半夏降逆湯防治順鉑致惡心嘔吐（脾胃虛弱型）的臨床觀察*

李東東，張娟，張曉青，劉芳芳，劉培民

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州 450002；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450002；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

惡心嘔吐（CINV）是順鉑（DDP）應(yīng)用后最主要的不良反應(yīng)，DDP是公認(rèn)的高致吐藥物之一[1]，CINV已成為限制DDP應(yīng)用和影響患者生活質(zhì)量的重要因素，也是當(dāng)前急需解決的臨床問題。CINV的常用藥物為5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素類、抗組胺藥物等，雖然各項(xiàng)指南已經(jīng)制定了預(yù)防CINV的方案，但目前CINV指南方案中沒有包括患者特有的特征和因素，這是導(dǎo)致個(gè)體CINV控制不佳的重要因素，并使最佳止吐療法的選擇復(fù)雜化，特別針對含DDP的高致吐化療方案，往往患者仍會出現(xiàn)不同程度的CINV[2-4]。因此，在現(xiàn)有止吐方案基礎(chǔ)上根據(jù)患者不同的體質(zhì)尋找更為有效的聯(lián)合藥物方案顯得尤為重要。中醫(yī)藥辨證治療惡心嘔吐歷史悠久，早在兩千多年前，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中最早提出“嘔吐”一詞，并詳細(xì)描述了“嘔吐”的病因病機(jī)[5]，醫(yī)圣張仲景在《傷寒雜病論》中詳細(xì)描述了“嘔吐”的理法方藥[6-7]，在現(xiàn)有止吐藥物的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證論治也許是降低DDP應(yīng)用后CINV發(fā)生率的可探索模式。半夏降逆湯為河南省中醫(yī)院腫瘤科針對化療所致脾胃虛弱型患者臨床常用止吐經(jīng)驗(yàn)方，既能健脾益氣、降逆止嘔，又能行氣化痰、寒熱平調(diào)，以脾胃為本，注重從脾胃氣虛論治。本研究在惡性腫瘤患者（脾胃氣虛型）應(yīng)用含DDP化療方案常規(guī)止吐藥物的基礎(chǔ)上，合用半夏降逆湯，觀察其防治CINV的療效，為減少DDP導(dǎo)致的CINV尋找更為有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4—12月在河南省中醫(yī)院腫瘤科住院，經(jīng)組織病理學(xué)或（和）細(xì)胞學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌、食管癌、宮頸癌、鼻咽癌，符合中醫(yī)（脾胃氣虛型）診斷標(biāo)準(zhǔn)，需行含DDP化療方案的患者72例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，按1∶1比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各36例。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中國臨床腫瘤學(xué)會制定的惡性腫瘤診療指南（2017．V1）和中國抗癌協(xié)會編制的《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》主癥：惡心嘔吐、肢體怠倦、食欲不振、腹脹納呆；次癥：神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、排便無力；舌脈：舌淡、苔白滑、脈弱無力。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～75歲，男女不限。2）符合中醫(yī)診斷和西醫(yī)診斷及分期。3）使用含DDP化療方案。4）ECOG 評分≤2分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。5）自愿接受測試，簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有嚴(yán)重精神疾病。2）化療前應(yīng)用致嘔或止吐藥物患者。3）不能耐受化療及服用中藥。4）嚴(yán)重心肝腎功能障礙者和電解質(zhì)紊亂、高血糖者。5）其他合并癥可能導(dǎo)致或加重嘔吐的患者。6）已加入其他相關(guān)臨床研究者。7）中途放棄治療，退出試驗(yàn)者。

1.6 止吐方案 DDP（山東齊魯制藥，批準(zhǔn)文號：H37021357）：75 mg/m2靜脈輸注，第 1～3 天，總量分3次使用。DDP輸注第1天對照組止吐方案：阿扎司瓊10 mg聯(lián)合地塞米松5 mg；試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上第1～8天加服半夏降逆湯：黨參30 g，白術(shù)15 g，茯苓 15 g，陳皮 12 g，姜半夏 12 g，旋覆花 12 g（包煎）、大黃 3 g，黃連 3 g，炙甘草 9 g，干姜 3 g，大棗15 g。水煎湯藥，1袋/次，分早晚2次服用。補(bǔ)救方案：Ⅲ度及以上CINV反應(yīng)者，予以甲氧氯普胺、托烷司瓊。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般資料比較 入組后對患者性別、年齡、疾病構(gòu)成比例、TNM分期和美國東部協(xié)作組（ECOG）評分進(jìn)行比較。

