奧馬珠單抗在兒童過敏性哮喘及其過敏性共病中的應(yīng)用評價

譚 璐，鄭樂樂，解龍花，張美樂，葉妍貞，史瑞明

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061；2.南昌市第三醫(yī)院兒科，江西 南昌 330000；3.贛州市信豐縣人民醫(yī)院兒科，江西 贛州 341600)

支氣管哮喘是具有多種不同表型的異質(zhì)性疾病，95%的兒童病例初發(fā)年齡在6歲之前。超過90%的哮喘兒童具有潛在的過敏反應(yīng)，雖經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑(inhaled corticosteroid-long acting β2 agonist，ICS-LABA)、白三烯受體拮抗劑等控制類藥物治療，但仍有19.9%的患兒哮喘未得到控制。在我國每年約77.0%和47.3%的哮喘患兒因急性發(fā)作就診或急診入院[1]。近年來不斷涌現(xiàn)過敏性共病如變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎、鼻竇炎、肺炎、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性食管炎、食物過敏等，可能影響哮喘的臨床表現(xiàn)并導(dǎo)致哮喘控制不佳的證據(jù)。國際兒童哮喘和過敏研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，15%～40%的哮喘兒童曾被診斷過變應(yīng)性鼻炎；亞洲人種哮喘合并過敏性鼻炎共患率更高，達(dá)36.0%～64.3%，這也成為日本學(xué)齡兒童哮喘未控制的重要危險因素[2]。選擇綜合性治療策略已成為哮喘合并過敏性共病的重要參考因素。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)在過敏性疾病的病理生理學(xué)中起著重要作用，靶向IgE已被證明是對常規(guī)治療反應(yīng)不佳的過敏性疾病的一種成功治療方法。代表性藥物奧馬珠單抗(Omalizumab)的批準(zhǔn)適應(yīng)癥目前僅限于過敏性哮喘和慢性蕁麻疹，但其在治療其他過敏性共病方面的潛力正變得越來越明顯。有證據(jù)表明，用奧馬珠單抗治療過敏性哮喘不僅能改善哮喘癥狀，而且可改善任何共存疾病的預(yù)后[2]。奧馬珠單抗在我國正式獲批應(yīng)用于臨床僅3年多時間，中國兒童過敏性哮喘合并過敏性共病方面臨床治療經(jīng)驗和相關(guān)檢查數(shù)據(jù)仍十分缺乏。本課題對西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童哮喘門診就診患兒的相關(guān)臨床資料展開研究，以期為臨床廣泛應(yīng)用奧馬珠單抗提供參考依據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2020年7月至2021年3月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童哮喘門診就診符合中重度哮喘合并過敏性共病診斷的患兒15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國哮喘防治指南(2016版)》的中度或重度診斷標(biāo)準(zhǔn)，并同時伴有變應(yīng)性鼻炎、食物過敏、濕疹或特應(yīng)性皮炎等；②年齡為6～14歲；③患兒經(jīng)吸入ICS-LABA治療至少6個月以上，仍不能有效控制癥狀；④過敏源檢測陽性，皮膚點刺試驗陽性、血清過敏源特異性IgE水平升高或血清總IgE升高；⑤外周血嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)計數(shù)升高；⑥呼出氣一氧化氮濃度(exhaled nitric oxide，eNO)水平升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對奧馬珠單抗活性成分或任一輔料過敏；②血清總IgE<30IU/mL，或>1 500IU/mL；③患自身免疫性疾病，或重要臟器功能損害；④哮喘急性發(fā)作期或哮喘持續(xù)狀態(tài)。

1.2奧馬珠單抗給藥方案

①嚴(yán)格遵循奧馬珠單抗(進(jìn)口藥品注冊證號S20170042)說明書對藥品進(jìn)行存貯；②根據(jù)患兒體重及治療前血清總IgE水平，并對照奧馬珠單抗說明書劑量表選取適合的給藥劑量和給藥頻率，若劑量>150mg，則按需分1～4個部位皮下注射；③皮下注射部位為上臂三角肌區(qū)；④注射地點在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科日間病房，配備過敏性休克搶救的相關(guān)醫(yī)療設(shè)施；⑤注射后需在院觀察2小時；⑥由經(jīng)過培訓(xùn)的哮喘門診?？漆t(yī)生及護(hù)士完成上述操作。在接受奧馬珠單抗治療的24周中未見患兒發(fā)生不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)

