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    新型冠狀病毒肺炎患者院內(nèi)死亡危險因素的Meta分析

    2023-01-21 08:49:18張煒宗袁紅孫金棟於華敏史明娟胡海強何海英葉利章慧慧白幸華沈超峰屠思佳汪洋王剛趙曉峰余濤李彩榮張志周棟徠蔡夢陽寧樂
    中國全科醫(yī)學(xué) 2023年5期
    關(guān)鍵詞:合并癥異質(zhì)性危險

    張煒宗,袁紅,孫金棟,於華敏,史明娟,胡海強,何海英,葉利,章慧慧,白幸華,沈超峰,屠思佳,汪洋,王剛,趙曉峰,余濤,李彩榮,張志,周棟徠,蔡夢陽,寧樂

    新型冠狀病毒肺炎(coronavirus discase 2019,COVID-19)是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV-2)導(dǎo)致的傳染力極強的嚴重肺炎[1]。目前在全球200多個國家和地區(qū)快速、廣泛傳播,對全球經(jīng)濟、社會、公共健康等方面造成重大深遠的影響,其已經(jīng)成為一場全球的災(zāi)難性公共衛(wèi)生危機[2]。由于早期對于COVID-19的認識不足,其院內(nèi)死亡率可達50%以上,隨著對COVID-19認識的不斷增加,治療方案已不斷完善,但是院內(nèi)死亡率仍可高達10%以上[3]。因此臨床上需要早期識別COVID-19患者院內(nèi)死亡的相關(guān)危險因素,以提高COVID-19患者生存率,改善預(yù)后。雖然目前已有相關(guān)研究表明高齡、男性、既往合并癥等與患者較差的預(yù)后有關(guān),但研究結(jié)果尚存在不一致處,并且對于一些潛在的危險因素,結(jié)論尚不明晰[1-3]。本研究遵循系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報告條目PRISMA聲明[4]收集國內(nèi)外關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡危險因素的病例對照研究進行Meta分析,旨在發(fā)現(xiàn)潛在的COVID-19患者院內(nèi)死亡危險因素,并對目前已報告的危險因素進行進一步驗證。

    1 資料和方法

    1.1 納入標準

    1.1.1 研究類型 病例對照研究,語言限中、英文。

    1.1.2 研究對象 根據(jù)診斷標準[5]確診COVID-19并入院治療的患者。

    1.1.3 暴露因素 與患者死亡相關(guān)的影響因素,如性別、年齡、癥狀(肌痛、嘔吐、呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛)、吸煙、合并癥(腫瘤、肝臟疾病、哮喘、肥胖、腦卒中、腎臟疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病)、實驗室指標〔體質(zhì)指數(shù)(BMI)、淋巴細胞計數(shù)(LY)、白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NE)、血小板計數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、D-二聚體(D-D)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、白蛋白(Ab)、總膽紅素(TB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、心肌鈣蛋白、紅細胞沉降率〕等。

    1.1.4 干預(yù)措施 根據(jù)患者是否出現(xiàn)院內(nèi)死亡,分為存活組和死亡組。

    1.1.5 結(jié)局指標 與存活組比較患者院內(nèi)死亡的影響因素。

    1.2 排除標準 非COVID-19的其他肺炎、數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、無數(shù)據(jù)、無法提取數(shù)據(jù)、僅有摘要、僅研究患兒的文獻。

    1.3 文獻檢索方法 計算機檢索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺。檢索已發(fā)表的關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡的研究,檢索時限為建庫至2021-10-01。中文檢索式為(“新冠肺炎”O(jiān)R“新型冠狀病毒肺炎”)AND(“死亡”O(jiān)R“院內(nèi)死亡”O(jiān)R“危險因素”O(jiān)R“預(yù)后”);英文檢索式為(“coronavirus”O(jiān)R“Covid-19”O(jiān)R“Covid 19”O(jiān)R“Covid19”O(jiān)R“2019-nCoV”O(jiān)R“SARSCoV-2”O(jiān)R“SARS-CoV2”)AND(“mortality”O(jiān) R“death”O(jiān)R“died”O(jiān)R“surviv*”O(jiān)R “decease*”O(jiān)R“fatal*”O(jiān)R“in-hospital death”O(jiān)R“inhospital death”)。

