激素性脫發(fā)分子機制的研究進展

楊嘉祺，逯 敏，馮 侃，夏子慧，尹曉燕，張 瀟

（西北民族大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

雄激素性脫發(fā)（AGA）是一種以頭皮脫發(fā)為特征的皮膚病，其特點是毛囊逐漸縮小，生長期縮短，導致頭皮上毛發(fā)數(shù)量減少[1]。這是一種復雜的多基因遺傳病，但表現(xiàn)為不同的脫發(fā)模式和患病率。在我國，男性患病率約為21.3%，女性患病率約為6.0%，男女均可罹患。無論性別，患者脫發(fā)產(chǎn)生的生理影響如皮膚失去對紫外線、低溫的防護作用及生活質(zhì)量下降等，心理影響如自尊心下降及其他人對禿頂患者的負面看法等。男性AGA 早期表現(xiàn)為前額、雙側(cè)額角和（或）雙側(cè)鬢角發(fā)際線后移，或頂部進行性脫發(fā)，最終使頭皮顯露，并伴有頭皮油脂分泌增多的癥狀，女性AGA 主要表現(xiàn)為頭頂部與發(fā)際緣之間頭發(fā)彌漫性稀疏、纖細，前額發(fā)際線位置不改變，通常也伴有頭皮油脂分泌增多的癥狀。對AGA 病理生理學的研究表明，男性型脫發(fā)（MPHL）是由經(jīng)典遺傳、表觀遺傳、內(nèi)分泌和環(huán)境因素復雜相互作用引起的，不同的是有遺傳和分子生物學研究表明，與男性型脫發(fā)相比，女性型脫發(fā)（FPHL）涉及不同的病理生理途徑[2-3]。

1 AGA 的生理研究

1.1 頭發(fā)的生長周期

在人的一生中，每個毛囊（HF）在頭發(fā)周期中能夠長出大約20 根單根毛發(fā)[4]。毛囊是一個動態(tài)的微型器官，由與外胚層、中胚層和神經(jīng)嵴起源相關(guān)的不同細胞群組成，其中外根鞘（ORS）、基質(zhì)、內(nèi)根鞘（IRS）和毛干來源于上皮，真皮鞘和真皮乳頭（DP）來源于間充質(zhì)[5]。每個毛囊都是一個再生系統(tǒng)，生理上經(jīng)歷了生長期、退化期、靜止期的連續(xù)周期[6]，生長期是指毛囊的活躍期，也是毛發(fā)長度、粗細、色澤最重要的決定因素，在這個階段，毛囊底部的毛發(fā)生長是由毛乳頭（DP）介導的，毛乳頭位于毛囊的下部，它們中有可進行雄激素反應(yīng)的成纖維細胞。在正常的頭皮中，85%～95%的毛囊處于生長期[7]，但在男性型脫發(fā)中，毛發(fā)周期被改變，毛囊直徑減小。男性型脫發(fā)中毛囊縮短了生長期和延長了休止期，導致頭發(fā)長度整體較短，同時，毛囊小型化使得粗大的著色毛變成短而細無色絨毛。在不禿頂?shù)念^皮上，正常粗大著色毛和無色絨毛的比例為7∶1，但在MPHL 中轉(zhuǎn)變?yōu)?∶1，并隨著時間的推移，這些絨毛變短到不再從皮膚表面突出的程度?？傮w上額部頭皮和頭頂?shù)拿抑饕苓@些變化的影響，而側(cè)部和枕部的毛囊則明顯不受影響[8]。

