靈芝孢子粉藥物的研究及其在NAFLD 治療中的應(yīng)用

孫 楊，鮑秀琦

（1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154000）

1 靈芝孢子粉的成分

靈芝孢子粉含有多種活性成分，如靈芝三萜、靈芝多糖等，其中靈芝三萜是其主要藥理作用成分，靈芝酸Df，一種羊毛甾烷型三萜類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖1。靈芝酚B，從靈芝的氯仿提取物中分離得到，對α-葡萄糖苷酶活性有抑制作用，結(jié)構(gòu)式見圖2。靈芝三萜在抗腫瘤、抗炎、抗病毒、保肝護肝、抑菌、抗氧化等方面都能夠發(fā)揮廣泛的功效。

圖1 靈芝酸結(jié)構(gòu)

圖2 靈芝酚B 結(jié)構(gòu)

2 靈芝孢子粉的功效及作用機制

2.1 抗氧化作用

體外研究表明，靈芝孢子粉中的幾種成分，特別是三萜類化合物和多糖，具有抗氧化活性、還原能力、清除和螯合能力。體內(nèi)研究表明，靈芝增加了抗氧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的活性，這些酶參與去除有害ROS。對大鼠的一項研究表明，靈芝乙醇提取物（250 mg/kg 體重）通過減少脂質(zhì)過氧化的增加和逆轉(zhuǎn)抗氧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、SOD 和CAT 的減少來改善阿霉素的心臟毒性心臟組織。靈芝的心臟保護作用可能歸因于抗氧化化學(xué)物質(zhì)三萜和多糖。

2.2 降血糖作用

2.2.1 三萜類化合物的降血糖作用

靈芝酸是一種羊毛甾烷型三萜類化合物，表現(xiàn)出有效的醛糖還原酶抑制活性，靈芝酚B，從靈芝的氯仿提取物中分離得到，對α-葡萄糖苷酶活性有抑制作用，抑制作用強于常用的藥物阿卡波糖[1]。

2.2.2 蛋白聚糖/肽聚糖的降血糖活性

多年來，抑制PTP1B 活性一直被視為T2DM 的潛在療法。FYGL 是一種從靈芝子實體中提取的水溶性大分子蛋白聚糖，抑制PTP1B 活性的IC50 值為5.12 μg/mL±0.05 μg/mL。FYGL 可能通過調(diào)節(jié)胰島素受體底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B 增強ob/ob 小鼠和HepG2 細(xì)胞肝組織中糖原合成并抑制糖原合酶激酶3β（GSK3β）的表達（Akt）/AMP 活化蛋白激酶（AMPK）/GSK3β 級聯(lián)反應(yīng)。此外，F(xiàn)YGL 改善了與T2DM 伴隨代謝紊亂相關(guān)的血漿生化指標(biāo)，包括游離脂肪酸、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[2]。

2.2.3 靈芝多糖的降血糖活性

靈芝多糖（G1-PS）的降血糖作用已在多項體外和體內(nèi)研究中得到證實。G1-PS 在體外顯示出對四氧嘧啶誘導(dǎo)的胰島損傷的保護作用。

2.2.4 靈芝提取物的降血糖活性

最近對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的另一項研究表明，靈芝的水乙醇提取物含有β-葡聚糖、蛋白質(zhì)和酚類物質(zhì)，可通過保護胰島降低血漿葡萄糖和脂質(zhì)水平。

2.2.5 靈芝蛋白的降血糖活性

LZ-8 是一種從靈芝菌絲體提取物中分離的免疫調(diào)節(jié)蛋白，它通過減少非肥胖糖尿病小鼠中抗原誘導(dǎo)的抗體形成來預(yù)防自身免疫性糖尿病的發(fā)展。在移植的同種異體胰腺大鼠胰島模型中，LZ-8 延遲了同種異體移植胰島的排斥過程[3]。

2.3 降壓作用

三萜和靈芝蛋白已被證明在體外具有有效的ACE 抑制特性。靈芝菌絲體的蛋白質(zhì)組分含有高效抗ACE 蛋白，IC50 值低于200 μg/mL。此外，最近三種具有ACE 抑制活性的小肽從靈芝菌絲體中分離。日本的一項早期非對照試驗表明，補充靈芝提取物（每天240 mg）持續(xù)6 個月可降低高血壓患者的血壓，但不會降低處于臨界高血壓或正常血壓患者的血壓。在一項針對160 名確診冠心病（CHD）患者的雙盲、隨機、安慰劑對照研究中，靈芝多糖（GanopolyTM）治療12周可改善冠心病癥狀，并將平均血壓從142.5/96.4 mmHg 至135.1/92.8 mmHg，而對照組的血壓沒有顯著降低。使用GanopolyTM治療后血清TC 也顯著降低，但在對照組中沒有。

