重要藥物中間體的合成與生產(chǎn)工藝研究進(jìn)展

＊王效杰

（1.滄州那瑞化學(xué)科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北 061100）

在我國科學(xué)技術(shù)呈現(xiàn)良好進(jìn)步態(tài)勢的過程中，各類醫(yī)藥被開發(fā)出來，造福于人類，對醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域也提出了更高的要求。醫(yī)藥領(lǐng)域需具有精細(xì)化生產(chǎn)的基本特點(diǎn)，在行業(yè)內(nèi)，完成高質(zhì)量的藥物中間體生產(chǎn)工作，以新型、有效的醫(yī)藥中間體，作為生產(chǎn)藥品的主要原料，確保在生產(chǎn)藥物時(shí)，中間體方面不存在任何問題，才可使重要藥物的生產(chǎn)獲得理想的前景。結(jié)合此實(shí)際問題，針對重要藥物中間體的合成與生產(chǎn)工藝展開細(xì)化分析，精準(zhǔn)把握重要藥物中間體的合成問題與生產(chǎn)工藝，使重要藥物中間體的合成工作獲得理想成效，提升重要藥物中間體的生產(chǎn)工藝水平。

1.藥物中間體的基本概念

隨著我國醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，關(guān)于藥物中間體的合成與生產(chǎn)問題得到了更多的關(guān)注和重視。在重要藥物的合成過程中，中間體作為關(guān)鍵化學(xué)原料和產(chǎn)品，有著不容忽視的顯著價(jià)值，藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)擁有良好的前景。在藥業(yè)領(lǐng)域中，藥物中間體的基本概念，具體是指，經(jīng)過對原料進(jìn)行處理后，而得到的一些化工產(chǎn)品和化工原料，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥的制造流程中。這些化學(xué)成品不要求取得醫(yī)藥制造許可，在一般化工廠進(jìn)行制造即可。當(dāng)達(dá)到了一定級別時(shí)，藥物中間體便可廣泛應(yīng)用于重要藥物的制備工作。由于處于醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)品中，以藥物中間體為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，多被廣泛應(yīng)用于重要藥物制備工藝的化學(xué)成品和化工原料。也可這樣理解，藥物中間體便是生產(chǎn)原料藥的重要組成因素，若缺少藥物中間體，便無法生產(chǎn)藥物，經(jīng)過分析也便可了解到，藥物中間體對生產(chǎn)原料藥將起到寶貴奠基作用[1]。

針對藥物中間體的分類，可根據(jù)其實(shí)際特征，具體劃分為初級中間體、高級中間體兩個(gè)類別。初級中間體的供應(yīng)商在生產(chǎn)工作中，主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)相對簡單的中間體，執(zhí)行生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，所運(yùn)用的合成工藝、生產(chǎn)流程也比較簡單。但初級中間體生產(chǎn)行業(yè)處在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的最前端，其所受到的價(jià)格壓制以及在行業(yè)內(nèi)受到的競爭壓力都比較大?；诖藢?shí)際情況，若是在化工市場中，原料價(jià)格產(chǎn)生波動(dòng)，勢必會(huì)為供應(yīng)商其形象產(chǎn)生相應(yīng)的負(fù)面影響。高級中間體的供貨商與初級中間物供應(yīng)商完全不同，在執(zhí)行生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，高級中間體供應(yīng)商要具有更強(qiáng)的議價(jià)能力，主要原因是高級中間體供應(yīng)商以生產(chǎn)高級中間體為主，所用到的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)流程也要更加繁瑣一些，憑借工藝、科技上的支持，供應(yīng)商和各類跨國藥業(yè)公司有著緊密的聯(lián)系。基于此，原料產(chǎn)品價(jià)格的波動(dòng)，對高級中間體供貨商所產(chǎn)生的負(fù)面影響也是比較小的。藥業(yè)公司屬于醫(yī)藥類精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)，由藥物中間體的生產(chǎn)廠家制造中間物，或者是原料藥粗品加工，把產(chǎn)品按照化工產(chǎn)品的類別進(jìn)行分類處理，將產(chǎn)品銷售至制藥企業(yè)。由制藥企業(yè)對中間物質(zhì)進(jìn)行精煉處理后，再作為成品藥物出售。

