已上市中藥說明書安全性內(nèi)容的修訂要求

安娜，王慶利，周貝

（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100022）

藥品說明書是指導(dǎo)安全、合理使用藥品的重要法定文件，國家高度重視已上市藥品的安全性監(jiān)管。2019年11月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[1]發(fā)布實(shí)施，以立法的形式要求“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制”，這在藥品監(jiān)管史上具有里程碑式的意義。此外，其第三十條提出“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任”[1]。2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》第八十四條提出藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任的，不予再注冊[2]。2020年12月21日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》要求“強(qiáng)化中藥不良反應(yīng)監(jiān)測，對監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號及時(shí)組織評估并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。加強(qiáng)中藥說明書和標(biāo)簽管理，推進(jìn)對已上市中藥說明書中【禁忌】【不良反應(yīng)】【注意事項(xiàng)】等相關(guān)內(nèi)容的修改完善。”[3]2021年12月1日起施行的《藥物警戒治療管理規(guī)范》[4]明確上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，將藥物警戒定位為貫穿與藥品全生命周期的實(shí)踐活動，涵蓋了上市后藥物警戒的要求。

有研究收集了某醫(yī)院門診藥房2018年使用的中成藥說明書435份，統(tǒng)計(jì)其中標(biāo)注不明確或缺失內(nèi)容。結(jié)果顯示注意事項(xiàng)不明確12種，占比2.8%、不良反應(yīng)不明確307種，占比70.6%、禁忌不明確257種，占比59.1%[5]，可能影響安全合理用藥。目前隨著《中華人民共和國藥品管理法》的發(fā)布實(shí)施，這種狀況正在積極改善。近年來修訂中藥說明書安全性內(nèi)容的補(bǔ)充申請逐年增多，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中藥說明書修訂公告亦增加。

為促進(jìn)上市許可持有人（以下簡稱持有人）落實(shí)藥物警戒主體責(zé)任，加強(qiáng)上市后中藥安全性研究與評價(jià)，完善已上市中藥說明書安全性內(nèi)容，指導(dǎo)醫(yī)師和患者合理用藥，保障公眾用藥安全，本文著重探討了已上市中藥說明書安全性內(nèi)容的修訂要求及常見問題。

1 修訂路徑和注冊事項(xiàng)

《藥品注冊管理辦法》[3]第七十六條提出了已上市藥品說明書修訂的2條路徑，要求“藥品批準(zhǔn)上市后，持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時(shí)備案或者提出修訂說明書的補(bǔ)充申請，不斷更新完善說明書和標(biāo)簽。藥品監(jiān)督管理部門依職責(zé)可以根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥品上市后評價(jià)結(jié)果等，要求持有人對說明書和標(biāo)簽進(jìn)行修訂?！?/p>

2021年2月23日發(fā)布了《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》，將說明書安全性內(nèi)容修訂等歸屬于國家藥品監(jiān)督管理部門審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng)，包括修訂警示語、【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】【藥理毒理】、特殊人群用藥信息、【藥物相互作用】等項(xiàng)目[6]。法規(guī)要求的變化見表1。

表1 說明書安全性內(nèi)容修訂要求的變化Tab.1 Changes for requirements in the revision of the safety content of labeling

2 已上市中藥說明書安全性內(nèi)容修訂要求及常見問題

修訂已上市中藥說明書安全性內(nèi)容，應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以來源清晰的研究數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過科學(xué)合理的分析形成并提交修訂依據(jù)。如擬刪除【注意事項(xiàng)】中“不宜長期反復(fù)用藥”的表述，應(yīng)在申報(bào)資料中提供處方適合長期反復(fù)應(yīng)用的中醫(yī)藥理論分析，長期反復(fù)用藥的有效性和安全性證據(jù)，以及長期用藥風(fēng)險(xiǎn)和獲益的綜合評估等。此外，在提交的說明書相關(guān)資料方面，建議提交現(xiàn)行說明書、歷次說明書修訂情況的證明性資料和匯總表，表格內(nèi)容至少包括：時(shí)間、修訂機(jī)構(gòu)、修訂內(nèi)容。對于非處方藥，建議提交說明書范本。

應(yīng)根據(jù)最新的技術(shù)要求修訂說明書，現(xiàn)階段可參考的技術(shù)要求有：《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第24號）》[7]《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》[8]《中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》[9]《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》[10]《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說明書撰寫指導(dǎo)原則（試行）》[11]《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[12]等。說明書各項(xiàng)安全性內(nèi)容修訂的常見問題分述如下。

