張煒宗,袁紅,孫金棟,於華敏,史明娟,胡海強,何海英,葉利,章慧慧,白幸華,沈超峰,屠思佳,汪洋,王剛,趙曉峰,余濤,李彩榮,張志,周棟徠,蔡夢陽,寧樂
新型冠狀病毒肺炎(coronavirus discase 2019,COVID-19)是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV-2)導(dǎo)致的傳染力極強的嚴重肺炎[1]。目前在全球200多個國家和地區(qū)快速、廣泛傳播,對全球經(jīng)濟、社會、公共健康等方面造成重大深遠的影響,其已經(jīng)成為一場全球的災(zāi)難性公共衛(wèi)生危機[2]。由于早期對于COVID-19的認識不足,其院內(nèi)死亡率可達50%以上,隨著對COVID-19認識的不斷增加,治療方案已不斷完善,但是院內(nèi)死亡率仍可高達10%以上[3]。因此臨床上需要早期識別COVID-19患者院內(nèi)死亡的相關(guān)危險因素,以提高COVID-19患者生存率,改善預(yù)后。雖然目前已有相關(guān)研究表明高齡、男性、既往合并癥等與患者較差的預(yù)后有關(guān),但研究結(jié)果尚存在不一致處,并且對于一些潛在的危險因素,結(jié)論尚不明晰[1-3]。本研究遵循系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報告條目PRISMA聲明[4]收集國內(nèi)外關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡危險因素的病例對照研究進行Meta分析,旨在發(fā)現(xiàn)潛在的COVID-19患者院內(nèi)死亡危險因素,并對目前已報告的危險因素進行進一步驗證。
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型 病例對照研究,語言限中、英文。
1.1.2 研究對象 根據(jù)診斷標準[5]確診COVID-19并入院治療的患者。
1.1.3 暴露因素 與患者死亡相關(guān)的影響因素,如性別、年齡、癥狀(肌痛、嘔吐、呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛)、吸煙、合并癥(腫瘤、肝臟疾病、哮喘、肥胖、腦卒中、腎臟疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病)、實驗室指標〔體質(zhì)指數(shù)(BMI)、淋巴細胞計數(shù)(LY)、白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NE)、血小板計數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、D-二聚體(D-D)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、白蛋白(Ab)、總膽紅素(TB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、心肌鈣蛋白、紅細胞沉降率〕等。
1.1.4 干預(yù)措施 根據(jù)患者是否出現(xiàn)院內(nèi)死亡,分為存活組和死亡組。
1.1.5 結(jié)局指標 與存活組比較患者院內(nèi)死亡的影響因素。
1.2 排除標準 非COVID-19的其他肺炎、數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、無數(shù)據(jù)、無法提取數(shù)據(jù)、僅有摘要、僅研究患兒的文獻。
1.3 文獻檢索方法 計算機檢索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺。檢索已發(fā)表的關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡的研究,檢索時限為建庫至2021-10-01。中文檢索式為(“新冠肺炎”O(jiān)R“新型冠狀病毒肺炎”)AND(“死亡”O(jiān)R“院內(nèi)死亡”O(jiān)R“危險因素”O(jiān)R“預(yù)后”);英文檢索式為(“coronavirus”O(jiān)R“Covid-19”O(jiān)R“Covid 19”O(jiān)R“Covid19”O(jiān)R“2019-nCoV”O(jiān)R“SARSCoV-2”O(jiān)R“SARS-CoV2”)AND(“mortality”O(jiān) R“death”O(jiān)R“died”O(jiān)R“surviv*”O(jiān)R “decease*”O(jiān)R“fatal*”O(jiān)R“in-hospital death”O(jiān)R“inhospital death”)。
1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險評價方法 遵循納入與排除標準篩選文獻,提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、國家、死亡組及存活組患者例數(shù),并評價文獻質(zhì)量。評價文獻偏倚風(fēng)險由2位研究人員分別獨立進行,討論或交第三方協(xié)助裁定以解決分歧。采用紐卡斯爾 -渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[6]評價納入文獻的偏倚風(fēng)險,其中包括8個條目,滿分為9分:病例確定是否恰當(1分),病例的代表性(1分),對照的選擇(1分),對照的確定(1分),設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮病例和對照的可比性(2分),暴露因素的確定(1分),采用相同的方法確定病例和對照的暴露因素(1分),無應(yīng)答率(1分)。