    1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險評價方法 遵循納入與排除標準篩選文獻,提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、國家、死亡組及存活組患者例數(shù),并評價文獻質(zhì)量。評價文獻偏倚風(fēng)險由2位研究人員分別獨立進行,討論或交第三方協(xié)助裁定以解決分歧。采用紐卡斯爾 -渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[6]評價納入文獻的偏倚風(fēng)險,其中包括8個條目,滿分為9分:病例確定是否恰當(1分),病例的代表性(1分),對照的選擇(1分),對照的確定(1分),設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮病例和對照的可比性(2分),暴露因素的確定(1分),采用相同的方法確定病例和對照的暴露因素(1分),無應(yīng)答率(1分)。5~9分為高質(zhì)量研究,0~4分為低質(zhì)量研究。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 15.1統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。對于原文獻中以M(P25,P75)表示的計量資料,采用MCGRATH等[7]發(fā)表的方法估算均數(shù)及標準差。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標,連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI作為效應(yīng)指標。采用χ2檢驗進行各研究間異質(zhì)性分析,當P<0.01或I2>50%時,表示各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性時,繪制Galbraith星狀圖探討異質(zhì)性的來源并剔除Galbraith星狀圖識別出的異質(zhì)性來源文獻,并重新合并計算效應(yīng)量。當P>0.01或I2<50%,表示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。計數(shù)資料以Harbord法識別發(fā)表偏倚,計量資料以Egger's法識別發(fā)表偏倚。采用Meta回歸對可能為潛在異質(zhì)性來源的因素進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索獲得文獻53 787篇,進一步閱讀題目、摘要及全文后,最終有80篇文獻[1-2,8-85]納入Meta分析。共405 157例患者,除文獻[39]未報道性別,余文獻男216 960例(54.39%),女181 952例(45.61%),男女性別比為1.19∶1;。其中存活組349 923例患者(86.37%),死亡組55 234例患者(13.63%)。存活組男181 642例,存活組女163 164例;死亡組男35 318例,死亡組女18 788例。院內(nèi)總死亡率13.63%,院內(nèi)死亡率3.29%~71.77%。文獻篩選流程圖見圖1;根據(jù)NOS評分,納入的文獻均為高質(zhì)量文獻,各文獻NOS評分及納入文獻基本特征見表1。

    表1 納入文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評估Table 1 Basic information and risk of bias assessment of included studies

    圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

    2.2 Meta分析結(jié)果

    2.2.1 性別、年齡 79 篇文獻[1-2,8-38,40-85]分析了性別與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=78.2%,P<0.001)。采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性,故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,剩余 63 篇文獻[1-2,8,11-13,16-17,20-29,31-35,37,40,42-48,51-58,61-63,65-72,74-85],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=37.9%,P=0.002),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,男性是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.49,95%CI(1.41,1.57),P<0.001〕,文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.001)。見表2。

    64 篇[1-2,8-16,18-19,21-28,31-34,37-38,40-51,54,57-58,60-62,64-76,78-79,81-82,84-85]文獻分析了年齡與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系。各文獻存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97.4%,P<0.001)。采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性,故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,共剩余33篇文 獻[12-13,16,22-23,26,28,31,33-34,37,40,43,45-47,51,54,57-58,64,66-67,69-72,74-76,79,84-85],共 10 641 例患者納入分析,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=47.4%,P=0.002),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=10.44,95%CI(9.79,11.09),P<0.001〕,各文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.419)。見表2。

    2.2.2 癥狀 共有 25 篇文獻[2,16,19-22,26-28,35,38,43,47,53,56-57,62,69,73-74,76-80]、15篇文獻[19-22,27,35,38,43,45,56-57,62,69,73,76]分別分析了肌痛和嘔吐與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系。各文獻間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.05),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示肌痛和嘔吐是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護 因 素〔OR=0.73,95%CI(0.62,0.85),P<0.001;OR=0.73,95%CI(0.54,0.98),P=0.030〕,肌痛和嘔吐納入的文獻均不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表2。