2.1 警示語 警示語是指對藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)及其潛在的安全性問題的警告，還可以包括藥品禁忌、注意事項(xiàng)及劑量過量等需提示用藥人群特別關(guān)注的事項(xiàng)[8]。需要注意的是，警示語用于強(qiáng)調(diào)的是特別重要的警告信息，應(yīng)綜合分析藥品風(fēng)險(xiǎn)后確定是否需要增加警示語及其增加的內(nèi)容。審評中常見未納入特別重要的警告信息的情形，如某片，上市后監(jiān)測到4例中、重度藥物性肝損傷，其中3例合并肝病史，無死亡病例；基于此，警示語增加了“肝功能不全者禁用”的字樣。

2.2 不良反應(yīng) 根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求，上市前不良反應(yīng)是指任何劑量下發(fā)生的，任何有害和非期望的藥物反應(yīng)；上市后不良反應(yīng)是指在人體上使用正常劑量來預(yù)防、診斷、治療或改善生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害和非期望的對藥品的反應(yīng)[13]。不良反應(yīng)信息來源包括持有人自主收集、監(jiān)測機(jī)構(gòu)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息、文獻(xiàn)資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息和同品種的文獻(xiàn)及說明書安全信息。

2.2.1 對重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的提示不充分 除不良事件與藥物關(guān)聯(lián)性評價(jià)“可能無關(guān)”和“肯定無關(guān)”的情況外，通常均應(yīng)列入說明書【不良反應(yīng)】。若無確鑿醫(yī)學(xué)證據(jù)，原則上持有人不應(yīng)降級初始報(bào)告人的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果[10]。對于嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件僅有個(gè)案報(bào)告的，一般也應(yīng)作風(fēng)險(xiǎn)提示[12]。對于新出現(xiàn)的不良事件，是否納入【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)有依據(jù)。對于尚無充分的依據(jù)排除產(chǎn)品與不良事件相關(guān)性者，一般結(jié)合產(chǎn)品處方、劑量、功能主治、工藝，是否涉及心臟、肝臟、腎臟等重要臟器，發(fā)生例次等綜合評價(jià)，視情況列入【不良反應(yīng)】或表述為個(gè)例病案報(bào)告；如有需要申請人加強(qiáng)關(guān)注的用藥風(fēng)險(xiǎn)，會通過補(bǔ)充申請通知書告知。

應(yīng)采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)編碼慣例或詞典，如國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Med DRA）等[13]。對于新出現(xiàn)的不良反應(yīng)，術(shù)語的合并、拆分應(yīng)具有充分依據(jù)。以不同術(shù)語報(bào)告但醫(yī)學(xué)意義相同時(shí)，建議將這些術(shù)語進(jìn)行合并：如心悸、心慌可合并為心悸；對于同一醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的不同類型，建議使用特定的術(shù)語，如不同類型的皮疹（全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等）無需合并[12]。

多種因素可能會干擾因果關(guān)系判斷，如患者病情的進(jìn)展、合并用藥、其他治療等，但不可盲目將這些因素作為排除中藥與不良反應(yīng)相關(guān)性的理由。如產(chǎn)品與A藥聯(lián)合使用后出現(xiàn)“出血”的癥狀，A藥說明書中未提示出血的風(fēng)險(xiǎn)，卻將“出血”歸因?yàn)锳藥；不良反應(yīng)的出現(xiàn)與單獨(dú)使用的中藥具有時(shí)間相關(guān)性，但未列入【不良反應(yīng)】。常見未將涉及多個(gè)系統(tǒng)的一組過敏或過敏樣癥狀組合在一起表述。對于與過敏反應(yīng)相關(guān)的皮膚、鼻眼部、呼吸、消化道和心血管系統(tǒng)癥狀體征，如皮膚潮紅、皮疹、瘙癢、噴嚏、鼻塞、咳嗽、喘息、呼吸困難、心悸、發(fā)紺、喉頭水腫、蒼白、血壓下降等，應(yīng)將相關(guān)癥狀全部歸類至過敏反應(yīng)，以加強(qiáng)對過敏反應(yīng)的安全性提示。此外，癥狀籠統(tǒng)、指代不明的表述欠合理，如腹部不適，建議結(jié)合原始病例進(jìn)一步明確不適的具體癥狀，如胃痛、腹脹、腹瀉等[14]。