5~9分為高質(zhì)量研究,0~4分為低質(zhì)量研究。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 15.1統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。對于原文獻中以M(P25,P75)表示的計量資料,采用MCGRATH等[7]發(fā)表的方法估算均數(shù)及標準差。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標,連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI作為效應(yīng)指標。采用χ2檢驗進行各研究間異質(zhì)性分析,當P<0.01或I2>50%時,表示各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性時,繪制Galbraith星狀圖探討異質(zhì)性的來源并剔除Galbraith星狀圖識別出的異質(zhì)性來源文獻,并重新合并計算效應(yīng)量。當P>0.01或I2<50%,表示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。計數(shù)資料以Harbord法識別發(fā)表偏倚,計量資料以Egger's法識別發(fā)表偏倚。采用Meta回歸對可能為潛在異質(zhì)性來源的因素進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索獲得文獻53 787篇,進一步閱讀題目、摘要及全文后,最終有80篇文獻[1-2,8-85]納入Meta分析。共405 157例患者,除文獻[39]未報道性別,余文獻男216 960例(54.39%),女181 952例(45.61%),男女性別比為1.19∶1;。其中存活組349 923例患者(86.37%),死亡組55 234例患者(13.63%)。存活組男181 642例,存活組女163 164例;死亡組男35 318例,死亡組女18 788例。院內(nèi)總死亡率13.63%,院內(nèi)死亡率3.29%~71.77%。文獻篩選流程圖見圖1;根據(jù)NOS評分,納入的文獻均為高質(zhì)量文獻,各文獻NOS評分及納入文獻基本特征見表1。
表1 納入文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評估Table 1 Basic information and risk of bias assessment of included studies
圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening
2.2 Meta分析結(jié)果
2.2.1 性別、年齡 79 篇文獻[1-2,8-38,40-85]分析了性別與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=78.2%,P<0.001)。采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性,故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,剩余 63 篇文獻[1-2,8,11-13,16-17,20-29,31-35,37,40,42-48,51-58,61-63,65-72,74-85],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=37.9%,P=0.002),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,男性是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.49,95%CI(1.41,1.57),P<0.001〕,文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.001)。見表2。
64 篇[1-2,8-16,18-19,21-28,31-34,37-38,40-51,54,57-58,60-62,64-76,78-79,81-82,84-85]文獻分析了年齡與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系。各文獻存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97.4%,P<0.001)。采用隨機效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性,故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,共剩余33篇文 獻[12-13,16,22-23,26,28,31,33-34,37,40,43,45-47,51,54,57-58,64,66-67,69-72,74-76,79,84-85],共 10 641 例患者納入分析,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=47.4%,P=0.002),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=10.44,95%CI(9.79,11.09),P<0.001〕,各文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.419)。見表2。
