右脛骨上段Rosai-Dorfman病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳浩斌，姚孟宇，張馳，曾龍輝，黃文漢，雷澤華，詹昭穎，張余

1.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)骨腫瘤，廣東 廣州 510080；

2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515

羅道病(Rosai-Dorfman disease，RDD)又稱竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病，是一種系統(tǒng)多發(fā)的、病因不明確的、罕見(jiàn)的良性組織增生性疾病[1]，由Dorfman和Rosai在1969年將其正式命名為Rosai-Dorfman Disease[2]。該病可累及人體各系統(tǒng)器官，目前在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等有個(gè)案報(bào)道。RDD多見(jiàn)于青少年患者，平均年齡31歲，在性別上差異不明顯[1，3]。該病發(fā)病率極低，國(guó)內(nèi)外RDD相關(guān)個(gè)案報(bào)道僅1 200余例，國(guó)內(nèi)80余例[4]。2000年以來(lái)涉及骨骼系統(tǒng)RDD國(guó)內(nèi)報(bào)道僅20例[5]，本研究分析1例經(jīng)病理科確診的骨骼系統(tǒng)RDD，結(jié)合文獻(xiàn)綜述以提高對(duì)RDD的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病例資料患者，女，52歲，因“右脛骨上段腫痛4個(gè)月余”于2021年12月入院?；颊?個(gè)月前因運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)右脛骨上段腫痛，進(jìn)行性加重。既往有甲狀腺亢進(jìn)癥病史10年，規(guī)律服用優(yōu)甲樂(lè)，4個(gè)月前已停藥。査體：體溫(T)36.5℃，心率(P)70次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)125/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，檢查合作，皮膚黏膜色澤、溫度正常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。?？茤梭w：右小腿上段觸及大小約3 cm×2 cm腫塊，質(zhì)稍硬，不易推動(dòng)，皮膚無(wú)發(fā)紅，無(wú)破潰及瘺道形成，輕度壓痛，四肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌張力、感覺(jué)和循環(huán)正常，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)活動(dòng)未見(jiàn)異常，生理反射存在，病理癥陰性。2021年12月31日行右脛腓骨X線片(圖1A、圖1B)，提示右脛骨上段骨質(zhì)破壞。2021年12月30日行右小腿MRI(圖1C、圖1D)，考慮骨髓炎可能性大。2021年12月29日行右小腿PET-CT(圖1E、圖1F)，不除外骨惡性腫瘤可能。結(jié)合病史、體格檢查及輔助檢查，考慮患者抵抗力較強(qiáng)，膿腫被包圍在骨質(zhì)內(nèi)，且常發(fā)生于脛骨上下端，起病時(shí)一般無(wú)明顯癥狀，僅于數(shù)月或數(shù)年后第一次發(fā)作時(shí)才有局部紅腫和疼痛，臨床初步診斷右脛骨局限性慢性骨髓炎，需排除腫瘤性病變。

圖1 術(shù)前影像學(xué)檢查Figure1 Preoperativeimaging examination

1.2 手術(shù)方法本例患者首選診斷為慢性骨髓炎，因未能完全排除腫瘤性病變可能，手術(shù)方式采取為：首先術(shù)中取病理行術(shù)中冰凍病理診斷，排除腫瘤病變后按慢性骨髓炎處理，既病灶清除+沖洗引流，二期閉合創(chuàng)面。2021年12月31日行右脛骨開(kāi)窗引流術(shù)并行術(shù)中冰凍病理活檢：C臂定位病灶后取右脛骨近端前外切口，長(zhǎng)約12 cm，逐層切開(kāi)皮膚、皮下組織、筋膜，顯露右脛骨近端；探查右脛骨近端，可見(jiàn)灰黃組織，質(zhì)中，4.6 cm×3.7 cm×1.4 cm大小，侵蝕脛骨近端；徹底刮除病灶，至脛骨正常松質(zhì)骨組織，取部分病灶送冰凍病理檢查，其余標(biāo)本送細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和普通石蠟病理檢查，術(shù)中冰凍提示需鑒別慢性炎癥性病變與交界性或低級(jí)別間葉源性腫瘤，因術(shù)中冰凍取材和制片的局限性，最終診斷需待石蠟，反復(fù)沖洗創(chuàng)口后行負(fù)壓吸引，術(shù)后行抗生素治療。排除感染和惡性腫瘤病變后，二期閉合傷口，術(shù)后放置引流管。

