青春期子宮腺肌病中西醫(yī)病因病機(jī)研究進(jìn)展

丁萍萍 王長(zhǎng)林

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014；2.泰安市中心醫(yī)院中醫(yī)婦科，山東 泰安 271000)

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)穿過(guò)子宮內(nèi)膜基底層侵入子宮肌層的雌激素依賴性病變，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要引起子宮彌漫性增大、繼發(fā)性痛經(jīng)、異常子宮出血及不孕不育，好發(fā)于育齡期女性。但有研究[1]發(fā)現(xiàn)，有子宮腺肌病的女性，常在青春期就出現(xiàn)癥狀，其診斷往往是延遲的，將其及時(shí)轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗(yàn)的婦科醫(yī)生是至關(guān)重要的，直接影響到患者的結(jié)局。有Meta分析[2]發(fā)現(xiàn)，超聲和核磁等無(wú)創(chuàng)診斷檢查對(duì)診斷子宮腺肌病是非常可靠的，這使得青春期及初潮前女性子宮腺肌病受到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外不同學(xué)者對(duì)青春期子宮腺肌病中西醫(yī)病因病機(jī)的見(jiàn)解，現(xiàn)綜述如下。

1 西醫(yī)學(xué)病因病機(jī)

1.1 高危因素

1.1.1 生殖道梗阻性畸形 胚胎時(shí)期副中腎管分化及消退異常引起的梗阻性畸形，包括陰道閉鎖、宮頸管閉鎖及宮頸管狹窄等，均導(dǎo)致女性青春期初潮后經(jīng)血流出受阻，引起痛經(jīng)、盆腔痛等病證，從而導(dǎo)致青春期子宮腺肌病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，去除梗阻后，臨床癥狀得以緩解或消失[3]。

1.1.2 遺傳易感性 家族一級(jí)親屬中有罹患子宮腺肌病者，女性患病風(fēng)險(xiǎn)增高。有學(xué)者[4]已證明，子宮腺肌病為多種因素影響并受基因控制的遺傳性疾病，其中已被證實(shí)與本病有關(guān)基因包括半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶，I期、II期解毒基因，類固醇相關(guān)基因等。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)缺少基因I型GSTM的女性，有更高的子宮腺肌病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.3 高雌激素 子宮腺肌病是雌激素依賴性疾病，青春期，體內(nèi)雌孕激素水平若有紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平高于正常，或因不排卵而缺少孕激素對(duì)抗，或因生理及病理性雌激素水平高，月經(jīng)初潮早、月經(jīng)量多、子宮肌瘤、性索間質(zhì)腫瘤、乳腺癌等疾病引起分泌或外用藥物導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平較高，均可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者經(jīng)血中雌二醇水平高于外周血。

1.1.4 體質(zhì)因素 超重、肥胖者更容易罹患子宮腺肌病。研究[8]發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)身高越長(zhǎng)，少兒時(shí)期BMI越低，患有子宮腺肌病風(fēng)險(xiǎn)越大，而出生時(shí)體質(zhì)量與子宮腺肌病無(wú)關(guān)。

1.1.5 其他 月經(jīng)初潮早、經(jīng)期短[9]、劇烈運(yùn)動(dòng)、子宮后傾、母親妊娠相關(guān)性疾病如子癇前期以及有抑郁癥病史等。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 化生學(xué)說(shuō) 胚胎在10周左右，兩側(cè)苗勒氏管向中線靠近融合，分化為子宮陰道原基，腔化形成子宮和陰道上段，其具有分化為子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下肌層的潛能。有學(xué)者[10]指出，子宮肌層內(nèi)殘存多能苗勒氏管遺跡，青春期時(shí)隨著體內(nèi)雌孕激素水平規(guī)律波動(dòng)，可被激活而化生為有功能的子宮內(nèi)膜并出現(xiàn)周期性出血，而發(fā)生青春期子宮腺肌病，引起痛經(jīng)。最先被證明是在MRKH綜合征合并子宮腺肌病患者中，因MRKH綜合征患者沒(méi)有有功能的子宮內(nèi)膜，而在其始基子宮肌層內(nèi)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及基質(zhì)，從而推測(cè)其發(fā)病是由于殘存多功能苗勒氏管遺跡化生而來(lái)[11]。成年女性子宮內(nèi)膜中含有極少量的多能干細(xì)胞，其存在是子宮內(nèi)膜再生和更換的關(guān)鍵，但是過(guò)度增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致其侵入子宮肌層，引起子宮腺肌病[12]。電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜-肌層間干細(xì)胞與周?chē)掀ぜ?xì)胞缺乏橋粒連接，并且呈現(xiàn)較多偽足，使干細(xì)胞穿過(guò)子宮基底層移位至子宮肌層，產(chǎn)生內(nèi)膜組織，此過(guò)程可被MMP-2增強(qiáng)[13]。