對藥物中間體進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)可將藥物中間體分為兩種產(chǎn)品，一種是定制中間體，另一種是通用中間體，根據(jù)外包服務(wù)階段所產(chǎn)生的差異化特點(diǎn)，對藥物中間體的定制業(yè)務(wù)模式展開分類，具體可劃分為CMO和CRO這兩種模式。

在以往展開生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，主要以CMO業(yè)務(wù)外包模式將生產(chǎn)藥物中間體的工作外包出去，運(yùn)用以CMO藥物外包模式完成經(jīng)營，醫(yī)藥公司方面需要將制作工作交給中間體制作方處理。中間體生產(chǎn)企業(yè)需購買基礎(chǔ)類藥物的化學(xué)原料，并對其分類處理后，生產(chǎn)專用醫(yī)藥原料，經(jīng)過再加工處理，方可生成起始物料，為后期制作藥品奠定基礎(chǔ)。結(jié)合醫(yī)藥領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展形勢，為滿足市場需求，逐步生成了CDMO模式，采用CDMO模式，需發(fā)揮其實(shí)際職能，促使定制生產(chǎn)企業(yè)參與至客戶研發(fā)工作中，為客戶提供工藝方面的優(yōu)化和改進(jìn)服務(wù)。促使生產(chǎn)活動(dòng)呈現(xiàn)規(guī)?；臓顟B(tài)，降低其生產(chǎn)成本，與CMO模式進(jìn)行比較，CDMO模式具有更高的利潤率[2]。

2.藥物中間體的分析

(1)藥物中間體的生產(chǎn)背景

對于藥物中間體的理解，可將其劃分為在生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品時(shí)應(yīng)用的材料、原料、輔料等，實(shí)際可理解為，生產(chǎn)藥物時(shí)不可獲取的主要原材料。我國在生產(chǎn)藥物中間體方面，始終保持自給自足的狀態(tài)，獲取少數(shù)藥物中間體時(shí)，需要以進(jìn)口的方式采購。在生產(chǎn)藥物中間體方面，我國藥物原材料資源極為豐富，原材料的購入成本也較為低廉，部分中間物也進(jìn)行了出口加工。和一般化學(xué)制劑比較，藥物類中間物的生產(chǎn)利潤率要更高一點(diǎn)，且很多中小化工企業(yè)也逐步加入至醫(yī)藥中間體的制造活動(dòng)之中。在藥物生產(chǎn)鏈中，藥物中間體的生產(chǎn)工作尤為重要，由于應(yīng)用范圍廣泛，取得了很大的優(yōu)勢，在現(xiàn)階段的市場經(jīng)濟(jì)體系中，其發(fā)展前景也相當(dāng)理想。但隨著社會(huì)主義市場發(fā)展國際化的不斷深入，對醫(yī)藥中間體生產(chǎn)的出口問題，逐步面臨著一定壓力，在新形勢的背景下，藥物中間體的生產(chǎn)問題和研究問題，需要得到有效的調(diào)整。盡管我國藥物中間體產(chǎn)業(yè)，始終呈現(xiàn)走強(qiáng)的趨勢，但在進(jìn)行分析時(shí)，依舊可以發(fā)現(xiàn)，藥物中間體的利潤處于金字塔的底端。基于此，我國藥物中間體行業(yè)，面臨著的出口渠道不暢、附加值較低、信息匱乏等多類問題，依舊需要得到有效的解決。此外，化工原料漲價(jià)和環(huán)保成本的提高，也使我國藥物中間體的生產(chǎn)制造行業(yè)受到一定影響。結(jié)合此類情況，針對重要藥物中間體的合成與生產(chǎn)工藝，需進(jìn)行深入研究，促使藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)形成自身核心競爭力。