2.2.2 撰寫內(nèi)容超出范圍 誤將上市后使用人群和發(fā)生的不良反應(yīng)/事件總例數(shù)、使用時(shí)需注意的問題寫入說明書。如一般按照器官系統(tǒng)、嚴(yán)重性、報(bào)告頻率的順序或分類列出不良反應(yīng)名稱，由于上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)/事件通常不能準(zhǔn)確判斷其發(fā)生率，一般只列出不良反應(yīng)/事件名稱，不對發(fā)生率進(jìn)行表述[12]。“本品性涼，可能導(dǎo)致胃腸不適，建議飯后服用。”的內(nèi)容應(yīng)列入說明書【注意事項(xiàng)】。

2.3 禁忌 禁忌需包括禁止使用藥品的各種情形：特殊人群、性別、生理狀態(tài)、疾病狀態(tài)、伴隨治療、合并用藥、中醫(yī)證候或體質(zhì)、嚴(yán)重過敏反應(yīng)和出現(xiàn)不可接受的嚴(yán)重不良反應(yīng)等。禁忌項(xiàng)常見遺漏禁用人群的情形。如對于含乙醇（酒精）的合劑，可能需提示：“對乙醇（酒精）過敏者禁用?！?/p>

2.4 注意事項(xiàng) 注意事項(xiàng)可從多個(gè)方面考慮是否需要進(jìn)行提示，包括中醫(yī)病機(jī)、體質(zhì)、飲食調(diào)護(hù)、配伍/藥物相互作用、所含藥味或輔料、給藥途徑、用法用量、需觀察或監(jiān)測的癥狀、出現(xiàn)不良反應(yīng)等異常時(shí)的處理措施、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、貯藏和特殊工種或運(yùn)動員等。

非處方藥還應(yīng)當(dāng)考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項(xiàng)內(nèi)容[12]，如皮膚破傷處不宜使用、不宜在服藥期間服感冒藥等。必須注明[9]“對本品過敏者禁用”“本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用?！薄叭缯谑褂闷渌幤?，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。”“請將本品放在兒童不能接觸的地方?！笨捎糜趦和乃幤繁仨氉⒚鳌皟和仨氃诔扇吮O(jiān)護(hù)下使用?！?/p>

2.4.1 未對潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行提示 以某片為例，有2例受試者進(jìn)行了抗過敏性休克的搶救，但處方工藝非傳統(tǒng)工藝，不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)中未報(bào)告發(fā)生不良事件前使用的其他藥物、食物等其他可能誘發(fā)過敏性休克的情況，基于此，需在【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下增加“監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示本品有用藥后出現(xiàn)過敏性休克的個(gè)例病案報(bào)告，尚無法排除與本品的相關(guān)性，如用藥后出現(xiàn)心悸、面色蒼白、惡心、暈厥等過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并至醫(yī)院就診。”以指導(dǎo)臨床使用。

對于含水楊酸甲酯的品種，可考慮在注意事項(xiàng)中提示[15]：“對于服用華法林藥物的患者過量使用該藥可能引起出血的風(fēng)險(xiǎn)，增加遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者以及對水楊酸類藥物過敏的患者?！睂τ诤掖迹ň凭┑暮蟿?，需提示：“服藥后不得駕駛機(jī)、車、船、從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器?！?/p>

2.4.2 未考慮處方藥和非處方藥的不同 對于非處方藥，患者自身可能難以辨證，因此【注意事項(xiàng)】中表述“根據(jù)病情辨證使用”欠合理。對于非處方藥注意事項(xiàng)中“服藥3天癥狀無緩解，應(yīng)去醫(yī)院就診?！薄叭缯谑褂闷渌幤?，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師?！钡缺硎觯灰擞迷谔幏剿幷f明書中。

2.4.3 內(nèi)容缺乏針對性的指導(dǎo) 根據(jù)中藥“十八反”“十九畏”的理論進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示是有價(jià)值的，但有些表述缺乏指導(dǎo)性，如“本品含人參、丹參、郁金，應(yīng)遵循中藥十八反、十九畏配伍理論?！苯ㄗh明確不宜同時(shí)服用的藥味名稱，可表述為“本品含人參、丹參、郁金，不宜和含藜蘆、五靈脂、丁香的中藥方劑或成藥同時(shí)服用?！?/p>

2.5 特殊人群用藥信息 處方藥應(yīng)單獨(dú)列項(xiàng)，非處方藥不要求單獨(dú)列項(xiàng)，但相關(guān)信息須包含在【注意事項(xiàng)】【禁忌】等項(xiàng)目中。如處方藥未進(jìn)行相關(guān)研究，可不撰寫該部分內(nèi)容。如某膠囊，申請?jiān)黾印咎厥馊巳河盟帯宽?xiàng)，并在該項(xiàng)下中增加：孕婦禁用；運(yùn)動員禁用。以上撰寫內(nèi)容非特殊人群用藥信息的內(nèi)容，應(yīng)在【禁忌】項(xiàng)說明。