1.3 病理、免疫組化及細(xì)菌、真菌培養(yǎng)檢查病灶細(xì)菌和真菌培養(yǎng)為陰性；術(shù)后巨檢：(右脛骨)灰黃灰紅組織一堆，4.6 cm×3.7 cm×1.4 cm大小，切面灰黃灰紅，質(zhì)中(圖2 A)；鏡檢(圖2 B)示：送檢骨組織及纖維組織內(nèi)可見(jiàn)呈片狀增生的組織細(xì)胞樣細(xì)胞，低倍鏡見(jiàn)淡染區(qū)與深染區(qū)交替分布，淺染區(qū)由大量增生的組織細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，伴中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；深染區(qū)為豐富的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞；間質(zhì)纖維組織增生。加做免疫組化顯示：CK(-)，S100(+)，CD68(廣 泛+)，CD163(廣 泛+)，CD1a(-)，Langerin(-)，CD138(部分+)，CD38(部分+)，Kappa(部分+)，Lambda(部分+)，IgG4(+)，IgG(+)。特殊染色結(jié)果：PAS(-)，PM(六胺銀染色)(-)，抗酸(顯示結(jié)核菌、麻風(fēng)菌)(-)，革蘭氏染色(-)。綜合細(xì)胞形態(tài)、免疫組化和特殊染色分析，病變符合(右脛骨)Rosai-Dorfman病。結(jié)合PET-CT檢查結(jié)果，排除多器官累及的Rosai-Dorfman病，僅有(右脛骨)病灶，符合結(jié)外孤立性Rosai-Dorfman病。

圖2 右脛骨術(shù)后病理Figure2 Pathology of the right tibia after surgery

1.4 治療效果患者二期閉合傷口后3 d拔除引流管后下床活動(dòng)，無(wú)不適，四肢肌力正常，未出現(xiàn)功能障礙。術(shù)后隨訪2個(gè)月，患者右側(cè)小腿未訴不適，復(fù)查右側(cè)脛腓骨正側(cè)位X片未見(jiàn)復(fù)發(fā)(圖3)。

圖3 術(shù)后2個(gè)月復(fù)查脛腓骨正側(cè)位X片F(xiàn)igure 3 Review of the frontal and lateral X-rays of the tibia and fibula 2 monthsafter theoperation

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)RDD發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、患者基因變異及病毒感染有關(guān)[6-8]。RDD常見(jiàn)首發(fā)的臨床表現(xiàn)是雙側(cè)頸部淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大[9]，約一半的患者存在淋巴結(jié)外癥狀，主要累及皮膚、鼻旁竇[10]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)[11]等。本病例中骨骼系統(tǒng)RDD較為罕見(jiàn)，不足RDD的2%，骨骼系統(tǒng)RDD常發(fā)生于脛骨，呈慢性病程[8，12]。RDD主要的臨床癥狀包括腫脹和疼痛[3]，可出現(xiàn)血沉增快、發(fā)熱、白細(xì)胞增高等表現(xiàn)[9，13]，但不具備特異性。本病例結(jié)合病史、體格檢查及輔助檢查，臨床初步診斷考慮為右脛骨局限性慢性骨髓炎，需排除腫瘤性病變，需進(jìn)一步檢查明確診斷。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)骨骼系統(tǒng)的RDD影像學(xué)不作為確診依據(jù)，X線的典型表現(xiàn)主要為溶骨性破壞，輪廓不規(guī)則，邊界模糊，少數(shù)患者可伴有周圍硬化[3]；在CT上可見(jiàn)不連續(xù)的孤片狀鈣化影，增強(qiáng)后病變部位可見(jiàn)明顯強(qiáng)化；在MRI上常表現(xiàn)T1WI為等信號(hào)，T2WI為高信號(hào)[14]。鑒于該病可累及于全身各部位，PET-CT是一種非常有效的輔助診療手段，可用于輔助臨床明確RDD的累及范圍，是RDD的疾病分期、療效及隨訪評(píng)估的重要輔助檢查[15]。影像學(xué)上易與朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、嗜酸性肉芽腫或其他淋巴細(xì)胞增生性疾病相混淆[16-17]。本例患者X線檢查提示右脛骨上段低密度影、邊界不清、骨皮質(zhì)變薄、邊緣毛糙；MRI提示病灶范圍呈T1WI等信號(hào)，T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)后環(huán)形強(qiáng)化，符合文獻(xiàn)報(bào)道?；颊逷ET-CT提示患者只有脛骨出現(xiàn)病灶，其余地方無(wú)累及，結(jié)合病理結(jié)果考慮為結(jié)外孤立性病灶。

