（2 209/4 018）參與了調(diào)查，前者參與調(diào)查率顯著高于后者（P＜0.05）。

2.2 頭孢菌素常規(guī)皮試現(xiàn)狀

各級(jí)參與調(diào)查醫(yī)院頭孢菌素皮試的基本情況見表1。按調(diào)查表的選項(xiàng)分，共2 114家（52.8%，2 114/4 003）醫(yī)院從未要求皮試或已取消皮試要求（以下簡(jiǎn)稱已無(wú)皮試要求），包括①?gòu)奈匆筮M(jìn)行皮試；②在《指導(dǎo)原則》發(fā)布以前已取消皮試規(guī)定，實(shí)際皮試情況以臨床實(shí)踐為主；③在《指導(dǎo)原則》發(fā)布之后取消皮試規(guī)定，實(shí)際皮試情況以臨床實(shí)踐為主。

表1 各級(jí)醫(yī)院頭孢菌素皮試現(xiàn)狀Table 1 Overall status of cephalosporin skin test in various levels of hospitals

2.3 已無(wú)皮試要求的醫(yī)院類別

2 114家已無(wú)皮試要求的醫(yī)院中，三級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院分別為1 286家（62.5%）和828家（42.5%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同類別醫(yī)院比較見表2，在從未要求皮試或已取消皮試要求的相同等級(jí)醫(yī)院中，三級(jí)綜合醫(yī)院的比例高于三級(jí)?？漆t(yī)院，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；二級(jí)綜合醫(yī)院高于二級(jí)?？漆t(yī)院，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在同類型醫(yī)院中，三級(jí)綜合醫(yī)院多于二級(jí)綜合醫(yī)院，三級(jí)專科醫(yī)院多于二級(jí)?？漆t(yī)院，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 已無(wú)皮試要求的不同類別醫(yī)院比較Table 2 Cephalosporin skin test requirement compared between different hospitals

2.4 醫(yī)院類別對(duì)取消皮試規(guī)定的影響

34.7%（1 391/4 003）的醫(yī)院在國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《指導(dǎo)原則》后取消皮試規(guī)定。其中825家三級(jí)醫(yī)院（40.1%，825/2 057）在《指導(dǎo)原則》發(fā)布之后取消皮試規(guī)定，占比高于二級(jí)醫(yī)院（29.1%，566/1 946），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同類別醫(yī)院的比較見表3。

表3 《指導(dǎo)原則》發(fā)布后不同類別醫(yī)院取消皮試規(guī)定的比較Table 3 Cancellation of cephalosporin skin test requirement in various hospitals after Guideline issuance

2.5 各省級(jí)衛(wèi)健委發(fā)文對(duì)取消皮試規(guī)定的影響

各省級(jí)衛(wèi)健委發(fā)文傳達(dá)《指導(dǎo)原則》后，傳達(dá)省份和不傳達(dá)省份分別有37.6%（675/1 794）和32.4%（716/2 209）醫(yī)院取消皮試規(guī)定（P＜0.05）。三級(jí)醫(yī)院中（含三級(jí)綜合醫(yī)院、三級(jí)?？漆t(yī)院），傳達(dá)省份取消皮試規(guī)定的占比均高于未傳達(dá)省份，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 省級(jí)衛(wèi)健委傳達(dá)《指導(dǎo)原則》對(duì)不同類別醫(yī)院取消皮試的影響Table 4 Impact of administrative intervention via issuance of the Guideline at provincial level on cancellation of cephalosporin skin test requirement in various hospitals

2.6 頭孢菌素產(chǎn)品說(shuō)明書對(duì)皮試規(guī)定的影響

目前有部分頭孢菌素產(chǎn)品在說(shuō)明書中仍要求皮試。為調(diào)查產(chǎn)品說(shuō)明書對(duì)皮試規(guī)定的影響，分析從未要求皮試或已取消皮試規(guī)定的2 114家醫(yī)院后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)產(chǎn)品說(shuō)明書有皮試要求時(shí)，1 535家醫(yī)院（72.6%）選擇按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行皮試，并未按照皮試規(guī)定執(zhí)行；540家醫(yī)院（25.5%）不采購(gòu)這類頭孢菌素藥物；39家（1.8%）醫(yī)院盡管采購(gòu)了這類頭孢菌素藥物，但是不做皮試。