    29 篇[15,19-21,25-28,32,35,38,43,45,50,53,56-57,59,62,69,71,73-74,76,78-80,83-84]、24篇[2,16,18-21,26-28,38,45,47,50,53,56-57,62,73,76-80,84]、35 篇[2,15-16,18-22,25-27,32,35,43,45,47,50,53,56,59-60,62-63,65,69,71,73-74,76-80,83-84]、38 篇[2,15-16,18-22,25-28,32,35,38,43,45,47,50,53,56-57,59-60,62-63,65,69,71,73-74,76-80,83-84]、29 篇[2,15-16,18-22,25,27,32,35,38,43,45,47,53,56-57,59-60,62,63,71,73,76-79]、18 篇[18-22,25-27,35,38,53,56,59,62,65,69,76,79]分別分析了呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.05)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,最終分別納入20篇文獻[20-21,26-28,35,38,43,45,53,56-57,69,71,73,76,79-80,83-84]、21篇文獻[2,16,18-21,26-28,38,45,47,56-57,62,76-80,84]、31 篇文獻[2,16,18,20-22,25-27,32,35,43,45,47,50,53,56,60,62-63,65,69,71,74,76-80,83-84]、33篇文獻[2,16,18,20-22,25-28,32,35,43,45,47,50,53,56-57,60,62-63,65,69,71,74,76-80,83-84]、27 篇文獻[2,15-16,18-22,25,27,32,38,43,45,47,53,56-57,59-60,65,71,73,76-79]、17 篇文獻[18-22,25,27,35,38,53,56,59,62,65,69,76,79],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=2.09,95%CI(1.80,2.43),P<0.001;OR=1.49,95%CI(1.31,1.69),P<0.001〕。發(fā)熱不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=0.97,95%CI(0.85,1.11),P=0.704〕??人?、腹瀉、頭痛是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔OR=0.87,95%CI(0.78,0.97),P=0.013;OR=0.79,95%CI(0.69,0.92),P=0.001;OR=0.55,95%CI(0.45,0.68),P<0.001〕。各癥狀納入文獻不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表2。

    2.2.3 合并癥44篇文獻[9,12-14,16,19-21,24-27,29-32,34-36,43-46,48,51,55-58,61,63,66-67,70-71,73-74,76,78-80,83,84-85]、20篇文獻[9-11,14,16,20,23,27,29,34-35,43,51,54-55,57,62,66,71,73]、14篇文獻[11,14,28,30,35,37,39,48-49,51,54-56,77]分別分析了腫瘤、肝臟疾病、哮喘與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示腫瘤和肝臟疾病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.86,95%CI(1.69,2.05),P<0.001;OR=1.65,95%CI(1.36,2.01),P<0.001〕,腫瘤納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P=0.008),肝臟疾病納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.207)(表2)。哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔OR=0.73,95%CI(0.69,0.78),P<0.001〕,哮喘納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.447)。見表2。9篇文獻[8,10-12,49,51,54,55,59]、27篇文獻[1,11,17,19,21,28,30,32,35-38,40,42,49,53,55,59,61,63-64,67,70,77-78,80-81]、3 篇文獻[18,33,48]、47 篇文獻[2,9-12,14,16,18-24,27-30,33-37,42-44,46,48-49,51,53-59,61-63,65,67,73,80,82,84-85]、66篇文獻[1-2,8-25,27-37,41-46,48,51,53-63,65-68,70-71,73-74,76-80,82-84]、66篇文獻[1-2,8-9,11,13-36,41-46,48-49,51,53-58,60-68,71-74,77-85]、70篇文獻[1-2,8-37,41-46,48-49,51,53-64,66-68,70-74,77-85]、60 篇文獻[1-2,8-16,18-25,27-35,37,42-46,48-49,51,53-59,61-63,65-68,70,73,76-79,81-82,84]、4 篇文獻[11,14,23,46]分別分析了肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、艾滋病與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并剔除,最終分別納入8篇文獻[8,10-12,49,51,55,59]、19 篇文獻[1,17,21,30,32,35-37,40,42,49,55,59,61,63-64,67,70,80]、2 篇文獻[33,48]、42 篇文獻[2,9-12,14,16,18-24,27,29-30,33-35,42-44,46,48,51,53-59,62-63,65,67,73,80,82,84-85]、58篇文獻[1-2,8-10,13,16-25,27,29-37,41-46,48,51,54-57,59-62,65-68,70-71,73-74,76-80,82-84]、54 篇文獻[2,8-9,13,16,19-32,34-36,41,43-46,48,51,53-58,60-65,67,71-74,77-80,82-85]、65篇文獻[1-2,8-9,11-13,16-37,41-46,48,51,53-64,66-68,70-72,74,77-85]、58 篇文獻[1-2,8-14,16,18-25,27-35,37,42-46,48,51,53-59,61-63,65-68,70,73,76-79,81-82,84]、3 篇文獻[11,14,23],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.46,95%CI(1.43,1.50),P<0.001;OR=1.18,95%CI(1.14,1.23),P<0.001;OR=2.26,95%CI(1.41,3.62),P<0.001;OR=3.62,95%CI(3.26,4.03),P<0.001;OR=2.34,95%CI(2.21,2.47),P<0.001;OR=2.23,95%CI(2.10,2.37),P<0.001;OR=1.84,95%CI(1.74,1.94),P<0.001;OR=2.38,95%CI(2.19,2.58),P<0.001〕;艾滋病不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=1.44,95%CI(0.84,2.46),P=0.189〕。心血管疾病、高血壓、糖尿病納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.05),其余因素納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P>0.05),見表2。

