基于PEP-3的小頭圍孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的臨床特征分析

劉興華，邢 玉，歐建齡，王石換，游 聰，成三梅，詹國(guó)棟

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院a.兒童發(fā)育行為中心； b.病案管理科，廣州 510630)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一類(lèi)以社會(huì)交往缺陷和局限、重復(fù)、刻板的行為模式為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。ASD具有明顯的臨床異質(zhì)性，除了社會(huì)交往缺陷和局限、重復(fù)、刻板的行為模式兩大核心癥狀外，不同的ASD兒童可能伴發(fā)不同的臨床特征，如小頭圍、正常頭圍或大頭圍。根據(jù)臨床特征即表型來(lái)區(qū)分亞型，并對(duì)這些ASD亞型進(jìn)行進(jìn)一步的探索，是當(dāng)前ASD研究的熱點(diǎn)和趨勢(shì)[1]。頭圍是一個(gè)體征指標(biāo)，能直接反映頭部生長(zhǎng)。小頭圍通常提示腦過(guò)小[2]。小頭圍ASD的相關(guān)臨床研究[3-6]較少,迄今為止，文獻(xiàn)中缺乏關(guān)于小頭圍ASD內(nèi)部臨床特征的研究。本研究擬基于自閉癥兒童心理教育評(píng)核第3版(Psycho-educational Profile-3rd Edition，PEP-3)[7]，對(duì)小頭圍ASD的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，并探討其可能存在的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2014年2月至2020年2月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心住院病房首次住院的2～7歲患兒33例，出院診斷同時(shí)具備“孤獨(dú)癥譜系障礙”和“小頭畸形”2個(gè)診斷，且完成PEP-3測(cè)評(píng)。

本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查([2020]02-118-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)精神障礙統(tǒng)計(jì)診斷手冊(cè)第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-Ⅴ)[8]的定義。小頭圍的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2009年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)和兒童神經(jīng)病學(xué)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)的建議，將頭圍低于同年齡、同性別者均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為小頭圍[9]。小頭圍的參考值范圍則來(lái)自首都兒科研究所“2005年及2015年中國(guó)九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查”的相關(guān)研究[10-11]。

PEP-3由美國(guó)北卡羅來(lái)納州立大學(xué)編制，其中文版由2014年香港協(xié)康會(huì)標(biāo)化[7]。PEP-3各副測(cè)驗(yàn)的百分比級(jí)數(shù)即為“百分等級(jí)”，反映兒童的能力及病情嚴(yán)重程度。病情嚴(yán)重程度與百分比級(jí)數(shù)的關(guān)系為：恰當(dāng)，90%～100%；輕度，75%～89%；中度，24%～74%；重度，0%～24%。小頭圍嚴(yán)重程度的定義為：低于均值2～3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為輕度小頭圍，低于均值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則為重度小頭圍[12]。

1.3 研究方法

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)和兒童發(fā)育行為中心病案庫(kù)收集患兒資料。臨床數(shù)據(jù)包含性別、月齡、頭圍以及PEP-3副測(cè)驗(yàn)的評(píng)估結(jié)果。數(shù)據(jù)由兩名醫(yī)師分別輸進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表，再由數(shù)據(jù)輸入監(jiān)督員核對(duì)。最后，進(jìn)行總結(jié)分析，并分別比較男童與女童患兒、輕度小頭圍與重度小頭圍患兒的PEP-3各副測(cè)驗(yàn)的百分比級(jí)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 小頭圍ASD兒童的一般情況

33例小頭圍ASD兒童中，男童20例、月齡(50.80±19.16)個(gè)月，女童13例、月齡(47.77±13.95)個(gè)月，2組月齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.885，P=0.627)；輕度小頭圍18例、平均月齡(50.44±19.97)個(gè)月，重度小頭圍15例，月齡(48.60±13.56)個(gè)月，2組月齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.535，P=0.763)。

在PEP-3各副測(cè)驗(yàn)中，小頭圍ASD兒童在恰當(dāng)、輕度、中度、重度等病情程度的病例數(shù)及構(gòu)成比見(jiàn)表1。

表1 小頭圍ASD兒童PEP-3副測(cè)驗(yàn)的結(jié)果 n=33，n(%)

2.2 小頭圍ASD兒童臨床特征的性別差異

男、女童患兒各項(xiàng)PEP-3副測(cè)驗(yàn)的百分比級(jí)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 小頭圍ASD兒童PEP-3副測(cè)驗(yàn)性別差異的比較 %

2.3 輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童的臨床特征差異

輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童PEP-3副測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較見(jiàn)表3：重度小頭圍兒童認(rèn)知的百分比級(jí)數(shù)低于輕度小頭圍兒童(Z=-2.499，P=0.012)；重度小頭圍兒童大肌肉的百分比級(jí)數(shù)低于輕度小頭圍兒童(Z=-2.370，P=0.018)；兩者其余PEP-3副測(cè)驗(yàn)的百分比級(jí)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 輕度小頭圍與重度小頭圍ASD兒童PEP-3副測(cè)驗(yàn)的比較 %