1.7.2 療效觀察指標(biāo) 1）CINV的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照NCCN制定的CINV診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性CINV：化療開始后24 h內(nèi)即發(fā)生的CINV；延遲性CINV：化療24 h之后發(fā)生的惡心、嘔吐，嚴(yán)重者持續(xù)5～7 d。觀察CINV發(fā)生次數(shù)，發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。2）觀察中醫(yī)證候并進(jìn)行評分，分別將主癥和次癥按無、輕、中、重4級量化，主癥依照輕重程度分別為6、4、2和0分，次癥分為3、2、1和0分。觀察治療前后積分變化。3）觀察患者食欲狀況并進(jìn)行分級，診斷標(biāo)準(zhǔn)：國立衛(wèi)生研究院制定的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE4．0版。0級：食欲不下降，正常進(jìn)食；Ⅰ級：食欲稍下降，飲食量稍減少；Ⅱ級：食欲明顯下降，進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ級：只能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級：食欲完全喪失，一點(diǎn)不能進(jìn)食。4）觀察患者體力狀況并行ECOG分級，0級：活動(dòng)能力完全正常；1級：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)及辦公室工作，不能從事較重的體力活動(dòng)；2級：能自由走動(dòng)，生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理。5級：死亡。

1.7.3 安全性指標(biāo) 觀察化療前第1天和化療后第8天血常規(guī)、肝腎功能和化療后骨髓抑制情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)指標(biāo)用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩組療效比較采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 試驗(yàn)組和對照組分別從性別、年齡、疾病類型，治療前腫瘤TNM、食欲分級、ECOG評分和脫落率方面進(jìn)行分析對比，結(jié)果試驗(yàn)組脫落1例，剩余35例，對照組脫落2例，剩余34例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），說明兩組具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general information of patients of two groups

2.2 兩組患者CINV比較 觀察兩組患者CINV發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組急性惡心有效率91．42%，對照組82．35%，試驗(yàn)組急性嘔吐有效率88．57%，對照組79．41%，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。對于延遲性CINV，試驗(yàn)組延遲性惡心有效率82．85%，對照組為55．88%，試驗(yàn)組延遲性嘔吐有效率 77．14%，對照組52．94%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表2、3。

表2 治療前后惡心比較Tab.2 Comparison of the nausea before and after treatment 例（%）

表3 治療前后嘔吐比較Tab.3 Comparison of the vomiting before and after treatment 例（%）

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 主癥：惡心嘔吐、肢體怠倦、食欲不振、腹脹納呆；次癥：神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、排便無力，兩組治療后均以顯效和有效為主。秩和檢驗(yàn)后，試驗(yàn)組與對照組兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），證明試驗(yàn)組效果優(yōu)于對照組。見表4。

表4 中醫(yī)證候療效比較Tab.4 Comparison of the curative effect of traditional Chinese medicine syndromes 例

2.4 兩組ECOG評分比較 治療前兩組ECOG評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。對照組治療前后組內(nèi)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．01）；治療后兩組組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），表明對照組體力下降程度明顯。見表5。

表5 ECOG 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of the ECOG score（±s） 分

表5 ECOG 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of the ECOG score（±s） 分

注：對照組組內(nèi)比較，**P＜0．01；與對照組治療后比較，##P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 34 0．676±0．684 1．323±0．842**試驗(yàn)組 35 0．657±0．725 0．714±0．710##

2.5 食欲分級比較 兩組治療前后食欲分級比較，治療前兩組食欲分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性；治療后兩組食欲均較治療前下降，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表6。

表6 兩組治療后食欲分級比較Tab.6 Comparison of the appetite grading between two groups after treatment 例

2.6 安全性指標(biāo)評價(jià) 與治療前相比，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例Ⅱ度骨髓抑制，對照組出現(xiàn)2例Ⅱ度骨髓抑制，經(jīng)秩和檢驗(yàn)分析，兩組骨髓抑制方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。治療后兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損傷，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

3 討論

CINV是限制化療藥物應(yīng)用和增加患者痛苦的化療不良反應(yīng)之一[8]，就目前的止吐方案而言，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會、美國國家腫瘤學(xué)會等認(rèn)為，單純增加劑量或重復(fù)使用相同作用機(jī)制的藥物不僅不能增加療效，甚至?xí)黾铀幬锏牟涣挤磻?yīng)，聯(lián)合用藥方案是最佳選擇[9]。中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)止吐方案在治療CINV方面的研究很多，且均取得了較好的療效[10-11]，因此中醫(yī)藥在防治CINV方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