    表2 性別、年齡、癥狀、合并癥的Meta分析結(jié)果及發(fā)表偏倚檢驗Table 2 Meta analysis and test for publication bias regarding gender,age,symptoms,and comorbidities

    2.2.4 實驗室指標 8 篇文獻[16,24,28,30,37,44,54,64]、34 篇文獻[2,12,15,18,20-28,32,42,47-48,50,56-57,60,62-68,76,78-80,82-83]、38篇文獻[2,9,11-12,18,20-22,24-28,32,42,47-48,50,56-58,60,63-68,71,76,78-85]、31篇文獻[12,15,18,20-24,26-28,32,42,47,50,56-57,62-68,71,76,79-82,85]、22篇文獻[2,12,15,18,21-22,27-28,42,47-48,56-58,62,66-67,76,78,80,82,85]、17 篇文獻[2,12,21,22,24,28,42,47-48,50,57-58,66-67,71-82,85]、30 篇文獻[2,8,11,20-24,26-28,32,40,42,44,47-48,54,57,60,64-65,68,71-73,76,78-79,83]、12 篇文獻[2,40,47-48,56-57,62-63,65-66,79,82]、13 篇文獻[12,21,24,26-27,47-48,56,62-63,66,80,82]、20 篇文獻[2,8,11-12,20-22,26,32,47-48,50,56-58,64,67,71,78,85]、12 篇文獻[12,18,21,26-27,32,47,62-63,66-67,85]、31篇文獻[9,11-12,20-22,24-28,32,40,44,47-48,50,57-58,60,62-63,65-68,79-82,85]、35篇文獻[2,9,11-12,18,20-22,24-28,32,40,44,47-48,50,57-58,60,62-63,65-68,71,76,78-80,82,85]、26篇文獻[2,8,11-12,18,20-21,23-24,27-28,32,34,37,44,47-48,50,54,56,62-64,67,80-82]、10篇文獻[12,18,27,57,63-65,68,76,81]、24篇文獻[12,18,20-22,25-27,32,40,47,58,60,62-66,68,71,79-80,82,85]、33篇文獻[8-9,11,20-28,32,34,40,42,44,47-48,50,56-58,60,64-65,68,71,76,78-79,82]、13 篇文獻[2,11,18,20-22,24,28,41,60,64-65,78]、23 篇文獻[2,11,15,18,20-22,24,26,28,32,42,47-48,54,57-58,60,64,71,76,80,82]、9 篇文獻[8,12,21,24,28,58,60,64,82]分析了 BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌鈣蛋白與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,最終分別納入 6 篇文獻[24,30,37,44,54,64]、14篇文獻[12,18,20,25,42,47,56,60,62-63,65,68,79,83]、20 篇文獻[9,12,18,24,26-28,32,47-48,56-57,62-63,65,71,76,80,82-83]、20篇文獻[12,15,18,20,24,26-28,32,47,56-57,62-65,68,71,76,82]、15篇文獻[2,12,15,18,21,27-28,42,56-57,62,66-67,80,85]、11篇文獻[2,21,28,42,47,57-58,66,71,82,85]、13 篇文獻[20,23,26,32,42,44,47,54,63-64,71,76]、9篇文獻[2,47-48,56-57,63,65-66,79]、10篇文獻[12,21,24,26,47,56,62-63,66,80]、9 篇文 獻[11-12,20-21,26,47,57,64,71]、7篇文獻[26-27,47,62-63,67,85]、24篇文獻[9,12,20,22,24-28,32,44,47,50,57-58,60,62-63,65,68,79-80,83,85]、28篇文獻[9,12,18,20,22,24-28,32,40,44,47-48,57-58,60,63,65,67-68,71,78-80,82,85]、16篇文獻[12,18,20,23-24,27-28,32,34,44,47-48,54,56,62-63]、7 