1.2.2 子宮內(nèi)膜凹陷學(xué)說(shuō) 此學(xué)說(shuō)主要基于TIAR理論[14]，JZ微損傷導(dǎo)致炎癥發(fā)生，特別是IL-1β表達(dá)，可誘發(fā)COX-2基因編碼產(chǎn)生PGE2限速酶的編碼，同時(shí)上調(diào)P450芳香化酶水平，P450芳香化酶過(guò)度表達(dá)與StAR上調(diào)，可以增加雌激素的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)ERβ的過(guò)度表達(dá)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層內(nèi)陷進(jìn)入子宮肌層，從而發(fā)展為子宮腺肌病。正常月經(jīng)周期排卵后，產(chǎn)生孕激素能抵抗雌激素的子宮內(nèi)膜增殖作用，青春期特別是月經(jīng)初潮女性，因排卵功能不完善，不能產(chǎn)生孕激素；或子宮內(nèi)膜基底細(xì)胞對(duì)孕激素受體不敏感或存在抵抗作用，導(dǎo)致孕激素缺乏或不能對(duì)抗雌激素促內(nèi)膜增殖作用，使子宮內(nèi)膜過(guò)度增殖。子宮壁因缺少黏膜下層，當(dāng)過(guò)多的雌激素使縮宮素介導(dǎo)的子宮平滑肌不正常收縮時(shí)，增加了子宮內(nèi)膜與平滑肌交接部的壓力，損傷結(jié)合部細(xì)胞，使子宮內(nèi)膜向子宮肌層凹陷，導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生。臨床中慢性子宮內(nèi)膜炎，或者宮腔操作導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層破壞，可使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)直接凹陷侵入子宮肌層，并引起子宮肌層異常增生與肥大[15]。

1.2.3 脈管播散 經(jīng)淋巴管道播散的理論基于在子宮腺肌病患者的盆腔淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)組織學(xué)證實(shí)的子宮內(nèi)膜組織[16]。Scioscia[17]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者在子宮收縮即便是最小的宮腔壓力變化下，仍會(huì)導(dǎo)致流經(jīng)子宮的淋巴管道擴(kuò)張，從而使宮腔內(nèi)的經(jīng)血、內(nèi)膜碎片等通過(guò)淋巴管道流經(jīng)子宮及子宮外的其他臟器，而引起子宮腺肌病及子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。活性染料如美蘭試劑目前應(yīng)用于腫瘤外科前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)，Scioscia[17]正是在對(duì)患有子宮腺肌病女性術(shù)中行子宮輸卵管造影時(shí)發(fā)現(xiàn)，不管輸卵管通暢與否，造影劑都會(huì)出現(xiàn)在淋巴管中，并擴(kuò)散至子宮腔外，且流經(jīng)部位與子宮腺肌病病灶位置具有相關(guān)性。

1.2.4 血管再生 經(jīng)手術(shù)切除子宮腺肌病病灶,病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)異生血管的形成，研究[18]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病患者血液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯升高，促進(jìn)了內(nèi)膜侵襲及病灶的增大。