收集患兒在初次行奧馬珠單抗注射治療前及治療4周、8周、12周、16周、20周及24周時的下述指標(biāo)，并進(jìn)行回顧性分析。①兒童哮喘控制測試(childhood asthma control test，C-ACT)：評估過去4周內(nèi)哮喘控制情況，滿分為27分，≤19分提示哮喘未控制，20～22分提示哮喘部分控制，≥23分提示哮喘完全控制。②兒童哮喘生活質(zhì)量問卷(Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire，PAQLQ)：針對哮喘患兒生活質(zhì)量的調(diào)查問卷，包括癥狀(用S表示)、活動受限(用A表示)、情感功能(用E表示)3個方面23個條目；問卷均采用7分制評分，最低1分，最高7分，各條目得分相加即為總分，得分越高提示生活質(zhì)量越好。③兒童鼻-結(jié)膜生活質(zhì)量問卷(Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，PRQLQ)：包括鼻部癥狀、眼部癥狀、非鼻-結(jié)膜炎癥狀、鼻炎相關(guān)行為問題及情感反應(yīng)5個方面23個條目，每個問題根據(jù)其代表功能損害的嚴(yán)重程度，采用1～7分評分，評分越低，所代表的功能損害越輕，生活質(zhì)量越好。④變應(yīng)性鼻炎視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)。⑤濕疹面積及嚴(yán)重指數(shù)評分(Eczema Area and Severity Index score，EASI)。⑥皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分。

收集患兒在初次行奧馬珠單抗注射治療前及治療8周、16周及24周時的下述指標(biāo)，并進(jìn)行回顧性分析。①肺功能：包括第1秒用力呼氣量占預(yù)計值百分比(forced expiratory volume in one second in percentage of predicted，F(xiàn)EV1%pred)，1秒率(FEV1/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)，最大呼氣流量占預(yù)計值百分比(peak expiratory flow percentage of predicted，PEF%pred)，呼出25%肺活量時的最大呼氣流量(maximum expiratory flow rate at 75% of vital capacity，MEF75)，呼出50%肺活量時的最大呼氣流量(maximum expiratory flow rate at 50% of vital capacity，MEF50)，呼出75%肺活量時的最大呼氣流量(maximum expiratory flow rate at 25% of vital capacity，MEF25)。②呼出氣一氧化氮濃度：包括流速為50mL/s呼出氣一氧化氮濃度(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)和鼻呼出氣一氧化氮濃度(nasally exhaled nitric oxide，nNO)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般臨床資料

本研究共納入15例患兒，其中男性12例，女性3例；年齡為6～14歲，平均年齡(8.76±2.09)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為13.33～29.05kg/m2，平均(18.91±5.13)kg/m2；嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)為(0.10～1.47)×109/L，平均(0.47±0.43)×109/L；IgE水平<500IU/mL 有10例，500～1 000IU/mL 有2例，>1 000IU/mL 有3例，IgE為157～1 270IU/mL，平均(464.82±377.40)IU/mL。

在過敏源中：①吸入變應(yīng)原12例，分別為葎草2例次、復(fù)葉槭/?；庇馨貥?gòu)樹3例次；蒿4例次；戶塵螨、粉塵螨、熱帶無爪螨3例次；念珠菌點青霉分枝孢霉黑曲3例次；莧1例次；貓皮毛屑1例次。②食入變應(yīng)原2例，分別為牛奶雞蛋1例次；小麥?zhǔn)w麥1例次。③無明確變應(yīng)原，僅血清總IgE明顯升高1例。

在所有患兒中，合并變應(yīng)性鼻炎15例，合并特應(yīng)性皮炎3例，合并過敏性結(jié)膜炎1例。

2.2奧馬珠單抗治療前后患兒臨床療效改善情況

與奧馬珠單抗治療前相比，治療后哮喘癥狀控制及生活質(zhì)量評價C-ACT、PAQLQ的評分均有升高，鼻部及眼部癥狀評價PRQLQ、VAS的評分均有下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 奧瑪珠單抗治療前后多組間臨床療效評分的比較[分,M(P25，P75)]Table 1 Efficacy evaluation between groups before and after treatment with Omalizumab[score，M(P25，P75)]

