抗血栓形成藥物的研究進展

張 杰，麻旭州，李慧慧，王 淼*

1.浙江師范大學 化學與生命科學學院，浙江 金華 321000；2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室, 北京 100037

流行病學研究顯示血管栓塞性疾病是造成人類死亡的主要原因之一，包括引起缺血性心臟病及缺血性卒中等的動脈血栓和引起深靜脈血栓及肺栓塞等的靜脈血栓[1]。根據(jù)2020年中國心血管健康與疾病報告推算，中國現(xiàn)有卒中患者1 300 萬，冠心病患者1 139萬，并且其患病率及病死率仍具有上升趨勢[2]，預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病將成為全球范圍內(nèi)更為重要的醫(yī)療保健問題，因此，研發(fā)新的血栓治療靶點和研發(fā)安全、有效、便捷的抗血栓藥物具有重要的臨床研究意義。

1 血栓的形成

生理性止血包括局部的血管收縮、血小板血栓形成和血液凝固三個過程， 是血管內(nèi)皮、 血小板、 凝血因子、抗凝因子和纖溶因子等之間相互作用的結(jié)果，當其發(fā)生功能紊亂時，可在血管或者心腔內(nèi)發(fā)生異常的凝固形成血栓栓子，根據(jù)血栓形成部位的不同分為動脈血栓和靜脈血栓。動脈血栓形成的主要觸發(fā)因素是動脈粥樣硬化斑塊破裂后血小板迅速黏附在血管壁上，并發(fā)生血小板的激活、聚集和凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終導致動脈血栓的形成[3]，由于動脈血栓富含血小板，所以也被稱為白血栓(white clots)；靜脈血栓形成主要包括血管壁、血流動力學的改變，遺傳(基因突變)、環(huán)境(感染、腫瘤疾病、手術(shù)等)等[4]因素，它們最終促進凝血級聯(lián)反應(yīng)導致血栓的形成，由于靜脈血栓形成過程中，大量紅細胞存在于纖維蛋白多聚體中使得血栓顯紅色，所以也叫紅血栓(red thrombus)。

2 抗血栓形成藥物的分類

根據(jù)血栓形成機制及血栓構(gòu)成成分，抗血栓形成藥物主要分為抗血小板藥和抗凝血藥。

2.1 抗血小板藥物

抗血小板藥物主要是抑制血小板的激活、黏附和聚集(圖1)，用于動脈血栓形成的預(yù)防和急性治療。

以氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、替格瑞洛(Ticagrelor)、普拉格雷(Pragurel)等為代表的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)受體(P2Y12)拮抗劑，能抑制ADP與血小板P2Y12受體結(jié)合引起的血小板激活，被廣泛用于急性冠脈綜合征和冠狀動脈介入治療[5-8]。

第三代抗血小板藥物阿昔單抗(Abciximab)、依替巴肽(Eptifibatide)、替羅非班(Tirofiban)、拉米非班(Lamifiban)與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(platelet membrane glycoprotein,GP Ⅱb/Ⅲa)結(jié)合，競爭性抑制纖維蛋白原、纖連蛋白等與GP Ⅱb/Ⅲa結(jié)合導致的血小板聚集，從而抑制血栓形成，這類藥物主要用于心肌梗死、卒中的防治，也同樣用于急性冠脈綜合征和冠狀動脈介入治療[7]。

目前已上市的抗血小板藥物主要是通過抑制血小板的激活和聚集功能達到抗血栓的目的，但存在增加出血風險的不良反應(yīng)。

Thromboxane A2(TXA2) : 血栓素A2圖1 抗血小板藥物靶點Fig 1 Targets for the antiplatelet drugs

2.2 抗凝血藥物

抗凝藥物是預(yù)防和治療靜脈血栓的基石，因為抗凝藥物可減弱靜脈血栓中纖維蛋白的形成?？鼓幬镆彩穷A(yù)防心房顫患者中風的主要治療方法[1]?？鼓幬镏饕ㄟ^直接或間接抑制凝血酶(thrombin)的形成或活性從而抑制血栓形成(圖2)，這類藥物可簡單分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，主要用于靜脈血栓和手術(shù)相關(guān)血栓并發(fā)癥的防治。前者主要包括達比加群酯(Dabiga-tran)、 阿加曲班(Agatroban)和比伐盧定(Bivalud-ine)等，后者主要包括利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apexaban)和依度沙班(Edoxaban)等。