1.2 雄激素與脫發(fā)的聯(lián)系

在AGA 中，粗大的著色素的毛發(fā)通過毛囊的小型化和生長期減少轉(zhuǎn)變成細的無色素的絨毛[9]。隨后10 年的研究表明，睪酮（T）是主要的循環(huán)雄激素，它很容易通過細胞膜，通過細胞質(zhì)5-α-還原酶（5-α-R）代謝成更強的5-α-二氫睪酮（5-α-DHT或5-DHT）。雖然T 和DHT 都能與雄激素受體（AR）結(jié)合，形成受體配體復合物，但5-α-DHT 與AR 的結(jié)合親和力是T 的5 倍。然后，復合物移位到細胞核，結(jié)合并調(diào)節(jié)染色質(zhì)中的雄激素反應(yīng)元件（ARs）[10-11]。然而，5-α-DHT 在AR 信號中的效力是T 的10 倍，因此，DHT 配體結(jié)合的AR 更強效地調(diào)節(jié)ARs[9-10]。由于血清、游離睪酮和生物可利用睪酮水平之間沒有相關(guān)性，因此AGA 中雄激素的致病因素通常被認為是由靶細胞內(nèi)的信號介導的[12]。據(jù)報道，脫發(fā)的毛乳頭細胞（DPC）中AR 和DHT 的表達高于非脫發(fā)的DPC，這表明AR-5α-DHT 復合物及其反式激活活性與AGA 中毛囊的小型化有關(guān)。研究表明，DHT誘導AGA 中的DPC 分泌旁分泌因子，這些因子促使HF 進入退化期。在DPCs 與外根鞘角質(zhì)形成細胞（KCs）共培養(yǎng)的研究中，DHT 處理誘導DPCs 分泌Dikkopf 相關(guān)蛋白1（DKK-1），抑制毛囊外根鞘細胞（ORSC）的生長。DKK-1 是促毛囊進入退化期的誘導劑，調(diào)節(jié)HFs 從生長期到退化期的過程。由于DKK-1 是脫發(fā)DPCs 中通過DHT 上調(diào)最多的蛋白之一，很明顯，DHT 通過旁分泌因子DKK-1 促使禿發(fā)頭皮中的HFs 進入退化期。DHT 還上調(diào)禿頂DPCs中白細胞介素-6（IL-6）的分泌。此外，IL-6 可抑制KCs 增殖，抑制毛干伸長。在小鼠中，注射IL-6 可導致毛囊退化過程過早發(fā)生。因此，IL-6 也是DHT 誘導的脫發(fā)DPC 分泌的另一種旁分泌因子，促進HF的退行期。此外，先前對AR 過度表達的人DPCs（模擬禿頂DPCs）和KCs 的共培養(yǎng)模型研究表明，雄激素誘導DPCs 分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1），進而抑制上皮KC 的生長[14-15]。此外，TGF-β1 也被報道為促性腺激素誘導分子[16]。綜上，DHT 通過細胞介導分泌DKK-1、IL-6、TGF-β1 等因子，促使AGA 頭皮中的HF 進入退變期。

1.3 雄激素受體與脫發(fā)的關(guān)系

雄激素受體（AR）是核受體超家族的一員，被認為在AGA 中起重要作用：（1）無功能性AR 患者（如雄激素不敏感綜合征患者）沒有禿發(fā)；（2）AR 在AGA患者頭皮中的位置特異性表達，其額葉和頂區(qū)表達增高但頂骨和枕部正常[17]。據(jù)報道，人類AR 有兩個不同長度的谷氨酰胺（CAG）重復和甘氨酸（GGC）多態(tài)性重復序列，有較短的多態(tài)性谷氨酰胺（polyQ）重復序列的AR 基因可增強AR 的反式激活功能[18-19]，并且與AGA 相關(guān)[20-21]。此外，肯尼迪氏?。ㄓ捎谳^長的polyQ 重復序列而導致AR 功能失調(diào)）患者的頭發(fā)比正常人頭發(fā)更厚[22]支持了增強的AR 反式激活功能可能是AGA 的原因的觀點。

另一項與AR 和AGA 相關(guān)的甘氨酸（GGC）重復研究[23]表明甘氨酸重復序列沒有賦予任何雄激素依賴的AR 反式激活，但研究發(fā)現(xiàn)，在甘氨酸重復序列較短的細胞中，AR 蛋白水平很高[24]。2012 年對8 項研究進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，StuI 基因多態(tài)性（rs6152，G>A）是AGA 的重要危險因素[25]，最近一項針對前列腺疾病患者的單獨研究進一步證實了這一點[26]。外顯子1 位于AR 的N 末端結(jié)構(gòu)域，具有主要的反式激活功能，其中AR 外顯子1 的多態(tài)性與AGA 相關(guān)，導致AR 活性、AR 蛋白水平和AR 反式激活功能的增加。以上這些研究表明，DPC 中AR 反式激活增加或AR 蛋白水平增加，或兩者共同增加，都與AGA 有關(guān)。