(2)重要藥物中間體的研發(fā)需求

作為藥物生產(chǎn)過程中，最為關(guān)鍵的中間產(chǎn)品，藥物中間體可作為輔料、原料等多種材料應(yīng)用于藥物的生產(chǎn)。和常規(guī)藥品進(jìn)行比較可明顯發(fā)現(xiàn)，藥物中間體有著較為明顯的差別?；ぴ献鳛樗幬锷a(chǎn)中的關(guān)鍵原料，有著技術(shù)密集度較高、附加值較大等多種特點(diǎn)，其用途相對來說也比較專業(yè)，需要展開精細(xì)化的生產(chǎn)。在執(zhí)行生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，行業(yè)需要以高質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，進(jìn)行一系列生產(chǎn)活動(dòng)。通過發(fā)揮藥物中間體的實(shí)際價(jià)值，可滿足藥品的生產(chǎn)需求，并能推動(dòng)醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展。處于新形勢，比較常用的醫(yī)藥中間體包括手性化合物、雜環(huán)化合物、生物化合物和維生素類藥物等。從廣義范圍而言，大部分醫(yī)藥中間體的制造商，已掌握了較為完善的制備方法，可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、大范圍的制備[3]。

3.藥物中間體的合成及生產(chǎn)工藝分析

(1)藥物中間體的合成工藝

在生產(chǎn)藥物中間體時(shí)，可結(jié)合藥物中間體的實(shí)際特性，采用多種方式執(zhí)行生產(chǎn)活動(dòng)，具體所采用的生產(chǎn)手段被業(yè)內(nèi)人士稱為生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)時(shí)，需選擇相應(yīng)的原料，結(jié)合不同的原料，也應(yīng)當(dāng)選擇不同的操作方法，以此為基準(zhǔn)，最終生成不同的工藝。在研制新藥時(shí)，需要先在實(shí)驗(yàn)室中操作合成工藝是否可滿足生產(chǎn)需求，在確保合成工藝的合理性后，進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，最終完成藥物中間體的生產(chǎn)工序。

在生產(chǎn)藥物中間體時(shí)，需根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模的基本特點(diǎn)，從工業(yè)化的角度出發(fā)，根據(jù)實(shí)際情況，選擇合成時(shí)所要用到的工藝，確保經(jīng)過工藝處理后，所合成的藥物中間體達(dá)到最優(yōu)質(zhì)量，并有效控制合成成本。

①中間體的描述。本文結(jié)合藥物中間體的合成問題展開探究，具體運(yùn)用復(fù)方藥奈妥吡坦的中間體進(jìn)行舉例。作為神經(jīng)激肽的受體拮抗劑，復(fù)方藥奈妥吡坦在預(yù)防癌癥化療時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)方面，具有非常寶貴的用藥價(jià)值。基于此，復(fù)方藥奈妥吡坦是重要藥物類別中的典型藥物中間體，具有實(shí)質(zhì)性研究價(jià)值。

②選擇合成路線。針對藥物中間體的原料特點(diǎn)，仔細(xì)分析采用何種合成路線，研究后，發(fā)現(xiàn)可采用6-氯鹽酸進(jìn)行合成處理，具體完成一系列步驟，如縮合、加成、氧化、縮合等，完成中間體的合成處理。在合成藥物中間體時(shí)，需要利用格式試劑展開加成處理，所獲得的產(chǎn)物收率不高，需要將其放置于THF溶液中進(jìn)行氧化處理，再利用高錳酸鉀這類氧化劑，產(chǎn)生副產(chǎn)物。此工藝過程極為繁瑣，也容易產(chǎn)生極高的環(huán)保成本，也需要耗費(fèi)一定的合成成本，不利于控制成功，基于此實(shí)際問題，在應(yīng)用此藥物中間體制作藥品時(shí)，也會(huì)使癌癥藥物的價(jià)值變高。

采用2-氯乙酰胺合成藥物中間體，需要先與吡啶產(chǎn)生反應(yīng)，產(chǎn)生鹽化狀態(tài)后，將其添加于鄰甲基苯甲醛及氰基乙酸甲酯中，產(chǎn)生縮合、加成反應(yīng)。在環(huán)化后，獲得吡啶內(nèi)鹽。轉(zhuǎn)化后，獲得二氯吡啶，以水解、溴化、重排等方式進(jìn)行處理之后，獲得合成后得到的藥物中間體。此合成工藝的步驟較為繁瑣，應(yīng)用的催化劑價(jià)格也比較高，產(chǎn)生的污染過多。