惡心嘔吐在中醫(yī)理論中既是一種疾病，又是多種疾病的臨床癥狀，因此，針對不同的病證，中醫(yī)根據(jù)辨證論治理論分別給出了具體的治法方藥。如治療少陽病之“心煩喜嘔”，用小柴胡湯；“干嘔，吐涎沫”，用半夏干姜散溫中止嘔；“嘔而腸鳴，心下痞者”，用半夏瀉心湯，辛開苦降，調(diào)中和胃；“諸嘔吐，谷不得下者”，用小半夏湯降逆和胃；“胃反嘔吐者，用大半夏湯補(bǔ)中降逆”。DDP為有毒之品，其引起的惡心嘔吐為毒邪直犯中焦脾胃，邪氣太盛，正氣不敵，故寒熱癥狀不明顯，加之人體正氣在短時(shí)間內(nèi)被消耗，脾胃之氣首當(dāng)其沖，故氣機(jī)升降失調(diào)，胃氣上逆而惡心嘔吐[12]。因此，“補(bǔ)瀉兼施”成為治療DDP致惡心嘔吐發(fā)生的主要治則。

半夏降逆湯中黨參、白術(shù)、茯苓為君藥，取四君子湯健脾益氣，補(bǔ)脾胃之虛；姜半夏、旋覆花，降逆止嘔，行水消痰，共為臣藥；陳皮行氣寬胸，梳理氣機(jī)，黃連清熱燥濕，尤善清中焦?jié)駸?，干姜，散邪理結(jié)，除寒通氣，調(diào)達(dá)中焦氣機(jī)，大黃苦寒，甘草緩急和中，補(bǔ)益脾胃之氣，5味藥共為佐藥；大棗甘溫益氣，補(bǔ)脾和中，調(diào)和諸藥，為使藥。因此，本方補(bǔ)瀉結(jié)合，寒熱平調(diào)，使脾胃之氣升降有序，則脾胃安，嘔吐愈。

CINV往往引起食欲減退、乏力、電解質(zhì)紊亂等，因此，緩解CINV是保證化療順利進(jìn)行的前提[13]。本研究結(jié)果顯示，使用阿扎司瓊聯(lián)合地塞米松止吐，有效率可達(dá)50%，而在此基礎(chǔ)上加用半夏降逆湯能進(jìn)一步降低CINV的發(fā)生率，減少化療患者惡心、嘔吐次數(shù)，預(yù)防用藥能明顯減少CINV的發(fā)生，聯(lián)合用藥明顯提高了療效。有報(bào)道顯示，在使用紫杉醇聯(lián)合DDP化療胃癌患者中，托烷司瓊聯(lián)合地塞米松止吐方案基礎(chǔ)上服用小半夏湯，惡心有效控制率可達(dá)70%，嘔吐有效控制率46%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純使用常規(guī)止吐二聯(lián)方案[14]。在使用多西他賽或培美曲塞聯(lián)合DDP化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，同時(shí)服用調(diào)中降逆方能減輕患者急性和延遲期CINV，提高患者的生活質(zhì)量[15]。本研究與先前中醫(yī)藥研究結(jié)果相近，說明中醫(yī)藥辨證論治對DDP后CINV具有很好的療效。

DDP應(yīng)用后繼發(fā)的不欲飲食、營養(yǎng)不良、精神萎靡等一系列癥狀，也是臨床急需解決的問題[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，半夏降逆湯在減輕CINV發(fā)生后，患者中醫(yī)證候、ECOG評分和食欲改善，且未出現(xiàn)營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂等現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，消毒升白湯在改善含DDP化療的宮頸癌患者CINV的同時(shí)，還能改善生存質(zhì)量和功能狀態(tài)，與本研究結(jié)果相符[17]。此外，安全性是藥物應(yīng)用的前提，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用常規(guī)止吐方案相比，半夏降逆湯并未引起嚴(yán)重骨髓抑制和肝腎功能異常，說明半夏降逆湯安全有效。

綜上所述，在含DDP的化療方案中服用半夏降逆湯能明顯降低CINV的發(fā)生率，改善患者的中醫(yī)證候、ECOG評分和食欲，無明顯毒副作用，可以作為臨床止吐方案進(jìn)行推廣。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，因經(jīng)費(fèi)有限，未開展多中心、雙盲及大樣本研究，以及存在觀察周期較短等問題。