2.4 抗炎作用

有幾項體外研究顯示靈芝提取物的抗炎作用。靈芝的三萜提取物通過抑制核因子減少脂多糖（LPS）激活的小鼠巨噬細(xì)胞中TNF-α 和IL-6 以及炎癥介質(zhì)一氧化氮（NO）和前列腺素E（2）（PGE2）的分泌-κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）信號傳導(dǎo)[2]。G.lucidumsterols 下調(diào)NO、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的mRNA 表達，并通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB 通路減弱LPS 誘導(dǎo)的細(xì)胞極化。此外，靈芝乙醇提取物通過抑制LPS 刺激的BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB 和toll 樣受體信號通路，減少NO、PGE2和促炎細(xì)胞因子、IL-1β 和TNF-α 的過度產(chǎn)生。

2.5 對血脂異常的影響

血脂異常以HDL-C 水平降低為特征，并伴有TG、apo B 和小而致密的LDL 顆粒水平升高，是動脈粥樣硬化和CVD 發(fā)展的重要可改變風(fēng)險因素。脂質(zhì)疾病治療指南建議開始使用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑或他汀類藥物進行治療[3]。體外研究表明，靈芝的多糖和含氧三萜類化合物具有非常廣泛的生物活性和藥理作用。某些類型的靈芝酸可能通過抑制HMG-CoA 還原酶來降低膽固醇。從靈芝子實體中分離得到的化合物包括靈芝酸、靈芝酸K、靈芝霉素J、靈芝霉素B，對HMG-CoA還原酶具有很強的抑制活性。靈芝的降膽固醇特性已在一系列體外和離體研究以及倉鼠和小型豬身上得到證實。研究人員發(fā)現(xiàn)，2.5%和5%的干靈芝均降低了肝微粒體離體HMG-CoA 還原酶的活性。在倉鼠中，施用5.0%的干靈芝降低了TC 和HDL-C，但不降低LDL-C，而在小型豬中，2.5%的干靈芝降低了所有這些參數(shù)。

3 靈芝孢子粉的應(yīng)用

非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD），是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，因其患病率呈現(xiàn)增高且年輕化趨勢，已逐漸成為了世界性關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。目前，NAFLD 的發(fā)病機制較為認(rèn)可的是“多重打擊學(xué)說”，該學(xué)說反映了包括胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腸道菌群、遺傳、環(huán)境和飲因素等多重打擊因素之間相互作用以及與NAFLD 的相關(guān)性。NAFLD 治療的目標(biāo)是阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進展，改善NAFLD 患者的生活質(zhì)量和臨床結(jié)局。目前已經(jīng)證實靈芝孢子粉對非酒精性脂肪肝具有治療作用，但具體的作用機制尚不明確。

綜上所述，雖然現(xiàn)階段我國對于靈芝孢子粉治療非酒精性脂肪肝患者還缺乏臨床經(jīng)驗，但筆者相信，伴隨科學(xué)研究和臨床工作的不斷探索，靈芝孢子粉在我國未來的醫(yī)學(xué)事業(yè)中將發(fā)揮更大的作用。

4 結(jié)語

從歷史的角度來看，靈芝在許多有益效果方面享有盛譽，其安全性在很大程度上是通過經(jīng)驗觀察確定的。多項體外研究和動物研究支持了有益效果，但在治療脂肪肝領(lǐng)域的人體臨床試驗有限。其次，在臨床試驗中使用不同的產(chǎn)品使得結(jié)果難以比較。靈芝的成分已經(jīng)鑒定出具有降脂和抗高血壓作用的草藥材料，并且已經(jīng)分離出具有特定作用機制的化合物。然而，這些成分的含量及其在不同靈芝制劑中的生物利用度尚不確定，這些領(lǐng)域的臨床試驗不足。需要進一步研究以分離所有具有已知生物活性的活性成分，并在進行與使用靈芝產(chǎn)品相關(guān)的臨床試驗相關(guān)的臨床試驗之前，表征它們對特定適應(yīng)癥的生物利用度。