Factor Ⅻ(FⅫ) : 凝血因子Ⅻ；Factor Ⅺ(FⅪ) : 凝血因子Ⅺ；Tissue factor(TF) : 組織因子；Factor Ⅶa(FⅦa) : 激活的凝血因子Ⅶ；Factor Ⅹ(FⅩ) : 凝血因子Ⅹ圖2 抗凝血藥物靶點Fig 2 Targets for the anticoagulant drugs

3 抗血栓形成藥物研究進展

目前已有較多的抗血栓藥被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病，臨床療效也已得到了充分的證實，個體差異、半衰期等得到了較好的解決，但是依然存在出血風險增加的缺點[8]，因此，安全、有效、使用方便的抗血栓藥物研發(fā)仍極具重要意義。

現(xiàn)階段已有不少出血風險極低的抗血栓藥物靶點得到驗證，相關(guān)抗血栓藥物也進入臨床實驗階段(表1)，并有望進一步通過考驗推向市場。

3.1 抗血小板藥物研究進展

目前尚沒有抗血小板黏附的抗血栓藥物上市，但目前首個抑制血小板黏附的藥物—Revacept在2019年已進入臨床Ⅱ期實驗[9]。Revacept是一種可溶性融合蛋白二聚體，由血小板糖蛋白Ⅵ(GP Ⅵ)受體和人類Fc-片段的胞外結(jié)構(gòu)域組成。Revacept與動脈粥樣硬化斑塊或血管損傷部位的膠原蛋白結(jié)合，防止循環(huán)中的血小板黏附于暴露的膠原，抑制血栓的形成，而不損害血小板本身的活性。2021年3月底Revacept的臨床Ⅱ期研究結(jié)果中表明：Revacept沒有減少缺血性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的心肌損傷，但降低了膠原誘導的血小板聚集，且不增加患者出血風險[10]。

凝血酶通過與血小板表面蛋白酶激活受體1(platelet surface protease activated receptor 1,PAR 1)結(jié)合促進血小板的激活，是抗血小板治療的新靶點。兩種PAR 1拮抗劑Atopaxar和Vorapaxar，目前已進行臨床Ⅱ期試驗。臨床試驗表明Atopaxar能顯著性減少急性冠狀動脈綜合癥患者早期的心肌缺血，而不增加出血風險[11-12]；同樣，在TRA 2P-TIMI 50試驗中表明Vorapaxar降低了動脈粥樣硬化患者心血管死亡或缺血性事件的風險但增加了出血的風險[13]。Vorapaxar作為單一抗血小板治療的療效尚不清楚。盡管vorapaxar得到了批準，但卻沒有被使用，大概是因為擔心出血，而Atopaxar雖然在多個Ⅱ期臨床試驗中進行了測試，但是其發(fā)展被叫停，部分原因是對肝臟有毒性[7, 14-17]。

3.2 抗凝血藥物研究進展

凝血過程主要分為3個途徑：內(nèi)源性凝血途徑、外源性凝血途徑和共同凝血途徑(圖2)。目前，新型口服抗凝藥發(fā)展迅速，應(yīng)用廣泛，但其的作用靶點是針對凝血級聯(lián)反應(yīng)共同凝血通路，依舊存在著增加出血風險的不良反應(yīng)。以內(nèi)源性凝血途徑中的FⅨ(a) 、FⅪ(a) 、FⅫ(a)為抗血栓藥物的靶點成為了一種安全有效的選擇[18-19]。