表3(續(xù)) %

3 討論

3.1 小頭圍ASD兒童存在臨床異質(zhì)性，病情以中到重度為主

ASD兒童存在明顯的臨床異質(zhì)性[1]，提示其可能具有病因異質(zhì)性。2017年一項(xiàng)研究[13]認(rèn)為，大約83%的ASD風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自遺傳因素。2019年，來(lái)自5個(gè)國(guó)家200多萬(wàn)兒童為研究對(duì)象的分析[14]發(fā)現(xiàn)，其研究結(jié)果與2017年的研究結(jié)果[13]接近一致，ASD的遺傳度約為80%。這些研究提示，ASD與遺傳因素高度相關(guān)。目前為止，科學(xué)家確定的ASD高風(fēng)險(xiǎn)基因超過(guò)1000個(gè)[15]，也就是說(shuō)，ASD具有高度的遺傳異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)：在小頭圍這個(gè)亞型的ASD兒童中亦存在臨床異質(zhì)性：兒童的認(rèn)知、語(yǔ)言、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、大運(yùn)動(dòng)和社會(huì)交往受損程度有輕、中、重度之分，甚至個(gè)別兒童的個(gè)別能力位于正常水平。筆者在Orphanet數(shù)據(jù)庫(kù)[16]中，將Autistic behavior(HP:0000729)和Microcephaly(HP:0000252)分別查詢出的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉比對(duì)、整理和分析后發(fā)現(xiàn)，同時(shí)出現(xiàn)小頭圍和ASD臨床表型的相關(guān)遺傳缺陷接近100種，說(shuō)明小頭圍ASD的遺傳病因復(fù)雜，這個(gè)ASD亞型亦具有遺傳異質(zhì)性。

近年來(lái)，ASD的患病率不斷上升，但在ASD兒童中，輕癥占大多數(shù)[17]，在世界范圍內(nèi)，由輕度ASD患者倡導(dǎo)的“神經(jīng)多樣性”運(yùn)動(dòng)開(kāi)始興起。2022年，一項(xiàng)研究[18]逆“神經(jīng)多樣性”潮流而動(dòng)，提出了嚴(yán)重自閉癥的概念，凸顯這些兒童需要非常多的支持。而本研究發(fā)現(xiàn)，與ASD以輕癥為主[17]不同，小頭圍ASD個(gè)亞型PEP-3各副測(cè)驗(yàn)的結(jié)果指標(biāo)以中度到重度為主，提示大多數(shù)的小頭圍ASD兒童更接近嚴(yán)重自閉癥，需要不少的支持和幫助。鑒于小頭圍ASD兒童的臨床異質(zhì)性以及大多數(shù)患兒病情嚴(yán)重程度以中度到重度為主，遺傳學(xué)檢測(cè)具有一定的必要性，這將有助于病因診斷、預(yù)后判斷以及針對(duì)性治療的開(kāi)展。

3.2 小頭圍ASD兒童的PEP-3各副測(cè)驗(yàn)結(jié)果不存在性別差異

既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，ASD女童的認(rèn)知、語(yǔ)言表達(dá)、語(yǔ)言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表達(dá)、社會(huì)互動(dòng)的發(fā)展程度均落后于男童，行為特征-非語(yǔ)言和行為特征-語(yǔ)言等不良行為特征也較男童明顯。但當(dāng)控制認(rèn)知的差異，按認(rèn)知水平匹配樣本分組再進(jìn)行對(duì)比分析，并未發(fā)現(xiàn)女童與男童有性別差異。有研究[19]認(rèn)為ASD女童認(rèn)知功能低下是影響ASD社會(huì)交往能力和行為特征男女性別差異的重要因素。也有研究[20]提出，在當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，診斷ASD的女童，其病情程度多數(shù)為中度或重度，推測(cè)這可能是ASD存在男女性別差異的原因。而本研究發(fā)現(xiàn)，小頭圍ASD兒童的認(rèn)知、語(yǔ)言表達(dá)、語(yǔ)言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表達(dá)、社會(huì)互動(dòng)、行為特征-非語(yǔ)言和行為特征-語(yǔ)言均不存在性別差異，這可能與小頭圍ASD男童和女童的病情程度均以中度到重度為主有關(guān)。

3.3 重度小頭圍ASD兒童的大運(yùn)動(dòng)水平和認(rèn)知水平較輕度小頭圍ASD兒童低

2013年，精神障礙統(tǒng)計(jì)診斷手冊(cè)第5版(DSM-Ⅴ)[8]確立智力障礙(intellectual disability，ID)與ASD能共同診斷；國(guó)際疾病分類(lèi)第11版(International Classification of Disease-11th Revision，ICD-11)[21]，提供了ASD兒童共患ID和不共患ID的詳細(xì)分類(lèi)方法。這充分闡釋了ASD具有不同的亞型，并為相關(guān)基礎(chǔ)研究打開(kāi)了思路。既往的研究[3]顯示，小頭圍ASD在合并智力障礙兒童中更為常見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，重度小頭圍ASD兒童的大運(yùn)動(dòng)水平和認(rèn)知水平較輕度小頭圍ASD兒童低，提示在ASD的遺傳病因中，可能存在著對(duì)頭圍、大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知有共同影響的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)和信號(hào)通路，相關(guān)機(jī)制研究有開(kāi)展的必要性；重度小頭圍ASD兒童在大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知領(lǐng)域需要更多的支持。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)小頭圍ASD兒童存在臨床異質(zhì)性，病情以中到重度為主；小頭圍ASD兒童的PEP-3各副測(cè)驗(yàn)結(jié)果不存在性別差異；重度小頭圍ASD兒童的大運(yùn)動(dòng)水平和認(rèn)知水平較輕度小頭圍ASD兒童低。本研究不足之處在于：部分小頭圍ASD由于住院病歷的“共患診斷”不規(guī)范，只有“孤獨(dú)癥譜系障礙”的診斷，而無(wú)“小頭畸形”的診斷而未能納入研究；門(mén)診小頭圍ASD兒童未能納入研究，只統(tǒng)計(jì)了住院病房的數(shù)據(jù)，有存在數(shù)據(jù)偏倚的可能。故而，有待增加樣本量進(jìn)行更多小頭圍ASD兒童臨床特征的分析。