篇文獻[26-27,47,62-63,67,85]、18篇文獻[12,18,20-22,26-27,47,60,62-65,68,71,79-80,85]、20篇文獻[9,20-25,27-28,34,42,44,48,57-58,60,63,65,76,82]、4篇文獻[20,24,64-65]、8篇文獻[15,18,21,57,64,76,80,82]、3 篇文獻[8,28,64],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌鈣蛋白是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔WMD=-0.58,95%CI(-1.10,-0.06),P=0.029;WMD=-0.36,95%CI(-0.39,-0.32),P<0.001;WMD=-38.26,95%CI(-44.37,-32.15),P<0.001;WMD=0.79,95%CI(0.63,0.95),P<0.001;WMD=0.78,95%CI(0.61,0.94),P<0.001;WMD=-1.88,95%CI(-2.35,-1.40),P<0.001;WMD=0.27,95%CI(0.24,0.31),P<0.001;WMD=0.04,95%CI(0.03,0.04),P<0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔WMD=0.22,95%CI(1.50,1.94),P=0.800;WMD=0.15,95%CI(0.41,0.71),P=0.605〕(表3)。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=2.03,95%CI(1.74,2.32),P<0.001;WMD=1.77,95%CI(1.49,2.05),P<0.001;WMD=3.19,95%CI(1.96,4.42),P<0.001;WMD=13.02,95%CI(11.70,14.34),P<0.001;WMD=2.76,95%CI(1.68,3.85),P<0.001;WMD=166.91,95%CI(150.17,183.64),P<0.001;WMD=3.11,95%CI(2.61,3.60),P<0.001;WMD=22.06,95%CI(19.41,24.72),P<0.001;WMD=76.45,95%CI(71.33,81.56),P<0.001;WMD=28.21,95%CI(14.98,41.44),P<0.001〕。9篇文獻[20-21,24,32,40,50,56,60,63]分析了紅細胞沉降率與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=33.5%,P=0.150),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,紅細胞沉降率是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=8.48,95%CI(5.79,11.17),P<0.001〕。NE、Hb納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.05),其余實驗室指標均不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表3。

    表3 實驗室指標的Meta分析結(jié)果和發(fā)表偏倚檢驗Table 3 Meta-analysis and test for publication bias regarding laboratory indicators

    2.3 Meta回歸分析 采用Meta回歸分別分析43個變量異質(zhì)性的來源,自變量選擇為國家(中國和非中國)。Meta回歸結(jié)果顯示,國家對性別、腎臟疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有異質(zhì)性(P<0.05)。在其他變量中國家不是主要的異質(zhì)性來源(P>0.05)。見表4。

    3 討論

    本研究納入80篇文獻包含共超過40萬確診COVID-19的患者。本研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡大、呼吸困難、疲勞、肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。在實驗室指標中,WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、紅細胞沉降率為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌鈣蛋白為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素。在臨床癥狀中,發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為保護因素。在合并癥中,哮喘為保護因素。