2.3 病理特征及免疫組化目前診斷RDD的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)特征及免疫組化。RDD在鏡下特征性改變?yōu)榻M織細(xì)胞樣細(xì)胞彌漫性增生，胞質(zhì)空泡內(nèi)的淋巴細(xì)胞在組織細(xì)胞的細(xì)胞核周圍呈花環(huán)樣排列，稱為emperipolesis現(xiàn)象或伸入運(yùn)動(dòng)[18]。免疫組織化學(xué)染色中，有助于與朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等疾病相鑒別的是S-100蛋白陽(yáng)性、CD-68陽(yáng)性和CD-1a陰性，但有研究表明部分RDD患者中出現(xiàn)CD-1a弱陽(yáng)性且CD-68陰性[19]，因此S-100蛋白陽(yáng)性在診斷上是可能更具有準(zhǔn)確性及特征性。本病例患者通過(guò)病理檢查及免疫組化可見(jiàn)大量組織細(xì)胞樣細(xì)胞增生，淡染區(qū)與深染區(qū)交替分布，淺染區(qū)由大量增生的組織細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，伴中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化：S-100陽(yáng)性，CD68陽(yáng)性，CD163陽(yáng)性，IgG陽(yáng)性，IgG4陽(yáng)性，CD1a陰性，診斷為RDD。