2.2.2 癥狀 共有 25 篇文獻[2,16,19-22,26-28,35,38,43,47,53,56-57,62,69,73-74,76-80]、15篇文獻[19-22,27,35,38,43,45,56-57,62,69,73,76]分別分析了肌痛和嘔吐與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系。各文獻間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.05),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示肌痛和嘔吐是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護 因 素〔OR=0.73,95%CI(0.62,0.85),P<0.001;OR=0.73,95%CI(0.54,0.98),P=0.030〕,肌痛和嘔吐納入的文獻均不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表2。
29 篇[15,19-21,25-28,32,35,38,43,45,50,53,56-57,59,62,69,71,73-74,76,78-80,83-84]、24篇[2,16,18-21,26-28,38,45,47,50,53,56-57,62,73,76-80,84]、35 篇[2,15-16,18-22,25-27,32,35,43,45,47,50,53,56,59-60,62-63,65,69,71,73-74,76-80,83-84]、38 篇[2,15-16,18-22,25-28,32,35,38,43,45,47,50,53,56-57,59-60,62-63,65,69,71,73-74,76-80,83-84]、29 篇[2,15-16,18-22,25,27,32,35,38,43,45,47,53,56-57,59-60,62,63,71,73,76-79]、18 篇[18-22,25-27,35,38,53,56,59,62,65,69,76,79]分別分析了呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.05)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,最終分別納入20篇文獻[20-21,26-28,35,38,43,45,53,56-57,69,71,73,76,79-80,83-84]、21篇文獻[2,16,18-21,26-28,38,45,47,56-57,62,76-80,84]、31 篇文獻[2,16,18,20-22,25-27,32,35,43,45,47,50,53,56,60,62-63,65,69,71,74,76-80,83-84]、33篇文獻[2,16,18,20-22,25-28,32,35,43,45,47,50,53,56-57,60,62-63,65,69,71,74,76-80,83-84]、27 篇文獻[2,15-16,18-22,25,27,32,38,43,45,47,53,56-57,59-60,65,71,73,76-79]、17 篇文獻[18-22,25,27,35,38,53,56,59,62,65,69,76,79],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=2.09,95%CI(1.80,2.43),P<0.001;OR=1.49,95%CI(1.31,1.69),P<0.001〕。發(fā)熱不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=0.97,95%CI(0.85,1.11),P=0.704〕??人?、腹瀉、頭痛是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔OR=0.87,95%CI(0.78,0.97),P=0.013;OR=0.79,95%CI(0.69,0.92),P=0.001;OR=0.55,95%CI(0.45,0.68),P<0.001〕。各癥狀納入文獻不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表2。
2.2.3 合并癥44篇文獻[9,12-14,16,19-21,24-27,29-32,34-36,43-46,48,51,55-58,61,63,66-67,70-71,73-74,76,78-80,83,84-85]、20篇文獻[9-11,14,16,20,23,27,29,34-35,43,51,54-55,57,62,66,71,73]、14篇文獻[11,14,28,30,35,37,39,48-49,51,54-56,77]分別分析了腫瘤、肝臟疾病、哮喘與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示腫瘤和肝臟疾病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.86,95%CI(1.69,2.05),P<0.001;OR=1.65,95%CI(1.36,2.01),P<0.001〕,腫瘤納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P=0.008),肝臟疾病納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.207)(表2)。哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔OR=0.73,95%CI(0.69,0.78),P<0.001〕,哮喘納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.447)。見表2。