腫瘤標志物在不同婦科腫瘤中的差異分析*

王 獻,劉 沖,郜趙偉,李雪峰△

空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科；2.檢驗科，陜西西安 710038

女性多發(fā)的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等，研究數(shù)據(jù)顯示，女性腫瘤在確診時多數(shù)已是中晚期，給治療帶來極大困難[1]。因此，腫瘤的早期診治對腫瘤患者預后意義重大。腫瘤標志物是由腫瘤細胞本身合成、釋放，或是機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生或升高的一類物質(zhì)[2]。在臨床實踐中，臨床醫(yī)師通常將糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、CA153、CA50、鐵蛋白(FRT)、人附睪蛋白4(HE4)、鱗狀細胞癌抗原(SCC)、絕經(jīng)后羅馬指數(shù)(post-ROMA)、絕經(jīng)前羅馬指數(shù)(pre-ROMA)、β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)等指標作為評估婦科腫瘤的標志物，用于女性相關(guān)惡性腫瘤的診斷或預后評估，從而制訂治療方案。然而，上述腫瘤標志物在婦科腫瘤中的表達可能存在差異，呈現(xiàn)多樣模式，因此，分析不同腫瘤標志物在女性相關(guān)腫瘤患者間的差異，及腫瘤標志物之間的相關(guān)性，為臨床診斷及預后選擇及制定合理的腫瘤標志物檢測組合具有一定的現(xiàn)實意義。

1 材料與方法

1.1研究對象 本研究為回顧性研究，選擇2020年1月至2022年1月由本院收治的女性腫瘤患者共217例，其中卵巢癌37例，平均年齡(58.19±11.74)歲、宮頸癌86例，平均年齡(54.46±9.99)歲、子宮內(nèi)膜癌18例，平均年齡(55.17±10.01)歲，乳腺癌76例，平均年齡(52.16±11.364)歲。所有患者均具有CA125、CEA、CA153、CA50、FRT、HE4、SCC、post-ROMA、pre-ROMA、β-HCG檢測結(jié)果。

1.2檢測方法 采用羅氏cobas8000分析儀檢測患者血清中CA125、CEA、CA153、FRT、HE4、β-HCG水平，按照配套的檢驗試劑盒進行操作。

采用科斯邁smart-3000分析儀檢測血清中CA50和SCC水平，按照定量檢測試劑盒(北京華科泰生物技術(shù)有限公司)進行操作。

post-ROMA計算公式：100×EXP[(-8.09)+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)]/[1+EXP(-8.09)+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)]

pre-ROMA計算公式：100×EXP[(-12)+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)]/[1+EXP(-12)+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)]

其中LN是自然對數(shù)運算，EXP是開方運算。計算結(jié)果是百分率。(要求:HE4的單位是pmol/L，CA125的單位是U/mL)[3]。

2 結(jié) 果

2.1腫瘤標志物在不同婦科腫瘤中的陽性率比較 CA125、HE4、SCC及post-ROMA在4種腫瘤患者中的陽性率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他腫瘤標志物在4種腫瘤患者中的陽性率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與其他腫瘤相比，CA125、HE4及post-ROMA在卵巢癌患者中陽性率最高，SCC在宮頸癌患者中陽性率最高。此10種腫瘤標志物在子宮內(nèi)膜癌患者中的陽性率均低于35.00%。見表1。

表1 腫瘤標志物在不同腫瘤患者中的陽性率(%)

2.2腫瘤標志物在不同婦科腫瘤中的水平比較 本文進一步分析了腫瘤標志物水平在4種腫瘤患者中的差異，結(jié)果見圖1。CA125、FRT、HE4、post-ROMA、pre-ROMA在卵巢癌患者中的水平顯著高于其他腫瘤患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CEA和CA50在4種腫瘤患者中的水平差異無統(tǒng)計學意義；CA153在卵巢癌患者中的水平顯著高于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在其他患者組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；SCC在宮頸癌患者中的水平顯著高于其他患者組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他患者組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；β-HCG在乳腺癌患者中的水平低于卵巢癌和宮頸癌患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他患者組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