    男性和高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素,既往研究已多有報道[10,15]。這可能是由于男性較女性具有更多的危險因素,例如:吸煙史、肥胖等,并且本研究也發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖是患者院內(nèi)死亡的危險因素。同樣的,多數(shù)研究認為高齡患者院內(nèi)死亡率顯著高于低齡患者,這可能與高齡患者的生理狀態(tài)、更多的合并癥、接受診治的意愿較低或較困難等有關(guān)[16]。

    在癥狀方面,本研究發(fā)現(xiàn)呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素,這一點既往研究亦有報道[79],也是COVID-19患者早期多出現(xiàn)的癥狀。雖然發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為COVID-19患者常見的癥狀,但是本研究卻發(fā)現(xiàn)這些癥狀為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,既往研究也存在相似的結(jié)論[86]。這一點本研究尚無法解釋,可能是由于不同患者、不同研究對于這些癥狀的描述及定義不盡相同,存在主觀性;也可能是患者就診時處于不同的疾病狀態(tài),例如輕癥或重癥,早期或晚期;也可能是在COVID-19發(fā)生之初,這些癥狀尚未引起關(guān)注,數(shù)據(jù)未有效統(tǒng)計。同時,本研究納入的文獻均是回顧性研究,不可避免地會出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、選擇偏倚、信息偏倚等。這可能也是在初次Meta分析中,各研究間均存在較大異質(zhì)性的原因。只有在采用Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并剔除后,各研究間異質(zhì)性才有所下降。說明異質(zhì)性大多來源于研究間不同的設(shè)計、數(shù)據(jù)規(guī)模、癥狀及合并癥定義等。國別對于異質(zhì)性的貢獻度較低,本研究的Mete回歸分析也證明了這一點。

    在合并癥中,本研究發(fā)現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病、艾滋病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。既往相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論,證明這些慢性合并癥會導(dǎo)致更差的預(yù)后[87-90]。具有更多慢性合并癥的患者,全身各系統(tǒng)功能存在不同程度的下降,或者存在免疫缺陷,導(dǎo)致COVID-19患者具有更高的院內(nèi)死亡率。但是艾滋病的分析結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義,這可能是由于研究數(shù)量過少導(dǎo)致的。需要關(guān)注的是本研究發(fā)現(xiàn)哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,這與一般的認知有所不符。一些Meta分析和文獻也關(guān)注到這種現(xiàn)象并對此進行了分析[91-92],但是結(jié)論不盡相同。一些可能合理的解釋是[91]:哮喘多于童年期發(fā)病和確診,部分患者平時已在使用類固醇類激素或氣道擴張類藥物,導(dǎo)致癥狀較輕未及時就診,數(shù)據(jù)缺失;哮喘患者如果感染SARS-CoV-2,病情進展更快,接受并進行有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣的可能性更高;哮喘患者由于自身疾病的原因,可能會更好地遵守衛(wèi)生建議,例如:保持社交距離、佩戴口罩等??傊?,對于哮喘是否為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,仍需大規(guī)模、真實世界的觀察研究,以避免產(chǎn)生錯誤的結(jié)論。同時需注意的是,在合并癥的分析中,不同研究對于合并癥描述不盡相同(定義、所處狀態(tài)、治療情況、具體包括疾病、良惡性等)。例如,部分研究中肺部疾病是否包含哮喘,是否包括肺部腫瘤,部分研究中肝臟疾病定義不明確等;以上均可能導(dǎo)致結(jié)論存在偏倚。