9篇文獻[8,10-12,49,51,54,55,59]、27篇文獻[1,11,17,19,21,28,30,32,35-38,40,42,49,53,55,59,61,63-64,67,70,77-78,80-81]、3 篇文獻[18,33,48]、47 篇文獻[2,9-12,14,16,18-24,27-30,33-37,42-44,46,48-49,51,53-59,61-63,65,67,73,80,82,84-85]、66篇文獻[1-2,8-25,27-37,41-46,48,51,53-63,65-68,70-71,73-74,76-80,82-84]、66篇文獻[1-2,8-9,11,13-36,41-46,48-49,51,53-58,60-68,71-74,77-85]、70篇文獻[1-2,8-37,41-46,48-49,51,53-64,66-68,70-74,77-85]、60 篇文獻[1-2,8-16,18-25,27-35,37,42-46,48-49,51,53-59,61-63,65-68,70,73,76-79,81-82,84]、4 篇文獻[11,14,23,46]分別分析了肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、艾滋病與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并剔除,最終分別納入8篇文獻[8,10-12,49,51,55,59]、19 篇文獻[1,17,21,30,32,35-37,40,42,49,55,59,61,63-64,67,70,80]、2 篇文獻[33,48]、42 篇文獻[2,9-12,14,16,18-24,27,29-30,33-35,42-44,46,48,51,53-59,62-63,65,67,73,80,82,84-85]、58篇文獻[1-2,8-10,13,16-25,27,29-37,41-46,48,51,54-57,59-62,65-68,70-71,73-74,76-80,82-84]、54 篇文獻[2,8-9,13,16,19-32,34-36,41,43-46,48,51,53-58,60-65,67,71-74,77-80,82-85]、65篇文獻[1-2,8-9,11-13,16-37,41-46,48,51,53-64,66-68,70-72,74,77-85]、58 篇文獻[1-2,8-14,16,18-25,27-35,37,42-46,48,51,53-59,61-63,65-68,70,73,76-79,81-82,84]、3 篇文獻[11,14,23],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔OR=1.46,95%CI(1.43,1.50),P<0.001;OR=1.18,95%CI(1.14,1.23),P<0.001;OR=2.26,95%CI(1.41,3.62),P<0.001;OR=3.62,95%CI(3.26,4.03),P<0.001;OR=2.34,95%CI(2.21,2.47),P<0.001;OR=2.23,95%CI(2.10,2.37),P<0.001;OR=1.84,95%CI(1.74,1.94),P<0.001;OR=2.38,95%CI(2.19,2.58),P<0.001〕;艾滋病不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=1.44,95%CI(0.84,2.46),P=0.189〕。心血管疾病、高血壓、糖尿病納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.05),其余因素納入的文獻不存在發(fā)表偏倚(P>0.05),見表2。
表2 性別、年齡、癥狀、合并癥的Meta分析結(jié)果及發(fā)表偏倚檢驗Table 2 Meta analysis and test for publication bias regarding gender,age,symptoms,and comorbidities
2.2.4 實驗室指標 8 篇文獻[16,24,28,30,37,44,54,64]、34 篇文獻[2,12,15,18,20-28,32,42,47-48,50,56-57,60,62-68,76,78-80,82-83]、38篇文獻[2,9,11-12,18,20-22,24-28,32,42,47-48,50,56-58,60,63-68,71,76,78-85]、31篇文獻[12,15,18,20-24,26-28,32,42,47,50,56-57,62-68,71,76,79-82,85]、22篇文獻[2,12,15,18,21-22,27-28,42,47-48,56-58,62,66-67,76,78,80,82,85]、17 篇文獻[2,12,21,22,24,28,42,47-48,50,57-58,66-67,71-82,85]、30 篇文獻[2,8,11,20-24,26-28,32,40,42,44,47-48,54,57,60,64-65,68,71-73,76,78-79,83]、12 篇文獻[2,40,47-48,56-57,62-63,65-66,79,82]、13 篇文獻[12,21,24,26-27,47-48,56,62-63,66,80,82]、20 篇文獻[2,8,11-12,20-22,26,32,47-48,50,56-58,64,67,71,78,85]、12 篇文獻[12,18,21,26-27,32,47,62-63,66-67,85]、31篇文獻[9,11-12,20-22,24-28,32,40,44,47-48,50,57-58,60,62-63,65-68,79-82,85]、35篇文獻[2,9,11-12,18,20-22,24-28,32,40,44,47-48,50,57-58,60,62-63,65-68,71,76,78-80,82,85]、26篇文獻[2,8,11-12,18,20-21,23-24,27-28,32,34,37,44,47-48,50,54,56,62-64,67,80-82]、10篇文獻[12,18,27,57,63-65,68,76,81]、24篇文獻[12,18,20-22,25-27,32,40,47,58,60,62-66,68,71,79-80,82,85]、33篇文獻[8-9,11,20-28,32,34,40,42,44,47-48,50,56-58,60,64-65,68,71,76,78-79,82]、13 