進(jìn)一步行C-ACT、PAQLQ、PRQLQ和VAS的各評估時間節(jié)點兩兩比較：

C-ACT評分在治療4周開始改善，并逐步提高，至治療20周達(dá)滿分，與治療前及治療4周、8周、12周、16周比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-2.668、-2.536、-2.032、-2.060和-2.070，P<0.05)；在治療8周、12周及16周3個評估時間節(jié)點兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-1.857、-1.163和-0.552，P>0.05)；提示奧馬珠單抗至少用藥至20周才能持續(xù)獲益，哮喘癥狀持續(xù)緩解；至治療24周，15例患兒哮喘癥狀均控制良好，日間、夜間及運動后未再有喘息、咳嗽、胸悶等癥狀發(fā)作。

PAQLQ評分在治療4周開始提高，至治療24周評分接近滿分，與治療前及治療4周、8周、12周、16周比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-2.803、-2.807、-2.521、-2.533和-2.060，P<0.05)；在治療12周與治療16周、治療16周與治療20周、治療20周與治療24周3個評估時間節(jié)點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-1.757、-1.841和-1.633，P>0.05)；提示奧馬珠單抗治療4周患兒生活質(zhì)量就有改善，且隨治療時間的延長，患兒生活質(zhì)量改善越明顯；治療12周后評分上升緩慢，至治療20周后評分持續(xù)穩(wěn)定在該水平，該時期扣分項主要為擔(dān)憂哮喘再次發(fā)作，其哮喘癥狀未再發(fā)作，運動無受限。

PRQLQ評分在治療初始階段鼻部及眼部臨床癥狀改善不明顯，治療4周與治療8周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.729，P>0.05)；治療12周的臨床癥狀明顯控制，此后進(jìn)入治療平臺期(治療12周、16周)，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.246，P>0.05)；治療20周鼻部及眼部臨床癥狀控制良好，評分進(jìn)一步降低，與治療前及治療4周、8周、12周、16周比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-3.408、-3.408、-3.298、-3.306和-3.074，P<0.05)；至治療24周，患兒鼻部及眼部臨床癥狀消失。

VAS評分隨著治療周期的延長逐漸下降，治療20周的鼻部臨床癥狀明顯緩解，評分降至最低值并持續(xù)保持在該水平，治療24周與治療20周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.841，P>0.05)。

C-ACT、PAQLQ、PRQLQ及VAS評分變化趨勢一致，奧馬珠單抗治療20周后患兒臨床癥狀得到明顯控制，生活質(zhì)量明顯提高，見表2。

表2 奧馬珠單抗治療前后臨床療效評分組間兩兩比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between groups before and after treatment with Omalizumab

2.3奧馬珠單抗治療前后特應(yīng)性皮炎及過敏性結(jié)膜炎改善情況

在3例合并特應(yīng)性皮炎患兒中，有2例輕度患兒治療4周皮膚瘙癢消失，皮損范圍明顯縮小，1例重度患兒治療16周后相應(yīng)的癥狀及體征才有明顯改善。治療前EASI評分分別為3.6、3.6、33.6分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為10、9、27；治療4周EASI評分分別為0.6、0.6、21.6分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、22；治療8周EASI評分分別為0、0、21.6分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、22；治療12周EASI評分分別為0、0、18.9分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、20；治療16周EASI評分分別為0、0、8.0分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、11；治療20周EASI評分分別為0、0、6.8分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、8；治療24周EASI評分分別為0、0、1.8分，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)分別為0、0、6。因病例數(shù)較少，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。1例合并過敏性結(jié)膜炎患兒治療4周臨床癥狀消失，眼部癥狀評估包括在PRQLR評分中，故不再單獨統(tǒng)計。