采用2-氯5-硝基吡啶展開合成處理，使用氨基取代催化、電化等技術(shù)，在整個(gè)合成過程中，也存在著多種多樣的缺陷，如，合成工藝路線較長，應(yīng)用的原料成本較高，難以滿足生產(chǎn)活動(dòng)的基本需求。

采用N-叔丁基-6-氯煙酰胺進(jìn)行合成，使用疊縮工藝完成合成工作，使其產(chǎn)生反應(yīng)，結(jié)合工藝路線的角度進(jìn)行觀察，可發(fā)現(xiàn)，采用6-氯煙酰胺的合成工藝，與前面提到的工藝有所差別，應(yīng)用疊縮工藝進(jìn)行合成作業(yè)，可刪減多類反應(yīng)環(huán)節(jié)，合成工藝過程較為簡潔，整個(gè)合成作業(yè)均處于便捷的狀態(tài)，有效提升中間體的收率，加速操作進(jìn)程。

③合成工藝分析。通過使用疊縮工藝合成藥物中間體，需要將未純化粗產(chǎn)物放入反應(yīng)中，不必進(jìn)行產(chǎn)物純化處理。在進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，多次展開活性成分的分離、純化處理，所消耗的成本，需占據(jù)整個(gè)工藝的50%～75%?；诔Ｒ?guī)的藥物合成過程，易出現(xiàn)活性物質(zhì)或是流失中間體，應(yīng)用疊縮工藝進(jìn)行合成處理，可有效解決上述問題，并提升生產(chǎn)率，縮短工藝周期。對于工作人員來講，采用此工藝進(jìn)行中間體的合成處理，也能提供有效的安全防護(hù)。

在應(yīng)用此工藝進(jìn)行重要藥物的合成處理時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保副產(chǎn)物和產(chǎn)物放置于不同溶劑當(dāng)中進(jìn)行處理，對其數(shù)據(jù)展開分析。在篩選后，所獲得的產(chǎn)物進(jìn)行析出。在觀察實(shí)際生產(chǎn)過程時(shí)，可精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，合成藥物中間體，可采用i-PrOAc和正乙烷混合溶劑，使得各步產(chǎn)物得到分離、純化和重結(jié)晶[4]。各工藝步驟進(jìn)行串聯(lián)后，也可生成較為徹底的反應(yīng)，在反應(yīng)的過程中，所生成的負(fù)產(chǎn)物和產(chǎn)物處于液態(tài)形式，存在明顯理化差別，受到的雜質(zhì)影響有限。通過采用簡潔的過濾操作，去除其中存在的雜質(zhì)。根據(jù)合成效果進(jìn)行觀察，可發(fā)現(xiàn)，所獲得的中間體達(dá)到67.4%，純度方面則要超出98%，應(yīng)用此工藝不需要配備一些額外設(shè)備。工藝改動(dòng)幅度較小，簡單操作便可獲得質(zhì)量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品。從總體的角度來看，可有效解決中間體流失問題，原料損耗降低，更利于滿足企業(yè)進(jìn)行批量生產(chǎn)的基本需求[5]。