篇文獻[2,11,18,20-22,24,28,41,60,64-65,78]、23 篇文獻[2,11,15,18,20-22,24,26,28,32,42,47-48,54,57-58,60,64,71,76,80,82]、9 篇文獻[8,12,21,24,28,58,60,64,82]分析了 BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌鈣蛋白與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并予以剔除,最終分別納入 6 篇文獻[24,30,37,44,54,64]、14篇文獻[12,18,20,25,42,47,56,60,62-63,65,68,79,83]、20 篇文獻[9,12,18,24,26-28,32,47-48,56-57,62-63,65,71,76,80,82-83]、20篇文獻[12,15,18,20,24,26-28,32,47,56-57,62-65,68,71,76,82]、15篇文獻[2,12,15,18,21,27-28,42,56-57,62,66-67,80,85]、11篇文獻[2,21,28,42,47,57-58,66,71,82,85]、13 篇文獻[20,23,26,32,42,44,47,54,63-64,71,76]、9篇文獻[2,47-48,56-57,63,65-66,79]、10篇文獻[12,21,24,26,47,56,62-63,66,80]、9 篇文 獻[11-12,20-21,26,47,57,64,71]、7篇文獻[26-27,47,62-63,67,85]、24篇文獻[9,12,20,22,24-28,32,44,47,50,57-58,60,62-63,65,68,79-80,83,85]、28篇文獻[9,12,18,20,22,24-28,32,40,44,47-48,57-58,60,63,65,67-68,71,78-80,82,85]、16篇文獻[12,18,20,23-24,27-28,32,34,44,47-48,54,56,62-63]、7 篇文獻[26-27,47,62-63,67,85]、18篇文獻[12,18,20-22,26-27,47,60,62-65,68,71,79-80,85]、20篇文獻[9,20-25,27-28,34,42,44,48,57-58,60,63,65,76,82]、4篇文獻[20,24,64-65]、8篇文獻[15,18,21,57,64,76,80,82]、3 篇文獻[8,28,64],各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%或P>0.01),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌鈣蛋白是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素〔WMD=-0.58,95%CI(-1.10,-0.06),P=0.029;WMD=-0.36,95%CI(-0.39,-0.32),P<0.001;WMD=-38.26,95%CI(-44.37,-32.15),P<0.001;WMD=0.79,95%CI(0.63,0.95),P<0.001;WMD=0.78,95%CI(0.61,0.94),P<0.001;WMD=-1.88,95%CI(-2.35,-1.40),P<0.001;WMD=0.27,95%CI(0.24,0.31),P<0.001;WMD=0.04,95%CI(0.03,0.04),P<0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔WMD=0.22,95%CI(1.50,1.94),P=0.800;WMD=0.15,95%CI(0.41,0.71),P=0.605〕(表3)。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=2.03,95%CI(1.74,2.32),P<0.001;WMD=1.77,95%CI(1.49,2.05),P<0.001;WMD=3.19,95%CI(1.96,4.42),P<0.001;WMD=13.02,95%CI(11.70,14.34),P<0.001;WMD=2.76,95%CI(1.68,3.85),P<0.001;WMD=166.91,95%CI(150.17,183.64),P<0.001;WMD=3.11,95%CI(2.61,3.60),P<0.001;WMD=22.06,95%CI(19.41,24.72),P<0.001;WMD=76.45,95%CI(71.33,81.56),P<0.001;WMD=28.21,95%CI(14.98,41.44),P<0.001〕。9篇文獻[20-21,24,32,40,50,56,60,63]分析了紅細胞沉降率與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險的關(guān)系,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=33.5%,P=0.150),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,紅細胞沉降率是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素〔WMD=8.48,95%CI(5.79,11.17),P<0.001〕。NE、Hb納入的文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.05),其余實驗室指標均不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。見表3。