FⅨ激活后形成FⅨa可與血小板結(jié)合促進血小板的激活和在血小板表面形成FⅨa / Ⅷa復合物，進而促FⅩ和凝血酶激活，導致血栓的形成。因此，F(xiàn)Ⅸ已成為抗血栓藥物的新靶點。以FⅨ為靶點的抗血栓藥物包括FⅨa活性位點阻斷抑制劑、單克隆抗體、口服抑制劑和RNA適配體。其中，F(xiàn)Ⅸa單克隆抗體(SB249417)已進入臨床I期試驗[20]；FⅨa的口服抑制劑(TTP889)和RNA適配體(RB006)已進入了臨床Ⅱ期實驗，前期結(jié)果表示，抑制FⅨa不增加患者出血風險，但是藥物的安全性、有效有待進一步公布[21]；同時，F(xiàn)Ⅸa活性位點阻斷抑制劑已經(jīng)用于幾個不能接受肝素抗凝的體外循環(huán)患者中，為針對FⅨ靶點抗血栓藥物的開發(fā)帶來了希望。

目前，F(xiàn)Ⅺ、FⅫ已成為抗血栓藥物研發(fā)的熱門靶點，與其相關(guān)的抗凝藥物主要包括反義核苷酸(ISIS-416858和FⅫ ASO)和單克隆抗體(MAA8688、AB023和3F7、15H8、9A2)。

表1 抗血栓形成藥物的試驗進展Table 1 Investigating progress of antithrombolic drugs

FⅪ的反義核苷酸ISIS-416858能減少甚至阻斷體內(nèi)FⅪ的合成，抑制凝血反應(yīng)產(chǎn)生抗血栓的效果。MAA8688、AB023為FⅪ(a)的單克隆抗體可以直接抑制FⅪ(a)的活性，抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制血栓的形成[19]。

4 抗血栓藥物的市場份額

盡管目前抗血栓藥物競爭激烈且相當飽和，但全球抗血栓藥物市場仍具有良好的增長前景。至2017年為止，抗血栓藥物在全球銷售總額為338億美元(圖3)。

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥是迄今為止最大的抗血栓藥物類別，2017的銷售額為172億美元，其中利伐沙班以76億美元的全球銷售額引領(lǐng)著該藥物類別的市場；阿哌沙班銷售額為69億美元；而達比加群和依度沙班的銷售額分別為20億美元和5億7 100萬美元。預(yù)計非維生素K拮抗劑口服抗凝藥的市場會繼續(xù)增長，因為相對于維生素K拮抗劑，它有著更高的安全性，無需常規(guī)檢測和逆轉(zhuǎn)藥劑，這種增長主要由新診斷的患者驅(qū)動的，而不是從其他抗凝藥物轉(zhuǎn)向的患者。由于非維生素K拮抗劑口服抗凝藥沒有被批準用于急性冠脈綜合征的治療，并且相較于華法林價格方面更貴，因此并不會從抗血小板藥物中奪取市場份額?？寡“逅幬镎伎偸袌龇蓊~的第二，為85億美元；肝素主要用于短期預(yù)防，并且非維生素K拮抗劑口服抗凝藥減少了使用肝素的患者數(shù)量，但肝素仍然占據(jù)51億美元抗血栓藥物的市場[22]。

圖3 不同類型的抗血栓形成藥物所占市場份額Fig 3 Market share of different antithrombotic drugs

5 問題與展望

雖然尚未有既能充分防治血栓性疾病又不增加出血風險的抗血栓藥物上市，但相關(guān)靶點和藥物的研究一直都在取得新的進展。

新型抗血栓藥物的發(fā)現(xiàn)依賴血栓形成的分子信號傳導、相互作用等基礎(chǔ)研究，為藥物靶點的發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計提供扎實的根基。建立新療法的主要挑戰(zhàn)包括證明新藥物與已批準藥物相比的優(yōu)劣性，相關(guān)實驗的成本，以及為患者選擇最合適且風險最小的藥物。盡管有著這些挑戰(zhàn)，但新一代的抗血栓藥物仍具有巨大的前景，并且這些正在進行臨床試驗的新藥的結(jié)果也令人期待。