sdLDL-C水平及其與LDL-C比值對(duì)急性腦梗死患溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值*

郝若飛，范雪松

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100086;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100029

急性腦梗死(ACI)是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病之一。組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是治療ACI的有效手段，能夠有效再通梗死的動(dòng)脈、恢復(fù)缺血腦組織的血供并減輕神經(jīng)功能損害，但溶栓治療后10%～40%患者會(huì)發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化(HT)，進(jìn)而增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估ACI患者靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)、篩查發(fā)生HT的高危人群并進(jìn)行防治對(duì)優(yōu)化治療結(jié)局、改善神經(jīng)功能預(yù)后具有積極價(jià)值。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究認(rèn)為L(zhǎng)DL-C的亞組分小而密LDL-C(sdLDL-C)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系密切[3]，sdLDL-C水平以及sdLDL-C/LDL-C比值是診斷動(dòng)脈粥樣硬化、評(píng)估急性冠脈綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的理想指標(biāo)[4-5]。張弘等[6]的研究證實(shí)，sdLDL-C對(duì)ACI患者溶栓后HT具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度較低。本研究將在sdLDL-C預(yù)測(cè)HT的基礎(chǔ)上使用sdLDL-C/LDL-C比值進(jìn)行HT的預(yù)測(cè)，旨在發(fā)現(xiàn)臨床上預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后HT的新標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2022年2月在北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院(下稱本院)接受rt-PA靜脈溶栓的ACI患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合指南[7]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病后4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓；(3)臨床資料完整；(4)進(jìn)行sdLDL-C檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死、腦出血、腦外傷病史；(2)合并出血性疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾??；(3)合并心、肝、腎功能不全。本研究遵守赫爾辛基聲明且被醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 發(fā)病后第14 天時(shí)進(jìn)行顱腦CT檢查，檢查影像顯示低密度區(qū)內(nèi)高密度影即判斷為HT。根據(jù)是否發(fā)生溶栓后HT將入組的ACI患者分為HT組和非HT組。HT組共51例，非HT組共267例。兩組患者在性別、年齡、合并癥、溶栓時(shí)間、基線血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

參照指南[7]，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)病情，評(píng)分0～15分為輕度損傷、>15～30分為中度損傷、>30～45分為重度損傷；ACI組患者于靜脈溶栓前采集肘靜脈血3～4 mL，室溫靜置30 min后以3 000 r/min離心10 min，分離血清后采用過(guò)氧化物酶法檢測(cè)sdLDL-C水平，采用第三代均相法檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C水平。上述檢測(cè)均在AU5400全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)完成。取指尖血，采用己糖激酶法檢測(cè)隨機(jī)血糖。

2 結(jié) 果

2.1納入患者的基線特征 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入患者318例，其中男174例，女144例，平均年齡(60.62±9.78)歲。HT組的收縮壓和NIHSS評(píng)分顯著高于非HT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 HT組與非HT組基線特征的比較 [n/n或或n(%)]

2.2HT組與非HT組檢驗(yàn)指標(biāo)的比較 HT組血清sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、隨機(jī)血糖水平高于非HT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 HT組與非HT組檢驗(yàn)指標(biāo)的比較

2.3影響ACI患者溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析 多因素分析顯示，NIHSS評(píng)分、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C是ACI患者溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表3。

表3 影響ACI患者溶栓后HT的多因素Logistic 回歸分析

2.4不同病情嚴(yán)重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C比較 將患者按疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析表明，不同病情嚴(yán)重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，重度損傷患者、中度損傷患者的sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平高于輕度損傷患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度損傷患者的sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平高于中度損傷患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同病情嚴(yán)重程度ACI患者sdLDL-C、sdLDL-C/ LDL-C的比較

2.5sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后HT的ROC曲線分析 sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C預(yù)測(cè)HT的AUC分別為0.784(95%CI：0.720～0.848，P<0.001)、0.840(95%CI：0.788～0.892，P<0.001)，二者最佳截?cái)嘀捣謩e為1.168 mmol/L(靈敏度為75.66%、特異度為66.67%)和0.385(靈敏度為80.52%、特異度為70.59%)。見(jiàn)圖1。

圖1 sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C預(yù)測(cè)ACI患者溶栓后HT的ROC曲線

3 討 論

本文回顧性研究了318例ACI患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和臨床特征。 單因素分析表明，ACI患者發(fā)生HT與收縮壓升高、較高的NIHSS評(píng)分、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、和隨機(jī)血糖水平相關(guān)。多因素Logistic回歸分析表明，sdLDL-C水平和sdLDL-C/LDL-C比值的升高為ACI患者發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。識(shí)別ACI的危險(xiǎn)因素可對(duì)ACI溶栓后HT進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，不僅有助于治療方案，更重要的是可改善ACI患者的預(yù)后。