表3 實驗室指標的Meta分析結(jié)果和發(fā)表偏倚檢驗Table 3 Meta-analysis and test for publication bias regarding laboratory indicators
2.3 Meta回歸分析 采用Meta回歸分別分析43個變量異質(zhì)性的來源,自變量選擇為國家(中國和非中國)。Meta回歸結(jié)果顯示,國家對性別、腎臟疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有異質(zhì)性(P<0.05)。在其他變量中國家不是主要的異質(zhì)性來源(P>0.05)。見表4。
本研究納入80篇文獻包含共超過40萬確診COVID-19的患者。本研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡大、呼吸困難、疲勞、肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。在實驗室指標中,WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、紅細胞沉降率為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌鈣蛋白為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素。在臨床癥狀中,發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為保護因素。在合并癥中,哮喘為保護因素。
男性和高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素,既往研究已多有報道[10,15]。這可能是由于男性較女性具有更多的危險因素,例如:吸煙史、肥胖等,并且本研究也發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖是患者院內(nèi)死亡的危險因素。同樣的,多數(shù)研究認為高齡患者院內(nèi)死亡率顯著高于低齡患者,這可能與高齡患者的生理狀態(tài)、更多的合并癥、接受診治的意愿較低或較困難等有關(guān)[16]。
在癥狀方面,本研究發(fā)現(xiàn)呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素,這一點既往研究亦有報道[79],也是COVID-19患者早期多出現(xiàn)的癥狀。雖然發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為COVID-19患者常見的癥狀,但是本研究卻發(fā)現(xiàn)這些癥狀為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,既往研究也存在相似的結(jié)論[86]。這一點本研究尚無法解釋,可能是由于不同患者、不同研究對于這些癥狀的描述及定義不盡相同,存在主觀性;也可能是患者就診時處于不同的疾病狀態(tài),例如輕癥或重癥,早期或晚期;也可能是在COVID-19發(fā)生之初,這些癥狀尚未引起關(guān)注,數(shù)據(jù)未有效統(tǒng)計。同時,本研究納入的文獻均是回顧性研究,不可避免地會出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、選擇偏倚、信息偏倚等。這可能也是在初次Meta分析中,各研究間均存在較大異質(zhì)性的原因。只有在采用Galbraith星狀圖識別異質(zhì)性來源文獻并剔除后,各研究間異質(zhì)性才有所下降。說明異質(zhì)性大多來源于研究間不同的設(shè)計、數(shù)據(jù)規(guī)模、癥狀及合并癥定義等。國別對于異質(zhì)性的貢獻度較低,本研究的Mete回歸分析也證明了這一點。
在合并癥中,本研究發(fā)現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病、艾滋病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素。既往相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論,證明這些慢性合并癥會導(dǎo)致更差的預(yù)后[87-90]。具有更多慢性合并癥的患者,全身各系統(tǒng)功能存在不同程度的下降,或者存在免疫缺陷,導(dǎo)致COVID-19患者具有更高的院內(nèi)死亡率。但是艾滋病的分析結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義,這可能是由于研究數(shù)量過少導(dǎo)致的。需要關(guān)注的是本研究發(fā)現(xiàn)哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,這與一般的認知有所不符。一些Meta分析和文獻也關(guān)注到這種現(xiàn)象并對此進行了分析[91-92],但是結(jié)論不盡相同。一些可能合理的解釋是[91]:哮喘多于童年期發(fā)病和確診,部分患者平時已在使用類固醇類激素或氣道擴張類藥物,導(dǎo)致癥狀較輕未及時就診,數(shù)據(jù)缺失;哮喘患者如果感染SARS-CoV-2,病情進展更快,接受并進行有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣的可能性更高;哮喘患者由于自身疾病的原因,可能會更好地遵守衛(wèi)生建議,例如:保持社交距離、佩戴口罩等??傊?,對于哮喘是否為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護因素,仍需大規(guī)模、真實世界的觀察研究,以避免產(chǎn)生錯誤的結(jié)論。同時需注意的是,在合并癥的分析中,不同研究對于合并癥描述不盡相同(定義、所處狀態(tài)、治療情況、具體包括疾病、良惡性等)。例如,部分研究中肺部疾病是否包含哮喘,是否包括肺部腫瘤,部分研究中肝臟疾病定義不明確等;以上均可能導(dǎo)致結(jié)論存在偏倚。