2.4 鑒別診斷本病例中的骨骼系統(tǒng)RDD，因其影像學(xué)表現(xiàn)與骨骼肌系統(tǒng)腫瘤、增生病變相似，需與以下疾病鑒別：(1)朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)，影像學(xué)與RDD相似，主要依靠病理檢查及免疫組化鑒別。鏡下LCH以朗格漢斯細(xì)胞增生為主，無(wú)伸入運(yùn)動(dòng)，S-100蛋白與特異性標(biāo)志物CD1a陽(yáng)性，電鏡檢查可見(jiàn)Birbeck顆粒[20]。(2)Erdheim-Chester病，組織學(xué)特征是病變主要由泡沫組織細(xì)胞和Touton巨細(xì)胞組成，免疫組織化學(xué)與RDD相似，但影像學(xué)表現(xiàn)特殊，為雙側(cè)長(zhǎng)骨對(duì)稱的斑塊狀或彌漫性的髓腔硬化，無(wú)邊界，并且常累及全身多個(gè)器官[21]。(3)嗜酸性肉芽腫，又稱局限性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，常見(jiàn)的部位是股骨，其次是肱骨和脛骨，X線和CT均顯示表現(xiàn)為溶骨性破壞并伴有邊緣硬化，邊界清楚，晚期可見(jiàn)骨皮質(zhì)增厚，骨質(zhì)硬化，骨膜反應(yīng)呈層狀或蔥皮樣。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞或白細(xì)胞明顯增高，病理檢查無(wú)emperipolesis現(xiàn)象[22]。(4)慢性骨髓炎，好發(fā)于脛骨和股骨，起病緩慢，以紅腫、疼痛及竇道形成為主。影像學(xué)主要表現(xiàn)為非特異性骨膜反應(yīng)、骨質(zhì)破壞、髓腔內(nèi)死骨形成和骨包殼[23]。(5)骨肉瘤，好發(fā)于兒童青少年干骺端，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、腫塊，夜間痛明顯，X線主要特性表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、軟組織塊形成、骨膜反應(yīng)和Codman三角等，確診靠病理學(xué)檢查和免疫組化[24]。(6)孤立性漿細(xì)胞瘤，好發(fā)于中老年患者，且脛骨是漿細(xì)胞瘤的罕見(jiàn)部位之一，脛骨X線顯示廣泛的骨質(zhì)破壞，可見(jiàn)Codmann三角和骨膜反應(yīng)，骨髓穿刺和活檢可確診該病[25]。(7)骨轉(zhuǎn)移癌，患者一般有原發(fā)腫瘤，轉(zhuǎn)移部位最常見(jiàn)為長(zhǎng)骨如股骨和肱骨，影像學(xué)上多表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)小的蟲(chóng)蝕樣溶骨性破壞，可形成大片骨質(zhì)破壞區(qū)，易導(dǎo)致病理性骨折發(fā)生，一般無(wú)骨膜增生[26]。(8)骨巨細(xì)胞瘤，好發(fā)年齡為20~40歲，主要病變部位在骨骺已閉合的四肢長(zhǎng)骨骨端，以股骨下端和脛骨上端最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹和病理性骨折，典型X線表現(xiàn)為偏心性、肥皂泡樣膨脹性骨質(zhì)破壞[27]。(9)骨淋巴細(xì)胞瘤，多發(fā)生于45~60歲，男性發(fā)病率略高于女性，主要表現(xiàn)為局部的疼痛和腫脹。在X線和CT上常見(jiàn)溶骨性骨質(zhì)破壞、病理性骨折等。大多數(shù)病例診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，少數(shù)為濾泡性淋巴瘤，流式細(xì)胞顯示B細(xì)胞標(biāo)志物包括CD45、CD20、CD21、CD45和CD79a呈陽(yáng)性[28]。

2.5 治療方法及隨訪RDD屬于良性組織細(xì)胞增生性疾病，部分患者可自愈。當(dāng)RDD未累及重要組織、器官和系統(tǒng)或未出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，可暫時(shí)給予觀察和定期隨訪[29]。伴有癥狀的骨骼肌系統(tǒng)RDD可采用手術(shù)直接切除、病灶刮除術(shù)以及刮除術(shù)結(jié)合放療、化療等方法治療，對(duì)于孤立性病灶主要以手術(shù)切除為主。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療及靶向藥物主要用于患者進(jìn)行全身治療[30-31]。RDD患者手術(shù)后愈合情況大多良好，極少?gòu)?fù)發(fā)。本病例中患者采用“右脛骨開(kāi)窗引流術(shù)并術(shù)中冰凍病理活檢+右脛骨清創(chuàng)縫合術(shù)”后，隨訪2個(gè)月，患者未訴右側(cè)脛骨不適，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查右側(cè)脛腓骨X線，無(wú)復(fù)發(fā)征象。

2.6 小結(jié)骨骼肌系統(tǒng)RDD的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)均無(wú)明確特異性，易與多種疾病相混淆，結(jié)合臨床表現(xiàn)及多種影像學(xué)檢查手段不能排除本病，本案例中由開(kāi)始診斷局限性慢性骨髓炎，到術(shù)后病理確診為孤立性RDD，提醒我們遇到脛骨病變時(shí)，需考慮此病的存在。最終確診須依靠病理學(xué)檢測(cè)與免疫組化，鏡下特征性的Emperipolesis現(xiàn)象以及免疫組化中S-100、CD68陽(yáng)性和CD1a陰性。對(duì)于需要治療的患者，手術(shù)切除或者病灶刮除是治療的主要方法，且預(yù)后良好。