    COVID-19主要的病理生理變化導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷、肺部感染及炎性反應(yīng)。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的評估感染預(yù)后指標。淋巴細胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)及保護機體免受病毒攻擊中起到關(guān)鍵作用[93]。既往研究和本研究均發(fā)現(xiàn)淋巴細胞的減少與COVID-19患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。一種假設(shè)是認為淋巴細胞表達SARS-CoV-2受體,因此直接被病毒攻擊和消耗[94];另一種假設(shè)認為COVID-19患者的炎癥因子水平會升高,例如IL-6誘導(dǎo)了淋巴細胞的凋亡[95]。本研究也證明IL-6升高與COVID-19患者較差的預(yù)后有關(guān)。PCT在細菌感染或者膿毒血癥患者中會明顯升高,但一般在病毒感染患者中變化不明顯。如果在COVID-19患者中,PCT明顯升高,多需考慮存在病毒感染后合并存在細菌感染或者更嚴重的合并癥,這導(dǎo)致了COVID-19患者更差的預(yù)后[96],但在本研究中PCT為保護因素,結(jié)論可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保護因素的結(jié)果,這可能是由于不同研究中患者所處狀態(tài)不同,檢驗時間不同等導(dǎo)致的,一般認為Hb可以從側(cè)面反映肝腎功能、出血情況,這需要更多的研究驗證Hb的變化與COVID-19患者預(yù)后之間的關(guān)系。本研究得出PT、D-D、心肌鈣蛋白是保護因素,與既往的研究不符[79],結(jié)論可能存在偏倚。這也從側(cè)面證明,這些指標可能不是預(yù)測COVID-19患者院內(nèi)結(jié)局的良好指標。肝功能(TB、AST、ALT、LDH)和腎功能(BUN、肌酐)指標的升高與COVID-19患者更差的預(yù)后有關(guān),這是因為此類患者肝腎功能較差或者合并其他相關(guān)疾病,既往研究也得出了相同的結(jié)論[87]。

    本研究相較既往的研究[3,87,97-98],納入了更多的文獻,分析了超過40萬COVID-19患者的數(shù)據(jù),以及更多的項目(共43個變量),并通過各種統(tǒng)計學(xué)方法,得出了相對可靠的結(jié)論。通過繪制Galbraith星狀圖精確識別異質(zhì)性來源文獻,且在剔除異質(zhì)性來源文獻后,結(jié)論仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時,通過Meta回歸分析探討了不同國家對于Meta分析異質(zhì)性的貢獻度,發(fā)現(xiàn)國別的不同并不是主要異質(zhì)性的來源。因為多數(shù)原始文獻僅提供中位數(shù)和四分位間距,無法直接進行效應(yīng)量的合并計算,既往Meta分析[3,87,97-98]大多通過HOZO 等[99]于2005年發(fā)表的方法來估算均數(shù)和標準差。但這種方法發(fā)表較早,未考慮到樣本量對于估算結(jié)果的影響,存在較大的不準確性,可能使最終得到的合并效應(yīng)量存在較大的誤差。本研究采用MCGRATH等[7]于2020年發(fā)表的方法估算均數(shù)及標準差,這種方法進一步提高了準確性,得到的估算均數(shù)和標準差更精確,使得最后合并的效應(yīng)量更可靠。

    綜上所述,本研究通過分析大量數(shù)據(jù),使用更先進的分析方法,得到了COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素和保護因素。但本研究所得出的結(jié)論,尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、真實世界的研究進一步證實。

    本研究局限性:首先,COVID-19相關(guān)研究觀察對象多為中國人,缺少不同國家間人群的對比,可能會導(dǎo)致發(fā)表偏倚。其次,隨著疫情的進展,不斷出現(xiàn)新的變異毒株,各研究中的患者可能是感染不同的變異毒株,可能使結(jié)論存在不確定性。再次,不同研究對于癥狀、合并癥定義和描述不同,實驗室指標檢測時間點不同,使得在初次分析時導(dǎo)致較大的異質(zhì)性。當然,這些局限性也與COVID-19自身的疾病特點有關(guān)??傊?,本研究所得出的結(jié)論,尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的真實世界研究進一步證實。

    作者貢獻:張煒宗、袁紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計,結(jié)果分析與解釋;張煒宗進行研究的實施,撰寫論文并進行統(tǒng)計學(xué)處理;余濤、李彩榮、張志、周棟徠、蔡夢陽、寧樂進行數(shù)據(jù)的整理,分析研究的可行性;汪洋、王剛、趙曉峰收集數(shù)據(jù);何海英、葉利、章慧慧、白幸華、沈超峰、屠思佳修訂論文;孫金棟、於華敏、史明娟、胡海強負責文章的質(zhì)量控制及審校;袁紅對文章整體負責,監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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