注：*P<0.05,**P<0.01,ns P>0.05。圖1 10種腫瘤標志物在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌中的水平比較

2.3腫瘤標志物在不同婦科腫瘤患者中的相關(guān)性分析 利用Spearman相關(guān)性檢驗分析了婦科腫瘤標志物之間的相關(guān)性，結(jié)果見圖2。在卵巢癌患者中(圖2A)，CA125與CA153、HE4、post-ROMA、pre-ROMA的相關(guān)系數(shù)高，分別為0.63、0.80、0.95及0.80，HE4與post-ROMA、pre-ROMA的相關(guān)系數(shù)分別為0.92、1.00，post-ROMA與pre-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.92；在宮頸癌患者中(圖2B)，CA125與post-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.86，HE4與post-ROMA、pre-ROMA的相關(guān)系數(shù)分別為0.65、1.00，post-ROMA與pre-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.70。在子宮內(nèi)膜癌患者中(圖2C)，CA125與post-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.67，CA50與HE4、post-ROMA相關(guān)系數(shù)分別為0.60和0.61；HE4與post-ROMA、pre-ROMA、β-HCG相關(guān)系數(shù)分別為0.75、1.00、0.70；post-ROMA、pre-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.75，pre-ROMA與β-HCG相關(guān)系數(shù)為0.69。在乳腺癌患者中(圖2D)，CA125與post-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.87，HE4與post-ROMA和pre-ROMA相關(guān)系數(shù)分別為0.78、1.00，post-ROMA和pre-ROMA相關(guān)系數(shù)為0.81。

注：A為卵巢癌；B為宮頸癌；C為子宮內(nèi)膜癌；D為乳腺癌。圖2 婦科腫瘤標志物在不同腫瘤患者中的相關(guān)性矩陣

3 討 論

惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康，是人類面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年數(shù)據(jù)顯示，女性惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢，是女性健康的巨大威脅，因此，腫瘤的早診斷、早治療成了重點[4]。腫瘤標志物作為診斷和評估腫瘤的指標，在臨床上被廣泛應用，但由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制不明確及腫瘤患者的異質(zhì)性高，故而，通過腫瘤患者所檢測腫瘤標志物變化水平并不一致。因此，針對不同腫瘤患者選擇不同的腫瘤標志物組合檢測，對提高診斷率、評估預后及減輕患者經(jīng)濟負擔具有重要的現(xiàn)實意義。本文通過分析4種女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤患者中的腫瘤標志物特征，比較不同腫瘤患者之間腫瘤標志物的差異，以及不同腫瘤標志物之間的相關(guān)性，期望為特定腫瘤診斷制定合適的腫瘤標志物組合提供參考。