2.4奧馬珠單抗治療前后患兒肺功能的改善情況

經(jīng)奧馬珠單抗治療，對所有患兒每8周評估1次肺功能，結(jié)果顯示，治療8周FEV1%pred中位數(shù)較治療前有所下降，治療16周及24周其中位數(shù)較治療前均有所提高，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.265，P>0.05)；FEV1/FVC、MEF75及MEF50在治療8周、16周、24周較治療前均有升高，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為0.945、1.507和2.703，P>0.05)；進(jìn)一步行組間兩兩比較顯示，MEF50治療8周與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.511，P>0.05)，而治療16周、24周分別與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-2.351和-2.561，P<0.05)，但治療24周與治療16周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.211，P>0.05)；PEF%pred及MEF25在治療8周、16周、24周較治療前均有升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為3.685和3.727，P<0.05)，見表3、表4。治療8周，PEF%pred及MEF25均有明顯改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-2.467和-2.102，P<0.05)，治療8周后各評估時間節(jié)點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為0.064、-0.604、-0.668；-0.670、-0.893和-0.223，P>0.05)；且PEF%pred治療16周均數(shù)略有下降，見表5。

2.5奧馬珠單抗治療前后患兒一氧化氮呼氣試驗改善情況

FeNO和nNO治療8周、16周、24周與治療前組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.106，F(xiàn)=1.944，P>0.05)，見表3。

表3 奧瑪珠單抗治療前后肺功能及一氧化氮呼氣試驗各指標(biāo)的比較[分,Table 3 Comparison of pulmonary function and indexes of nitric oxide breath test before and after treatment with Omalizumab[分，

進(jìn)一步行FeNO、nNO的各評估時間節(jié)點兩兩比較：

FeNO從治療前[13.50(8.75，29.50)]ppb降至治療24周的[12.00(10.00，16.25)]ppb，但在8周FeNO中位數(shù)值略有上升，造成治療24周與治療8周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.201，P<0.05)，其余各評估時間節(jié)點兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為-0.153、-0.204、-0.461、-1.123和-1.832，P>0.05)。nNO從治療前(536.70±174.05)ppb降至治療24周的(398.20±85.36)ppb，治療24周與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.287，P<0.05)，其余各評估時間節(jié)點兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為0.674、1.534、0.778、1.530和0.753，P>0.05)，見表4、表5。

表4 奧瑪珠單抗治療前后非正態(tài)分布肺功能指標(biāo)的兩兩比較Table 4 Comparison of non-normal distribution indexes of pulmonary function between groups before and after treatment with Omalizumab

表5 奧瑪珠單抗治療前后正態(tài)分布肺功能指標(biāo)的兩兩比較Table 5 Comparison of normal distribution indexes of pulmonary function between groups before and after treatment with Omalizumab

3討論

3.1 IgE與過敏性疾病的關(guān)系

IgE介導(dǎo)的過敏性疾病涉及多種遺傳和環(huán)境因素，這些因素相互作用決定疾病的表達(dá)，并導(dǎo)致異質(zhì)性發(fā)生。過敏性疾病，如哮喘、鼻炎、結(jié)膜炎和食物過敏，可能與過敏源特異性IgE及非過敏性機(jī)制有關(guān)，這些機(jī)制可在同一患者中共存。研究表明約38%的過敏性共病與IgE致敏有關(guān)[3]。靶向IgE已被證明是對常規(guī)治療反應(yīng)不佳過敏性疾病的一種成功治療方法。奧馬珠單抗是一種抗人IgE的單克隆抗體生物制劑，2005年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)首次批準(zhǔn)用于治療青少年嚴(yán)重持續(xù)性過敏性哮喘，2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于6歲以上兒童[4]。盡管目前奧馬珠單抗批準(zhǔn)的適應(yīng)癥僅限于過敏性哮喘和慢性蕁麻疹，但在治療其他過敏性共病方面的潛力正變得越來越明顯。有證據(jù)表明，奧馬珠單抗治療過敏性哮喘不僅能改善哮喘癥狀，而且能改善任何共存疾病的預(yù)后[5-8]。