2 中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有“子宮腺肌病”的病名記載，根據(jù)其臨床癥狀，歸于“痛經(jīng)”“癥瘕”等范疇。此外，中醫(yī)古籍中可發(fā)現(xiàn)證候描述類似于子宮腺肌病的“血癥”及“血瘕”的記載，隋·巢元方《諸病源候論》中有關(guān)于“血癥”的描述，清·孫得潤(rùn)《醫(yī)學(xué)匯海》中有“血瘕”的定義。不同醫(yī)家有不同觀點(diǎn)，但多責(zé)之“瘀”，治療上多以活血化瘀為主[19]。其主要病機(jī)概述如下。

2.1 腎虛血瘀 許潤(rùn)三教授認(rèn)為子宮腺肌病病因病機(jī)為先天稟賦不足或后天直接損傷，導(dǎo)致生殖之本腎氣虧虛，沖任氣血運(yùn)行失暢，體內(nèi)瘀血形成，瘀血久存必然損傷正氣，最終形成腎虛血瘀，故其治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血為主[20]。夏桂成教授認(rèn)為子宮腺肌病的病機(jī)為“腎虛血瘀”，并認(rèn)為其發(fā)病是先后天共同作用的結(jié)果[21]。劉卉認(rèn)為子宮腺肌病為久病入絡(luò)所致，絡(luò)病的實(shí)質(zhì)為絡(luò)阻，屬于“瘀”的范疇，若先天腎精不足則導(dǎo)致血絡(luò)不通，發(fā)為腎虛血瘀[22]。

2.2 寒凝血瘀 寒邪客于血脈，血寒凝滯經(jīng)脈，導(dǎo)致血行失暢，損傷沖任、胞宮及胞脈而致病。肖承棕教授認(rèn)為子宮腺肌病的病機(jī)為“寒凝血瘀，陽(yáng)氣不足”[23]。青春期女性陽(yáng)虛體弱，陽(yáng)氣虛，機(jī)體易受寒邪，或喜食寒涼之品，或月經(jīng)前后不注意保暖，寒性凝滯，陽(yáng)氣亦不能固攝血液，繼而“離經(jīng)之血”流溢脈外，從而形成“瘀血”。鄭群飛等[24]采用溫陽(yáng)散寒逐瘀湯治療子宮腺肌病痛經(jīng)，取得滿意效果。灸法可溫經(jīng)散寒，化瘀散結(jié)，凌愛(ài)華等[25]采用溫經(jīng)活血湯聯(lián)合艾灸治療寒凝血瘀型子宮腺肌病，不僅縮小了患者的子宮體積，也明顯緩解了痛經(jīng)等癥狀。

2.3 氣滯血瘀 青春期女性因其特殊生理狀態(tài)，極易情志異常。如突然、強(qiáng)烈、持久的異常情緒作用于人體，超過(guò)機(jī)體自我調(diào)節(jié)范圍，則致臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)的功能失常。丁楠等[26]對(duì)治療子宮腺肌病的藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頻次最高的是肝經(jīng)，故治療應(yīng)以行氣活血、疏肝解郁為主。胡國(guó)華教授本著“沖任以盛為本，以通為用”的理論，發(fā)現(xiàn)其經(jīng)驗(yàn)方痛經(jīng)寧能有效改善氣滯血瘀型子宮腺肌病患者的痛經(jīng)癥狀[27]。劉卉認(rèn)為子宮腺肌病多由實(shí)邪而致氣機(jī)郁滯，病久入絡(luò)，致血行不暢，發(fā)為氣滯血瘀證，治以行氣活血，代表方為膈下逐瘀湯加減[28]。

青春期女性因其特殊生理及體質(zhì)原因，其發(fā)生子宮腺肌病的機(jī)制與育齡期女性有差異。近期報(bào)道的有關(guān)外子宮肌層局灶性子宮腺肌病和深層肌層子宮內(nèi)膜異位癥間的關(guān)系，表明子宮腺肌病不同類型的發(fā)病機(jī)制可能并不相同[29]。本文總結(jié)了本病目前常見(jiàn)的中西醫(yī)病因病機(jī)，旨在通過(guò)對(duì)其病因病機(jī)的了解更好地預(yù)防與治療本病。