2.6 藥物相互作用 該項(xiàng)應(yīng)列出與該藥品產(chǎn)生相互作用的藥品，并說明相互作用的結(jié)果及合并用藥的情況。中藥注射劑應(yīng)明確有無藥物相互作用的研究結(jié)果。其他中藥處方藥如未進(jìn)行該項(xiàng)相關(guān)研究，可不列此項(xiàng)。非處方藥如無研究數(shù)據(jù)，必須注明“如與其他藥物同時(shí)使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師?！?/p>

對于含乙醇（酒精）的合劑，基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，可考慮在【藥物相互作用】中提示：本品含乙醇（酒精）X%，與頭孢類藥物或易產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)的藥物合用可使血中乙酰醛濃度上升，出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)，故服藥期間不得與頭孢菌素類（如頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢他啶等）、甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮等藥聯(lián)合使用，以免導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。

2.7 藥理毒理 藥理毒理包括藥理作用和毒理研究兩部分內(nèi)容，應(yīng)是與已明確的臨床療效密切相關(guān)的非臨床有效性研究數(shù)據(jù)和對臨床用藥安全有參考意義的非臨床安全實(shí)驗(yàn)陽性結(jié)果。非處方藥無該項(xiàng)內(nèi)容，處方藥未進(jìn)行相關(guān)研究的，可不列此項(xiàng)。

某栓，申請人在【藥理毒理】中列出“促進(jìn)炎癥等損傷組織的更新修復(fù)，促進(jìn)異常增生組織萎縮，直接抑制和破壞癌細(xì)胞”等，與其臨床適應(yīng)癥相關(guān)性較低，且多以文獻(xiàn)為主，對臨床適應(yīng)癥藥效的直接提示有限，如果納入說明書可能會誤導(dǎo)用藥，故不寫入說明書。此外，列出了單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)、過敏實(shí)驗(yàn)、刺激性實(shí)驗(yàn)、生殖毒性實(shí)驗(yàn)的陰性結(jié)果。通常情況下，單次和重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)、局部安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果對本品臨床使用的指導(dǎo)作用有限，故均不寫入說明書；生殖毒性實(shí)驗(yàn)符合研究規(guī)范，結(jié)果對本品臨床用藥具有較強(qiáng)的指導(dǎo)作用，故寫入說明書。

2.8 其他

2.8.1 變相擴(kuò)大適用人群 未批準(zhǔn)的功能主治或用法用量，在說明書的其他內(nèi)容部分予以暗示或建議。某口服液，無兒童適用人群，擬單列兒童患者不良反應(yīng)，【注意事項(xiàng)】增加“兒童用量應(yīng)咨詢醫(yī)師或藥師?！睙o缺血型心臟病、高血壓的適應(yīng)癥，而擬在【注意事項(xiàng)】增加“在用于缺血型心臟病、高血壓等疾病合并焦慮、抑郁、失眠等癥狀時(shí)建議使用療程為8～12周及以上。”對于這些人群均無合理用藥的支持性信息。

2.8.2 未突出顯示產(chǎn)品重要安全性風(fēng)險(xiǎn) 對于具備較充分的臨床和基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)的情形，建議在說明書多個(gè)項(xiàng)目中針對性的進(jìn)行安全性風(fēng)險(xiǎn)提示。以何首烏為例，研究發(fā)現(xiàn)，何首烏肝損傷多見于免疫亢進(jìn)類人群證屬中醫(yī)陰虛火旺、熱毒內(nèi)蘊(yùn)者，多為偶發(fā)性的免疫特異質(zhì)肝損傷[16-17]。因此，應(yīng)視不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)和功能主治情況修訂，考慮【禁忌】中包括：1）肝功能不全者禁用。2）已知有本品或組方藥物肝損傷個(gè)人史的患者不宜使用?！咀⒁馐马?xiàng)】中包括：1）服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測肝生化指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)肝生化指標(biāo)異常或出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關(guān)的臨床表現(xiàn)時(shí)，或原有肝生化檢查異常、肝損傷臨床癥狀加重時(shí)，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。2）嚴(yán)格按用法用量服用，不超劑量、長期連續(xù)服用。3）老年人及肝生化指標(biāo)異常、有肝病史者慎用[18]。應(yīng)將重要安全性風(fēng)險(xiǎn)信息、較為特殊的信息前置，以突出顯示，便于指導(dǎo)臨床安全用藥。如【注意事項(xiàng)】中以下排序欠合理：1）藥物性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。2）過敏體質(zhì)者慎用。3）運(yùn)動員慎用。建議調(diào)整為：1）運(yùn)動員慎用。2）過敏體質(zhì)者慎用。3）藥物性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。