CA125是診斷和監(jiān)測卵巢腫瘤的金標準。有研究表明CA125在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的卵巢癌患者中靈敏度和特異度分別為96.0%和60.0%，92.0%和80.0%，在臨床診斷中具有確切的價值[5-6]。但ZHANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清CA125水平在卵巢腫瘤篩查中的陽性率并不高，即卵巢腫瘤患者并不能從CA125篩查中獲得生存效益。因此，單獨檢測血清CA125水平或單獨評估CA125水平不能完全作為診篩卵巢腫瘤的有效方法。有研究表明，CEA是一種糖蛋白抗原，常用于結(jié)直腸癌等腫瘤的診治及預后評估[8]。ZHAO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CEA可鑒別乳腺的良、惡性腫瘤。VALENTI等[10]表明CEA的有助于宮頸癌的診斷和治療，但鑒于腫瘤的復雜性，CEA在腫瘤中的應用價值仍需不斷探索明確。CA153作為一種跨膜糖蛋白是乳腺癌診斷的重要指標。LIAN等[11]研究表明，乳腺癌患者的CA153是腫瘤負荷及侵襲的標志物。TANG等[12]Meta分析結(jié)果也證實，CA153是診斷乳腺癌的有效分子標志物。除此之外，LI等[13]研究表明，CA153和CEA水平在乳腺癌分子亞型上存有差異，能有效地評估預后。FAN等[14]的研究也表明，血清CA153、CEA能有效預測乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具有重要的臨床價值。但ZHANG等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后輔助化療期間，早期HER2陰性乳腺癌患者的CEA和CA153會升高，表現(xiàn)為“尖峰”現(xiàn)象，他們認為這可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、身體代謝紊亂和慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，這一點需要臨床醫(yī)師特別注意。另外，CA153也見于其他惡性腫瘤，如肺癌等[16]。CA50是人結(jié)腸直腸Colo-205癌細胞表面表達的癌癥特異性抗原。SHAN等[17]發(fā)現(xiàn)，CA50在胰腺癌、肝硬化、胰腺炎、肺癌、2型糖尿病和結(jié)腸癌的患者的血清中均升高，其不僅可作為癌癥的診斷生物標志物，也可作為其他非腫瘤疾病診斷的生物標志物；但有效區(qū)分疾病類型，準確判斷疾病狀態(tài)，仍需結(jié)合臨床或其他指標進行判別。FRT在許多惡性腫瘤患者血清中均有升高，如ORLANDI等[18]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者FRT較健康者高，具有良好的預測乳腺癌的能力。FADAVI等[19]研究結(jié)果顯示，乳腺癌與鐵蛋白升高之間具有相關(guān)性。另外，鐵蛋白不僅可以在早期區(qū)分肝細胞癌和上皮性卵巢癌，還可通過聯(lián)合CA125為卵巢的篩查癌提供更高的診斷準確性[20]。HE4是卵巢癌的敏感和特異的生物標志物，血清HE4最常在高級別漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的患者中升高，HE4在血清升高多見于晚期疾病，但在早期疾病和低級別腫瘤中HE4也經(jīng)常升高[21]。既往研究表明，HE4在絕經(jīng)后卵巢癌患者中靈敏度和特異度分別為72.0%、92.0%，在絕經(jīng)前卵巢癌患者中靈敏度和特異度分別為83.0%和91.0%[6]。另外，HE4表達除了與腫瘤負荷的相關(guān)，還可同ROMA聯(lián)合檢測用于區(qū)分盆腔腫塊，評估患者預后[22-24]。SCC-Ag最早從宮頸腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，廣泛用于評估各種鱗癌的診治及預后[25-26]。研究表明，治療前血清SCC-Ag水平可用于幫助識別預后不良的宮頸癌患者，并且，治療前后血清的SCC-Ag水平可用于評估宮頸鱗狀細胞癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預后情況[27-30]。因此，SCC應作為宮頸癌診治及預后重點關(guān)注的標志物。β-HCG不僅與妊娠相關(guān)，也見于各種腫瘤。ZYGMUNT等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HCG在腫瘤中有促進血管生成的作用，ILES等[32]研究發(fā)現(xiàn)，異位HCG還與腫瘤迅速發(fā)展轉(zhuǎn)移及預后不良相關(guān)聯(lián)。SENGODAN等研究發(fā)現(xiàn)，β-HCG在BRCA1突變體的乳腺癌患者中，不僅可誘導腫瘤細胞增殖、降低生存率，而且與腫瘤耐藥性相關(guān)[33-34]。DENG等[35]研究表明在卵巢癌患者血清HCG水平顯著降低。ZHONG等[36]在治療1例卵巢癌過程中，他們發(fā)現(xiàn)HCG水平持續(xù)升高的患者預后差。以上研究提示HCG水平與腫瘤密切相關(guān)，而持續(xù)升高的HCG水平可能提示預后差。而關(guān)于HCG在卵巢癌中的作用機制，有研究提示HCG促進腫瘤的作用可能與CGB5(β-HCG的第五亞單位)相關(guān)[37]，或可能與ERK/MMP2信號通路有關(guān)[38]。post-ROMA、pre-ROMA是基于HE4和CA125的卵巢惡性腫瘤風險算法結(jié)果，研究表明ROMA鑒別絕經(jīng)前良性腫塊和卵巢癌的靈敏度及特異度分別為84.6%和81.2%，絕經(jīng)后靈敏度及特異度分別為93.1%和84.4%，除此之外，ROMA可以將卵巢癌患者有效地分為高風險組和低風險組[3,39]。