變應(yīng)性鼻炎是暴露于過敏源后，由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性炎癥。因為上下呼吸道具有相似的假復(fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，因此變應(yīng)性鼻炎和哮喘的炎癥反應(yīng)過程相似。流行病學(xué)的研究為哮喘和變應(yīng)性鼻炎間的聯(lián)系提供了有力證據(jù)。2002年至2003年的國際兒童哮喘和過敏性共病的流行病學(xué)研究表明，與5年前相比，哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和其他過敏性疾病的患病率有所上升。高達(dá)40%的變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)生了哮喘，高達(dá)80%的哮喘患者合并有變應(yīng)性鼻炎。共同的流行病學(xué)、病理學(xué)和生理學(xué)特征更加支持“一個氣道，一種疾病”的假說，也是變應(yīng)性鼻炎和哮喘采用共同治療方法的理論基礎(chǔ)[5]。

3.2奧馬珠單抗臨床療效評價分析

本研究納入的15例中重度過敏性哮喘合并過敏性共病患兒中，合并變應(yīng)性鼻炎15例，合并特應(yīng)性皮炎3例，合并過敏性結(jié)膜炎1例。過敏源中以吸入性變應(yīng)原為主。在接受奧馬珠單抗治療的24周中，所有患兒耐受性良好，未發(fā)生不良反應(yīng)。短期療效表現(xiàn)為哮喘發(fā)作頻率的降低，長期療效表現(xiàn)為哮喘癥狀控制的改善及生活質(zhì)量的提高，這與既往文獻(xiàn)[5,7,9-10]一致。本研究中15例中重度過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒的C-ACT、PAQLQ評分顯示，治療前基線值失分項主要在運動誘發(fā)哮喘發(fā)作、夜間憋醒和因哮喘導(dǎo)致軀體及情感上的不適。奧馬珠單抗治療4周C-ACT及PAQLQ評分與基線值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示奧馬珠單抗治療后哮喘癥狀很快得到控制，生活質(zhì)量由此得到改善；至治療20周后，患兒哮喘癥狀幾乎完全控制，活動力明顯提高，對情感認(rèn)知功能影響降至最低，生活質(zhì)量明顯提高。本研究中15例患兒的PRQLQ評分顯示，治療前基線值失分項主要在鼻部癥狀明顯，如鼻塞、鼻癢、清水涕、噴嚏，以及因鼻部癥狀長期困擾導(dǎo)致患兒出現(xiàn)相關(guān)行為問題和情感反應(yīng)。所有患兒治療初期鼻部癥狀有緩解，但改善緩慢；唯一1例共患過敏性結(jié)膜炎患兒在治療4周，眼癢及眼紅腫癥狀消失。至治療12周鼻部癥狀明顯控制，但因上述癥狀導(dǎo)致的相關(guān)行為情感問題仍然存在，直至治療20周后，所有癥狀明顯改善，不再因癥狀而尷尬，生活質(zhì)量明顯提高。本研究顯示，15例中重度過敏性哮喘合并過敏性共病患兒PRQLQ和VAS的變化與C-ACT、PAQLQ的變化一致。C-ACT、PAQLQ、PRQLQ及VAS評分在治療后期失分項中的行為及情感反應(yīng)均占有一席之地，這也提示過敏性哮喘合并過敏性共病的治療目的不應(yīng)僅停留在癥狀的緩解或控制上，要注重改善疾病對患兒情感及行為的影響。從3例合并特應(yīng)性皮炎患兒可以看出，奧馬珠單抗可以降低EASI總分，改善患兒生活質(zhì)量，但因樣本量過少，尚缺乏統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