2.8.3 境外已上市境內(nèi)未上市產(chǎn)品說明書安全性內(nèi)容更新不及時(shí)、全面 進(jìn)口中藥、天然藥物或同類品種全球任一銷售國家或地區(qū)出現(xiàn)重大安全性風(fēng)險(xiǎn)事件，應(yīng)立即按補(bǔ)充申請報(bào)告國家藥品審評機(jī)構(gòu)。說明書安全性內(nèi)容中還需注意保留原產(chǎn)地說明書中的所有安全性信息并保持同步更新。

3 討論

中藥獲批上市并不是安全性評價(jià)的終點(diǎn)，而是安全性評價(jià)的重新開始[19]?！端幬锞渲委煿芾硪?guī)范》[4]要求：申報(bào)者負(fù)責(zé)對可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行快速報(bào)告；當(dāng)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、特征或結(jié)果與持有人藥品說明書中的表述不符時(shí)，應(yīng)當(dāng)判定為非預(yù)期不良反應(yīng)。因此，持有人開展已上市中藥說明書安全性內(nèi)容修訂工作的關(guān)鍵第一步是與時(shí)俱進(jìn)、轉(zhuǎn)變理念。此外，做好已上市中藥說明書安全性內(nèi)容修訂的重要基石是構(gòu)建中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)管理體系，進(jìn)行制劑的風(fēng)險(xiǎn)識別、不良事件因果關(guān)系分析和嚴(yán)重程度評價(jià)，注意臨床應(yīng)用合理性等的影響，最后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控；對于發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，鼓勵開展臨床和實(shí)驗(yàn)室再評價(jià)，建立風(fēng)險(xiǎn)研究的閉環(huán)機(jī)制[20]。在此過程中，應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，不斷積累臨床和非臨床研究數(shù)據(jù)，關(guān)注特殊人群的用藥安全，研究預(yù)警信號和量效關(guān)系等，為中藥說明書安全性內(nèi)容的撰寫提供數(shù)據(jù)支撐，不斷提升已上市中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防控的水平。

尚有一些關(guān)鍵問題需學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管部門共同探討。如服用中藥后出現(xiàn)的癥狀提示疾病向愈時(shí)，不良反應(yīng)與正常服藥后反應(yīng)的判定問題：服小青龍湯已渴者，此寒去欲解也；柴胡桂枝干姜湯，初服微煩，此時(shí)，口渴、心煩是否為其安全性風(fēng)險(xiǎn)等。此外，基原、工藝、輔料和外源性污染物如農(nóng)藥等因素可能影響中藥安全性，因此處方相同，不同劑型和規(guī)格的說明書安全性內(nèi)容是否需要相互借鑒統(tǒng)一。如對于具有藥材標(biāo)準(zhǔn)的特殊輔料，其功能主治與藥品功能主治或安全性相關(guān)時(shí)，可能影響制劑安全性。某已上市中藥丸劑，處方含附子，用于慢性心力衰竭心腎陽衰者，擬申請?jiān)诖竺弁?、水蜜丸基礎(chǔ)上，增加水丸。中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)為，蜂蜜能解烏頭毒，單次用煉蜜量為水蜜丸2.70～3.08 g，變更后水丸0.044～0.049 g。在大鼠重復(fù)給藥6個(gè)月毒性實(shí)驗(yàn)中，可見相同劑量下（3 g生藥/kg）水丸較水蜜丸組腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)棕色顆粒變程度加重、發(fā)生率增加，且不能完全恢復(fù)，多發(fā)于雌性。誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡是附子腎毒性的常見反應(yīng)，提示水丸減少煉蜜用量后，較原水蜜丸有腎毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于長期未銷售、未收集到不良反應(yīng)報(bào)告者的修訂考慮亦需進(jìn)一步研究。

已上市中藥變更說明書安全性內(nèi)容的情形非常復(fù)雜，對于本文未涵蓋的問題，鼓勵申請人充分利用現(xiàn)有溝通交流渠道，與藥品技術(shù)審評機(jī)構(gòu)密切溝通，共同推動中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。