本研究通過檢測卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌患者血液中10種腫瘤標志物水平發(fā)現(xiàn)：CA125、HE4、SCC及post-ROMA在4種腫瘤患者中的陽性率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，與其他腫瘤相比，CA125、HE4及post-ROMA在卵巢癌患者中陽性率最高，SCC在宮頸癌患者中陽性率最高。因此，臨床醫(yī)師在臨床上可結(jié)合以上腫瘤標志物對腫瘤作以判斷。同時，本次研究的 10種腫瘤標志物在子宮內(nèi)膜癌患者中的陽性率均低于35.00%，提示本研究的腫瘤標志物在子宮內(nèi)膜癌的診斷中缺乏臨床意義。雖然ABDALLA等[40]研究表明，HE4和CA125可作為子宮內(nèi)膜癌階段的鑒別；UNUVAR等[41]等也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者的血清CEA、骨膜素和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)水平顯著高于非癌患者，可能有助于識別診斷子宮內(nèi)膜癌的診斷；但現(xiàn)有研究仍提示，目前常用婦科腫瘤標志物檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中存在局限性，需要進一步篩選鑒定更加靈敏、特異的腫瘤標志物，應用于子宮內(nèi)膜癌患者診斷等。本研究發(fā)現(xiàn)，10種婦科腫瘤標志物在不同類型腫瘤中的相關(guān)性并不一致。在卵巢癌患者中，CA125與CA153、HE4、post-ROMA、pre-ROMA的相關(guān)系數(shù)高；在宮頸癌患者中，CA125與post-ROMA相關(guān)系數(shù)高，HE4與post-ROMA、pre-ROMA的相關(guān)系數(shù)高；在子宮內(nèi)膜癌患者中，CA50與HE4、post-ROMA相關(guān)系數(shù)較高，HE4與post-ROMA、pre-ROMA、β-HCG的相關(guān)系數(shù)高，post-ROMA與pre-ROMA相關(guān)系數(shù)高，pre-ROMA與β-HCG相關(guān)系數(shù)高；在乳腺癌患者中，CA125與post-ROMA相關(guān)系數(shù)高，HE4與post-ROMA和pre-ROMA相關(guān)系數(shù)高，post-ROMA和pre-ROMA相關(guān)系數(shù)高。在實際臨床工作中，臨床醫(yī)師可根據(jù)相關(guān)系數(shù)的不同，搭配不同的標志物組合進行判斷，提高腫瘤的診治效率和預后評估價值。

綜上所述，本研究分析了10種婦科腫瘤標志物在4種不同女性相關(guān)惡性腫瘤患者中的差異，發(fā)現(xiàn)卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌患者的腫瘤標志物表達模式均有所不同。因此，針對不同腫瘤選擇合適的腫瘤標志物組合，對提高診斷特異度和靈敏度具有重要價值。但本研究也存在一定的局限性，首先納入的研究對象樣本量較少，尤可能對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，后續(xù)筆者將繼續(xù)擴大樣本量，展開進一步的分析研究；其次，本文納入的指標均為傳統(tǒng)腫瘤標志物，未涉及新的腫瘤標志物，這方面仍需不斷探索。