3.3奧馬珠單抗與肺功能和一氧化氮呼氣試驗關(guān)系的分析

本研究顯示，F(xiàn)EV1%pred從治療前[90.80(45.60，93.60)]%增加至治療24周的[94.00(91.00，97.00)]%，雖有改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；這與部分文獻(xiàn)[8-9,11]一致。但最近的研究顯示，奧馬珠單抗給藥1年后肺功能才有明顯改善，提示持續(xù)用藥的必要性[7]。本研究顯示，F(xiàn)EV1%pred在治療8周中位數(shù)較治療前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與患兒治療8周時值蒿類花期，環(huán)境暴露可能影響FEV1%pred，但并未造成哮喘急性發(fā)作。本研究顯示，氣道通暢性評估指標(biāo)PEF%pred提示在治療8周氣道阻力明顯降低，而小氣道功能評估指標(biāo)MEF50及MEF25分別在治療16周和治療8周改善明顯，與臨床癥狀緩解程度相一致，提示奧馬珠單抗在改善哮喘患兒氣道阻塞及氣流受限方面有一定作用。本研究顯示，治療16周PEF%pred數(shù)值略下降，推測與初冬為呼吸道感染高發(fā)季節(jié)，部分患兒處于呼吸道感染恢復(fù)期，氣道內(nèi)仍有少許分泌物有關(guān)。但MEF75治療前后變化無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量較小存在一定偏倚有關(guān)。

FeNO主要與過敏性氣道炎癥相關(guān)，有助于判斷氣道炎癥類型，指導(dǎo)哮喘治療策略。本研究顯示，除治療8周外，與治療前相比，F(xiàn)eNO在治療后下降幅度較小且組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與吸入ICS可能使FeNO短期迅速下降有關(guān)。因此，當(dāng)FeNO被用作奧馬珠單抗療效的指標(biāo)時，必須考慮ICS伴隨使用的影響[7]。FeNO在治療8周中位數(shù)有所上升，與治療24周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與病例收集季節(jié)為7月，時值蒿類花期，可使FeNO暫時性上升，與既往不同的是，即便環(huán)境過敏源暴露，但并未造成患兒哮喘急性發(fā)作，這與前述FEV1%pred在治療8周略有下降相一致，提示奧馬珠單抗季節(jié)性應(yīng)用的可行性。鼻竇是nNO的主要來源，當(dāng)鼻腔黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)時，誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達(dá)增加，導(dǎo)致nNO也增加，且nNO升高早于急性鼻炎癥狀的產(chǎn)生。本研究中的15例患兒均合并變應(yīng)性鼻炎，nNO治療24周明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但治療前nNO基線值并未見明顯升高，考慮與兒童呼吸道黏膜生理特點有關(guān)。兒童鼻腔及鼻竇黏膜柔嫩，發(fā)生炎癥時極易充血水腫，分泌物增多，竇口堵塞，導(dǎo)致一氧化氮排出受阻。隨著治療時間的延長，鼻部黏膜炎癥反應(yīng)消退，鼻阻逐漸緩解，竇口得以開放，一氧化氮排出量先增多后逐漸降至正常水平[8]。由于本研究中并非每個治療周期均監(jiān)測nNO，其峰值出現(xiàn)的時間節(jié)點未知，故不能真實反應(yīng)nNO的變化趨勢，這也可以解釋為治療后nNO下降緩慢，至治療24周才與治療前基線值的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。故不建議以nNO用作短期療效評價指標(biāo)。

綜上，奧馬珠單抗對中重度過敏性哮喘合并過敏性共病患兒治療有效，且起效較快，未見發(fā)生明顯不良反應(yīng)[9-14]。治療4周即可見效，至治療20周后，患兒伴隨的情感行為問題有明顯改善，提示奧馬珠單抗的治療不僅使臨床癥狀得以良好控制，更重要的是改善了患兒生活質(zhì)量，提高了患兒及家長的治療信心，且應(yīng)給予足夠長的療程才能持續(xù)獲益；這與2021版《中國奧馬珠單抗兒童用藥指南》[15]一致，其建議療程持續(xù)12個月以上，而12個月的后半年時間可維持原劑量治療方案，也可酌情采用每次給藥量減半或間隔時間延長1倍的治療方案；對季節(jié)性加重的患兒建議酌情在秋季和/或春季前加用奧馬珠單抗4～6周[13,15]。同時也啟發(fā)了奧馬珠單抗在過敏性哮喘外過敏性疾病中的應(yīng)用[3,6-8,13]狀況。隨著今后治療樣本量的不斷擴(kuò)大，臨床醫(yī)師將積累更多哮喘合并過敏性共病患兒的臨床證據(jù)和治療經(jīng)驗，為我國的哮喘患兒，甚至一些IgE介導(dǎo)的非哮喘性過敏性疾病的靶向治療提供更為全面的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)[2,16]，使更多患兒長久受益。