AR 共激活劑是通過結(jié)合AR 的一個或多個區(qū)域來調(diào)節(jié)AR 活性的蛋白質(zhì)[27]。在禿頂患者的DPCs中，與來自枕部的正常DPCs 相比，共激活劑ARA70β/ELE1β 的表達較少[28]。但在另一項研究報告中，共激活劑Hic-5/ARA55 在胡須和脫發(fā)患者中頂部及額部頭皮雄激素敏感的DPC 中被發(fā)現(xiàn)增加，但在枕部沒有增加[29]。AR 不同的共激活劑在AGA 脫發(fā)的DPC中的選擇性表達可能解釋了身體不同部位的毛發(fā)對5α-DHT 的敏感性不同。

1.4 雄激素與頭發(fā)生長中WNT 信號通路的關(guān)系

Wnt 是一個廣泛存在并活躍的富含半胱氨酸的分泌型配體家族，參與各種機體組織的早期發(fā)育、生長和維持[1]。正常非Wnt 信號干預(yù)下，細胞質(zhì)內(nèi)CKIα和GSK-3β 依次將β-catenin 磷酸化，磷酸化的βcatenin 能被泛素（Ubiquitin）識別并泛素化，然后被蛋白酶復合體水解;axin 在Wnt 信號途徑中作為構(gòu)架蛋白，將APC、GSK-3β、β-catenin、CKIα 組合起來形成β-catenin 降解復合體，促進β-catenin 的磷酸化及降解，因此細胞內(nèi)的β-catenin 總保持較低的水平。當Wnt 配體與其細胞表面受體Frizzled 結(jié)合，Wnt 信號途徑被激活時，F(xiàn)rizzled 激活Dvl，Dvl 再激活 下 游 因 子GSK-3β 結(jié) 合 蛋 白GBP（GSK-3βbinding protein），激 活 的GBP 能 識 別 并 抑 制GSK-3β 的磷酸化活性，使GSK-3β 不能磷酸化βcatenin，導致β-catenin 不能被泛素識別，從而不能被蛋白酶復合體降解。在這兩種模式的調(diào)解下，細胞內(nèi)的β 蛋白量達到一種動態(tài)平衡的狀態(tài)，當降解β-catenin 功能異常時，細胞質(zhì)中沒有被降解而過量積累的β-catenin 會轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)[30]，大量的該蛋白與核內(nèi)Lef/Tcf 轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而產(chǎn)生后續(xù)一系列變化，綜上沒有Wnt 通路，β-連環(huán)蛋白不會在細胞質(zhì)中積累。Wnt/β-catenin 信號在毛發(fā)周期中的胚胎毛囊形態(tài)發(fā)生、發(fā)育和再生中起著關(guān)鍵作用[31]。在毛發(fā)周期中，HF 的休止期到生長期的轉(zhuǎn)變是由Wnt/β-catenin 信號和BMP 通路之間的平衡相互作用調(diào)節(jié)的[32]。在毛囊膨出和次生毛胚中，表皮干細胞和黑色素細胞干細胞相互作用，通過激活Wnt 信號，共同經(jīng)歷分化使得毛發(fā)再生[33]。因此，任何Wnt 信號的異常調(diào)節(jié)都會導致毛發(fā)生長周期紊亂。

二氫睪酮抑制Wnt3a 介導的角質(zhì)形成細胞增殖是第一個強調(diào)AGA 中雄激素和Wnt 信號之間的分子串擾的研究。Wnt3a 是從毛發(fā)上皮細胞分泌蛋白，它被證明能維持DP 處于生長期的基因的表達[34-35]。Leiros 等在2012 年發(fā)現(xiàn)，DHT 和AR 信號激活DPC中的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），通過磷酸化β-catenin 導致其被蛋白酶體降解而抑制典型Wnt途徑[36]。該團隊在2017 年進行的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，DPCs中DHT 刺激下調(diào)WNT 激動劑WNT5a 和WNT10b，同時上調(diào)WNT 拮抗劑DKK-1[37]。DKK-1 是一種天然Wnt 抑制劑，它可以干擾Wnt-frizzled復合物的合成[38]。綜上總結(jié)，AGA 可能是由雄激素調(diào)節(jié)DPC 中的Wnt 信號通路異常所引起的疾病。