COVID-19主要的病理生理變化導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷、肺部感染及炎性反應(yīng)。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的評估感染預(yù)后指標。淋巴細胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)及保護機體免受病毒攻擊中起到關(guān)鍵作用[93]。既往研究和本研究均發(fā)現(xiàn)淋巴細胞的減少與COVID-19患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。一種假設(shè)是認為淋巴細胞表達SARS-CoV-2受體,因此直接被病毒攻擊和消耗[94];另一種假設(shè)認為COVID-19患者的炎癥因子水平會升高,例如IL-6誘導(dǎo)了淋巴細胞的凋亡[95]。本研究也證明IL-6升高與COVID-19患者較差的預(yù)后有關(guān)。PCT在細菌感染或者膿毒血癥患者中會明顯升高,但一般在病毒感染患者中變化不明顯。如果在COVID-19患者中,PCT明顯升高,多需考慮存在病毒感染后合并存在細菌感染或者更嚴重的合并癥,這導(dǎo)致了COVID-19患者更差的預(yù)后[96],但在本研究中PCT為保護因素,結(jié)論可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保護因素的結(jié)果,這可能是由于不同研究中患者所處狀態(tài)不同,檢驗時間不同等導(dǎo)致的,一般認為Hb可以從側(cè)面反映肝腎功能、出血情況,這需要更多的研究驗證Hb的變化與COVID-19患者預(yù)后之間的關(guān)系。本研究得出PT、D-D、心肌鈣蛋白是保護因素,與既往的研究不符[79],結(jié)論可能存在偏倚。這也從側(cè)面證明,這些指標可能不是預(yù)測COVID-19患者院內(nèi)結(jié)局的良好指標。肝功能(TB、AST、ALT、LDH)和腎功能(BUN、肌酐)指標的升高與COVID-19患者更差的預(yù)后有關(guān),這是因為此類患者肝腎功能較差或者合并其他相關(guān)疾病,既往研究也得出了相同的結(jié)論[87]。
本研究相較既往的研究[3,87,97-98],納入了更多的文獻,分析了超過40萬COVID-19患者的數(shù)據(jù),以及更多的項目(共43個變量),并通過各種統(tǒng)計學(xué)方法,得出了相對可靠的結(jié)論。通過繪制Galbraith星狀圖精確識別異質(zhì)性來源文獻,且在剔除異質(zhì)性來源文獻后,結(jié)論仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時,通過Meta回歸分析探討了不同國家對于Meta分析異質(zhì)性的貢獻度,發(fā)現(xiàn)國別的不同并不是主要異質(zhì)性的來源。因為多數(shù)原始文獻僅提供中位數(shù)和四分位間距,無法直接進行效應(yīng)量的合并計算,既往Meta分析[3,87,97-98]大多通過HOZO 等[99]于2005年發(fā)表的方法來估算均數(shù)和標準差。但這種方法發(fā)表較早,未考慮到樣本量對于估算結(jié)果的影響,存在較大的不準確性,可能使最終得到的合并效應(yīng)量存在較大的誤差。本研究采用MCGRATH等[7]于2020年發(fā)表的方法估算均數(shù)及標準差,這種方法進一步提高了準確性,得到的估算均數(shù)和標準差更精確,使得最后合并的效應(yīng)量更可靠。
綜上所述,本研究通過分析大量數(shù)據(jù),使用更先進的分析方法,得到了COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險因素和保護因素。但本研究所得出的結(jié)論,尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、真實世界的研究進一步證實。
本研究局限性:首先,COVID-19相關(guān)研究觀察對象多為中國人,缺少不同國家間人群的對比,可能會導(dǎo)致發(fā)表偏倚。其次,隨著疫情的進展,不斷出現(xiàn)新的變異毒株,各研究中的患者可能是感染不同的變異毒株,可能使結(jié)論存在不確定性。再次,不同研究對于癥狀、合并癥定義和描述不同,實驗室指標檢測時間點不同,使得在初次分析時導(dǎo)致較大的異質(zhì)性。當然,這些局限性也與COVID-19自身的疾病特點有關(guān)??傊?,本研究所得出的結(jié)論,尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的真實世界研究進一步證實。
作者貢獻:張煒宗、袁紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計,結(jié)果分析與解釋;張煒宗進行研究的實施,撰寫論文并進行統(tǒng)計學(xué)處理;余濤、李彩榮、張志、周棟徠、蔡夢陽、寧樂進行數(shù)據(jù)的整理,分析研究的可行性;汪洋、王剛、趙曉峰收集數(shù)據(jù);何海英、葉利、章慧慧、白幸華、沈超峰、屠思佳修訂論文;孫金棟、於華敏、史明娟、胡海強負責文章的質(zhì)量控制及審校;袁紅對文章整體負責,監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。