3 討論

本調(diào)查涉及全國(guó)32個(gè)省市自治區(qū)的4 003家各級(jí)各類醫(yī)院，所獲得的數(shù)據(jù)樣本較全面地反映了我國(guó)各級(jí)各類醫(yī)院頭孢菌素皮試現(xiàn)狀和存在問(wèn)題，具有一定代表性。本調(diào)查結(jié)果顯示，在國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《指導(dǎo)原則》后的8個(gè)月內(nèi)，34.7%的醫(yī)院及時(shí)取消了原有的頭孢菌素常規(guī)皮試要求。通過(guò)省衛(wèi)健委發(fā)文推動(dòng)《指導(dǎo)原則》傳達(dá)取消皮試規(guī)定的占比高于未傳達(dá)省份，傳達(dá)省份的調(diào)查參與率也高于未傳達(dá)省份。由此可見，在推動(dòng)取消頭孢菌素常規(guī)皮試的行動(dòng)中，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《指導(dǎo)原則》和省級(jí)衛(wèi)健委發(fā)文傳達(dá)顯著推動(dòng)了醫(yī)院取消頭孢菌素常規(guī)皮試。仍有48.2%的醫(yī)院未取消常規(guī)皮試，與2009年司延斌等[8]針對(duì)全國(guó)部分地區(qū)醫(yī)院的調(diào)查結(jié)果中56.2%的醫(yī)院要求進(jìn)行頭孢菌素皮試相比，已有明顯下降。政策信息的傳播由于政策類型、發(fā)布級(jí)別、傳達(dá)方式等因素的影響，一般呈自高到低、自上而下擴(kuò)散特點(diǎn)[9]。在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的研究中，政策傳播受政府推動(dòng)、醫(yī)療資源配置、醫(yī)療服務(wù)供給的影響比較大[10-11]，因此，各級(jí)衛(wèi)生行政部門有待繼續(xù)推動(dòng)《指導(dǎo)原則》落實(shí)，規(guī)范頭孢菌素皮試實(shí)踐。

本次調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，三級(jí)醫(yī)院從未要求皮試或已取消皮試要求的占比高于二級(jí)醫(yī)院，三級(jí)醫(yī)院的參與調(diào)查率、《指導(dǎo)原則》發(fā)布后取消皮試規(guī)定的比例也高于二級(jí)醫(yī)院。三級(jí)醫(yī)院和綜合醫(yī)院相對(duì)二級(jí)醫(yī)院和?？漆t(yī)院，不但總體專業(yè)技術(shù)能力強(qiáng)、管理水平較高，而且執(zhí)行上級(jí)政策的意識(shí)和意愿也更主動(dòng)，因此三級(jí)醫(yī)院和綜合醫(yī)院參加本次調(diào)查的積極性更高，采納和落實(shí)《指導(dǎo)原則》的占比更多。甚至部分醫(yī)院在《指導(dǎo)原則》發(fā)布之前就已經(jīng)對(duì)頭孢菌素皮試問(wèn)題提出思考，并進(jìn)行過(guò)探索分析[12-14]。廣西某三甲醫(yī)院曾報(bào)告，參照《指導(dǎo)原則》取消頭孢菌素常規(guī)皮試后，該院的抗菌藥物使用更為合理，不良反應(yīng)報(bào)告沒有明顯變化[15]。與之相對(duì)應(yīng)，二級(jí)醫(yī)院的調(diào)查參與率不高，頭孢菌素皮試取消率也較低，這說(shuō)明政策和循證醫(yī)學(xué)理念在由上而下傳遞中影響遞減，還與這類醫(yī)院的技術(shù)水平和應(yīng)對(duì)危急重癥能力有限，對(duì)取消皮試可能導(dǎo)致的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)存在顧慮有關(guān)[16]。在今后《指導(dǎo)原則》宣傳貫徹中，需重視二級(jí)醫(yī)院和?？漆t(yī)院這一薄弱環(huán)節(jié)，提高這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生、護(hù)士、藥師和管理人員對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制、皮試意義的認(rèn)識(shí)和過(guò)敏反應(yīng)的診斷、救治能力，解除其顧慮，推動(dòng)頭孢菌素常規(guī)皮試的取消。

藥品說(shuō)明書是指導(dǎo)臨床用藥和具有法律效力的技術(shù)文件。在2 114家從未要求皮試或已取消皮試規(guī)定的醫(yī)院中，當(dāng)使用說(shuō)明書中明確要求皮試的頭孢菌素類抗生素時(shí)，72.6%的醫(yī)院依然選擇遵照說(shuō)明書執(zhí)行，顯示說(shuō)明書的規(guī)定對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的皮試實(shí)踐具有極大影響。但說(shuō)明書中規(guī)定使用頭孢菌素皮試的廠家并未提供皮試的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和配套皮試液，并且對(duì)皮試的規(guī)定缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性[17]?！吨腥A人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》均未要求頭孢菌素類抗生素用藥前常規(guī)皮試。因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)避免采購(gòu)說(shuō)明書要求皮試的頭孢菌素，以推動(dòng)制藥企業(yè)嚴(yán)格依照循證證據(jù)更新、修改藥品說(shuō)明書，以避免誤導(dǎo)臨床[18-19]。

頭孢菌素類抗生素皮試問(wèn)題牽涉臨床、藥學(xué)和護(hù)理等眾多學(xué)科，同時(shí)也受醫(yī)務(wù)人員認(rèn)知程度、行政法規(guī)、法院判例、公眾認(rèn)知等諸多影響[20]，亟需多方面共同努力。2021年版《指導(dǎo)原則》還進(jìn)一步提出了一系列促進(jìn)皮試改善的對(duì)策，如加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)，及時(shí)修改相關(guān)制度、工具書、藥品說(shuō)明書，發(fā)展變態(tài)反應(yīng)學(xué)科，做好針對(duì)公眾宣傳、科普，進(jìn)行更多的循證醫(yī)學(xué)探索等?！吨笇?dǎo)原則》所提倡的科學(xué)、循證理念和實(shí)踐規(guī)范的落實(shí)，仍需各級(jí)衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)勇于擔(dān)當(dāng)、不懈努力。