2 雄激素脫發(fā)的治療

目前，只有兩種藥物被食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準用于治療AGA：局部米諾地爾和口服非那雄胺（1 mg/d）[39]。非那雄胺是人5α 還原酶Ⅱ型（5αR2）的競爭性抑制劑，在其受體所在的表皮外鞘和真皮乳頭中阻斷睪酮向雙羥色胺的轉(zhuǎn)化，從而治療AGA。但報告的不良反應(yīng)大多與性有關(guān)：性欲降低、勃起功能障礙和射精異常[40]。然而，上述患病率在不同的研究中呈現(xiàn)出很大的差異，并且有報道稱，有一部分患者中止治療后上述癥狀仍然存在[41]。米諾地爾是一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的鉀離子通道開放劑，通常認為它可以通過促進頭皮局部血管增生、影響前列腺素代謝、刺激毛囊上皮細胞增殖等作用，從而抑制毛發(fā)脫落[42]。米諾地爾潛在的不良反應(yīng)包括局部灼痛、紅腫、過敏性接觸性皮炎、頭暈、心悸、水腫等不適[43]。此外，還有局部雄激素、前列腺素、抗生素和抗真菌藥物、生長因子、干細胞療法、中藥、頭皮微針和富含血小板的血漿療法等非手術(shù)治療，必要時可行毛發(fā)移植和低強度激光治療。

3 討論

雙氫睪酮是調(diào)節(jié)毛發(fā)周期的最有效的激素，毛發(fā)循環(huán)中涉及雄激素和Wnt/β-catenin 通路之間的串擾[44]。在AGA 的情況下，由于不穩(wěn)定的β-連環(huán)蛋白，HFs 的生長期減少，通過擴增Wnt信號穩(wěn)定β-catenin，可以延長毛囊的生長期，延緩退化期的開始。有研究在小鼠身上使用了R-spondin 2，它通過穩(wěn)定Wnt 受體來防止β-catenin 降解，這種藥物明顯抑制了毛囊退行性變的發(fā)生，延長了生發(fā)期，使毛發(fā)較對照組明顯生長[45]。在一項I 期臨床研究中，單次皮內(nèi)注射含有卵泡素、Wnt 7a 和生長因子的生物工程毛發(fā)刺激復合物（HSC）使得AGA 患者的毛發(fā)生長得到改善[46]。丙戊酸（VPA）是一種GSK-3β 抑制劑，可激活Wnt/β-catenin 活性，在小鼠模型中誘導毛發(fā)再生[47]。此外，局部應(yīng)用VPA（丙戊酸鈉，8.3%）治療AGA 的效果明顯[48]。中草藥中提取的天然產(chǎn)物，如烏頭、海棠、東方柏等被證明可以通過促進Wnt/β-catenin 活性來治療脫發(fā)[49-50]。近期有研究發(fā)現(xiàn)10-5mol/L 和10-6mol/L的DHT 濃度明顯抑制HF 的生長，而10-7mol/L 與10-8mol/L 的DHT 濃度則促進HF 的生長，不同濃度的DHT 對雄激素誘導的脫發(fā)過程有極大的影響。通過實驗，他們推測Wnt/β-catenin 途徑受到高水平的DHT（10-5mol/L 和10-6mol/L）的負面影響，而10-7mol/L的DHT 通過激活Wnt/β-catenin 信號通路促進HF生長，而高濃度的DHT 則相反。但不同濃度DHT 如何影響相關(guān)蛋白通路的具體機制還需進一步研究，同時，DHT 濃度變化也提供了一種使用5αR2 抑制劑后相關(guān)并發(fā)癥的監(jiān)測思路，設(shè)想通過測定DHT 濃度，調(diào)整藥物治療方案，從而減少藥物副作用。

4 結(jié)語

AGA 發(fā)生的分子機制研究還需進一步完善，對于目前的常見治療方案來說，藥物副作用多而且需要長時間用藥，通過對AGA 的分子研究發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)節(jié)毛發(fā)循環(huán)中信號蛋白及激素受體反應(yīng)能治療脫發(fā)，效果明顯，目前相關(guān)藥物研究還在進展當中，期望有新方案能治愈、逆轉(zhuǎn)和預(yù)防AGA，并將副作用降至最低。