(2)合成工藝技術(shù)的分類

①合成技術(shù)。A.縮合技術(shù)。采用縮合技術(shù)執(zhí)行藥物中間體的生產(chǎn)工作，此工藝可獲得良好的應(yīng)用成效。使用縮和技術(shù)生產(chǎn)藥物中間體，具體是指，在生產(chǎn)過程中，將兩個(gè)以上的有機(jī)化合物分子進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，產(chǎn)生反應(yīng)、產(chǎn)生相互作用后，生成新的大分子。釋放醇和水這類小分子，應(yīng)用含有活潑氫的化合物，與羧基化合物生成反應(yīng)。在進(jìn)行合成時(shí)，主要產(chǎn)生氨基鉀化反應(yīng)，含有活潑氧的原子化合物與甲醛和氨質(zhì)檢產(chǎn)生新反應(yīng)。在氫原子被α氨甲基取代的背景下，生成β氨基酮類的化合物。此物質(zhì)屬于Mannich堿，此反應(yīng)過程可稱為Mannich反應(yīng)。使用縮合技術(shù)，可生成類似于咪唑、氨氯地平等雜環(huán)化合物類藥物中間體[6]。B.定向硝化技術(shù)。采用定向硝化技術(shù)生產(chǎn)藥物中間體，可達(dá)到理想的生產(chǎn)成效。使用定向硝化技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，其工藝形式具體指的是，應(yīng)用載體或非載體區(qū)域，展開硝化處理后，調(diào)整本體方向、稠化異構(gòu)體比例。使用中性酸進(jìn)行硝化反應(yīng)時(shí)，可有效避免產(chǎn)生污染問題，保證合成成本達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，踐行綠色發(fā)展的基本理念。例如，在合成撲熱息痛所需要的中間體時(shí)，可展開氨基苯酚PAP中間體的生產(chǎn)工作，結(jié)合此藥物的特點(diǎn)，展開生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)，可應(yīng)用定向硝化技術(shù)作為主要工藝。若在生產(chǎn)過程中，將氯苯作為原料，則需要經(jīng)過酸化、硝化后，獲得撲熱息痛所要用到的藥物中間體。若將苯酚作為原料，需使用硫化堿展開硝化還原處理，獲得氨基苯酚，進(jìn)行催化氫解后，獲取藥物中間體。我國作為陣痛清熱藥物的生產(chǎn)大國，在定向硝化技術(shù)的應(yīng)用方面，已經(jīng)呈現(xiàn)了極為成熟的狀態(tài)。

②分離提純技術(shù)。結(jié)合藥物中間體的生產(chǎn)問題，具體可采用物理處理的方法，生產(chǎn)藥物中間體。在現(xiàn)階段，展開藥物中間體的生產(chǎn)工作時(shí)，具體可采用膜分離技術(shù)，處理中間體后，獲取高濃度的物質(zhì)。使用此技術(shù)展開合成工作，可發(fā)揮此技術(shù)操作簡單、降低合成成本等多類優(yōu)勢。例如，處理含有1%～25%的鹽的中間體材料時(shí)，結(jié)合其實(shí)際特點(diǎn)，可應(yīng)用超濾膜和微濾膜進(jìn)行濾除，濾除處于溶液中的膠體有機(jī)物，或是大分子顆粒，完成以上步驟后，以循環(huán)冷卻水處理原料液，使其保持冷卻撞他。原料液溫度維持在10～25℃，可展開納濾恒容脫鹽處理，并采用增壓泵展開增壓處理，完成洗鹽和濃縮處理工作。在此過程中，結(jié)合實(shí)際需求，選擇合成過程中濾除的有價(jià)值物質(zhì)，有效降低合成時(shí)所需要耗費(fèi)的成本。

4.結(jié)束語

綜上所述，在藥物中間體的合成過程中，結(jié)合不同的藥物中間體，具體可應(yīng)用多種合成工藝完成合成處理，在實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)中，需結(jié)合生產(chǎn)需求進(jìn)行選擇，確保所應(yīng)用的合成工藝，真正滿足藥物中間體的合成需求，最終獲得理想的合成成效。在我國藥品中間體呈現(xiàn)高速發(fā)展?fàn)顟B(tài)、快速更新形勢的過程中，所采用的合成方式也應(yīng)得到有效的創(chuàng)新，相關(guān)領(lǐng)域工作人員應(yīng)當(dāng)對此問題進(jìn)行細(xì)化研究，精準(zhǔn)把握藥物中間體的合成方向，選擇合成工藝路線合成藥物中間體，提高生產(chǎn)效率，有效控制合成成本，真正滿足化工生產(chǎn)的精細(xì)化生產(chǎn)要求，促使我國藥物生產(chǎn)領(lǐng)域得到良性的發(fā)展。