ACI發(fā)病后4.5 h內(nèi)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓是急診治療ACI、再通閉梗死脈的有效手段，其具有操作簡(jiǎn)便快捷、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，但不足之處是因?yàn)樾枰掷m(xù)給予rt-PA，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，溶栓后HT是rt-PA靜脈溶栓后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，具體指靜脈給予溶栓藥物后血液從梗死區(qū)域的動(dòng)脈中漏出、嚴(yán)重者甚至在血壓作用下發(fā)生動(dòng)脈破裂出血，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能二次損害、增加致殘率，并對(duì)預(yù)后造成不利影響[8-9]。因此，深入認(rèn)識(shí)溶栓后HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素，尋找標(biāo)志物用于早期識(shí)別具有HT高風(fēng)險(xiǎn)的患者有助于盡早對(duì)溶栓后HT進(jìn)行防治和干預(yù)，進(jìn)而提高溶栓治療的安全性和有效性[10-11]。2020年一項(xiàng)大規(guī)模研究納入了62萬(wàn)例ACI患者，結(jié)果顯示發(fā)生HT的潛在危險(xiǎn)因素共有612個(gè)，其中包括高脂血癥[12]。但2011年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，發(fā)生HT的ACI患者較未發(fā)生者具有更低的LDL-C或總膽固醇(TC)水平[13]。此外，LIN等[14]2019年的一項(xiàng)多中心研究表明，在接受溶栓的ACI患者發(fā)生顱內(nèi)出血與較低的LDL-C水平密切相關(guān)。以上研究表明，血脂指標(biāo)與ACI后HT的關(guān)系存在爭(zhēng)議，且既往此領(lǐng)域研究關(guān)注的多為傳統(tǒng)血脂指標(biāo)，關(guān)于sdLDL-C水平與HT的關(guān)系的研究較少。

LDL-C升高在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，LDL-C在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積直接參與粥樣斑塊的形成、斑塊脂質(zhì)核心的動(dòng)態(tài)變化、斑塊纖維帽的降解等過(guò)程，目前認(rèn)為L(zhǎng)DL-C是評(píng)價(jià)心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。研究證實(shí)，LDL-C由一系列大小、密度、化學(xué)組成各異的顆粒組成，具有較大的異質(zhì)性[15]。在不同的LDL-C亞組份中，sdLDL-C具有體積小、密度大、接觸面積廣的特點(diǎn)，容易在血管內(nèi)膜沉積、被泡沫細(xì)胞吞噬并聚集成為粥樣斑塊[16-17]。張弘等[6]最近的一項(xiàng)研究納入了141例患者，結(jié)果表明ACI患者血清sdLDL-C水平增加與溶栓后HT有關(guān)，該研究中血清sdLDL-C預(yù)測(cè)ACI患者 rt-PA 靜脈溶栓后發(fā)生HT的AUC為 0.84(95%CI:0.77～0.91)，最佳截?cái)嘀禐?.37 mmol/L，其靈敏度和特異度分別為 70.8% 和86.9%。本研究分析結(jié)果與張弘的研究結(jié)基本一致，但本研究的樣本量更大，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能可能更高。此外，本研究還對(duì)ACI患者按疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行了亞組分析，對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。

sdLDL-C升高造成HT的可能機(jī)制是sdLDL-C在血管內(nèi)膜大量沉積后，一方面直接造成脂質(zhì)沉積、促進(jìn)粥樣斑塊形成，另一方面也損害血管壁、降低血管彈性，進(jìn)而導(dǎo)致溶栓治療后薄弱的血管壁容易發(fā)生破裂出血[18-20]。由于單獨(dú)使用sdLDL-C預(yù)測(cè)溶栓后HT的靈敏度和特異度不高，這限制了該指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。sdLDL-C是LDL-C的亞組分之一，計(jì)算sdLDL-C/LDL-C比值可以起到類似sdLDL-C標(biāo)準(zhǔn)化的作用，有研究報(bào)道sdLDL-C/LDL-C比值用于預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的價(jià)值優(yōu)于單用sdLDL-C[21]。本研究在對(duì)sdLDL-C單獨(dú)分析的基礎(chǔ)上，增加了對(duì)sdLDL-C/LDL-C比值的分析，進(jìn)一步證實(shí)了sdLDL-C與HT的關(guān)系。

本研究同時(shí)還分析了ACI一般資料及其他檢驗(yàn)指標(biāo)與HT的關(guān)系，單因素分析表明發(fā)生溶栓后HT的ACI患者收縮壓、NIHSS評(píng)分、隨機(jī)血糖水平較高。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分是ACI患者溶栓后HT的獨(dú)立影響因素。XU等[22]在2017年一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)年齡、平均收縮壓和NIHSS評(píng)分是ACI溶栓后HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。NIHSS是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能損害程度的量表，得分越高、表明神經(jīng)損害程度越重。本研究的分析結(jié)果提示ACI發(fā)病后神經(jīng)損害程度越重、發(fā)生溶栓后HT的風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究還證實(shí)，隨著ACI患者NIHSS評(píng)分的升高，sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平也呈升高趨勢(shì)，表明sdLDL-C的增加可能在ACI發(fā)病過(guò)程中加重神經(jīng)功能損害，這也可能是sdLDL-C增加HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的另一機(jī)制。最后，經(jīng)ROC曲線分析證實(shí)sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C均能預(yù)測(cè)溶栓后HT，且sdLDL-C/LDL-C用于預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度更高，分別達(dá)到了80.52%和70.59%。然而ZHONG等[23]在國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明糖尿病病史與ACI患者溶栓后發(fā)生HT并無(wú)顯著相關(guān)性。知糖尿病本身是動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，因此血糖對(duì)HT的潛在影響機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C升高是ACI患者溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中檢測(cè)sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C對(duì)評(píng)估ACI患者溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)具有較高的指導(dǎo)意義，且有助于臨床決策，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者積極提前干預(yù)，有望改善ACI患者的預(yù)后。但此研究結(jié)果有待未來(lái)前瞻性多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。