唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的meta分析*

胡慧萍 楊慶宇 陳啟超

(1安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院；2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科；3池州市人民醫(yī)院眼科 安徽池州 247100)

糖尿病(diabetes Mellitus，DM)是一種內(nèi)分泌慢性代謝疾病，有研究指出[1]，全世界人口中每11名成年人中約有1人患有糖尿病，糖尿病被認(rèn)為是第九大死因。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種代謝性疾病，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)含量及骨密度(bone mineral density，BMD)的下降、骨脆性增高和骨組織顯微結(jié)構(gòu)改變等，輕微創(chuàng)傷即可引發(fā)骨折[2-3]。OP已被WHO列為21世紀(jì)影響人類健康的四大疾病(心腦血管病、艾滋病、腫瘤、OP)之一[4]。唑來膦酸屬于雙磷酸鹽類藥物，有研究表明[5]，此類藥物能有效改善糖尿病骨質(zhì)疏松患者不同部位的骨痛，抑制破骨細(xì)胞的作用，增加腰椎、股骨頸、WARD三角區(qū)骨密度，改善骨代謝相關(guān)指標(biāo)。他汀類藥物除了能預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化之外藥物，還具有促進(jìn)骨形成的作用[6]。

近年來，已有不少關(guān)于唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療DM合并OP的相關(guān)報(bào)道，且臨床效果肯定。本研究旨在通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該方案的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從證據(jù)學(xué)角度為唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療DM合并OP提供依據(jù)。

1臨床資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：糖尿病的診斷符1999年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，不限于糖尿病的分型，即涵蓋了1-DM、2-DM、老年糖尿病等；OP的診斷符合1994年WHO提出的標(biāo)準(zhǔn)[8]；②研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；③干預(yù)措施：觀察組采用唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療(臨床常用的他汀類藥物：辛伐他汀或者瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀或氟伐他汀)，對(duì)照組采用唑來膦酸治療；④結(jié)局指標(biāo)：比較兩組患者的臨床效果：腰椎骨密度、股骨頸骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角區(qū)骨密度(即在大、小轉(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)子間嵴，存在骨小梁的薄弱區(qū)，稱為WARD三角區(qū))、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血鈣(Ca)、血磷(blood phosphorus，P)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP-5b)、血清Ⅰ型膠原C末端肽(serum type I collagen C-terminal peptide，s-CTX)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整或者結(jié)論不同的文獻(xiàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜述、會(huì)議性論文等。

1.2檢索策略

檢索檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pubmed、Embase、the Cochrane library、web of science等數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均從建庫至2022年2月10日。中文檢索詞：“糖尿病”“骨質(zhì)疏松”“唑來膦酸”“辛伐他汀”“瑞舒伐他汀”“阿托伐他汀”“隨機(jī)對(duì)照”等；英文檢索詞：“Diabetes Mellitus”“Osteoporosis”“ZoledronicAcid”“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“Simvastatin”“Randomized Controlled Trials”。檢索方式均為：主題詞+自由詞進(jìn)行檢索。中國知網(wǎng)檢索策略見圖1。

圖1 中國知網(wǎng)檢索策略

1.3數(shù)據(jù)提取

使用Notexpress文獻(xiàn)管理軟件導(dǎo)入收集的文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后按照納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，通過閱讀文章題目和摘要部分，對(duì)無關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行刪除，再仔細(xì)閱讀文章全文確定是否納入。提取資料： 對(duì)納入研究的題目、作者、發(fā)表年份、每個(gè)研究的樣本總量；觀察組及對(duì)照組樣本量、年齡；糖尿病合并骨質(zhì)疏松病程、干預(yù)措施(唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物與單藥等具體方法)；結(jié)局指標(biāo)(腰椎骨密度、股骨頸骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角區(qū)骨密度、股骨粗隆骨密度、血P等)。

1.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，依據(jù)Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入的10個(gè)[9-18]研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述及評(píng)估見圖2和圖3。

圖2 各項(xiàng)研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)各項(xiàng)占比圖

圖3 各項(xiàng)研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)示意圖

1.5數(shù)據(jù)處理與分析

將納入的10個(gè)研究[9-18]利用Revan5.3軟件進(jìn)行分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同采用不同的指標(biāo)進(jìn)行分析，此次10個(gè)研究的結(jié)局指標(biāo)主要為連續(xù)型變量，故采用MD(Mean Difference)和95%CI(confidence interval)，若同時(shí)滿足I2≤50%，p>0.10則采用固定效應(yīng)模型分析；若只滿足其中一個(gè)，或者兩個(gè)條件都不滿足(即：p<0.10，I2>50%) 則說明10個(gè)研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行部分糾正，或者通過敏感性分析或者亞組分析等查找異質(zhì)性來源。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)32篇，其中中國知網(wǎng)24篇，維普4篇，萬方2篇，pubmed 2篇，Embase 0篇，Cochrane 0篇，中文文獻(xiàn)共30篇，英文2篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、觀察性研究剩下14 篇，閱讀標(biāo)題及摘要后剩下12篇，閱讀全文后納入10篇文獻(xiàn)。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)信息見表1，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入研究的基礎(chǔ)信息

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

2.3 meta分析結(jié)果

各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果見表3。

2.3.1骨密度相關(guān)指標(biāo)

(1)腰椎骨密度該結(jié)局指標(biāo)共納入了7個(gè)研究，總樣本為883例，7個(gè)研究之間的同質(zhì)性好(I2=20%，且p>0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析研究結(jié)果顯示，7個(gè)研究匯總的MD值為0.10，95%CI為(0.08，0.12)，且p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物相比于唑來膦酸來說，能改善腰椎骨密度的情況，具體見圖4。

圖4 腰椎骨密度森林圖

(2)股骨粗隆骨密度該研究共納入6個(gè)研究，總樣本為793例，6個(gè)研究之間的同質(zhì)性好(I2=39%，且p=0.15>0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析研究結(jié)果顯示，6個(gè)研究匯總的MD值為0.06，95%CI為(0.05，0.08)，且p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物組在改善股骨粗隆骨密度上要明顯優(yōu)于唑來膦酸組，具體見圖6。

圖5 股骨粗隆骨密度森林圖

(3)WARD三角區(qū)骨密度該研究共納入6個(gè)研究，總樣本為793例，7個(gè)研究之間的同質(zhì)性好(I2=12%，且p=0.34>0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析研究結(jié)果顯示，6個(gè)研究匯總的MD值為0.05，95%CI為(0.03，0.06)，且p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物組在改善WARD三角區(qū)骨密度上要明顯優(yōu)于唑來膦酸組，具體見圖6。

圖6 WARD三角區(qū)骨密度森林圖

(4)股骨頸骨密度該研究共納入10個(gè)研究，總樣本為1149例，10個(gè)研究之間的同質(zhì)性差(I2=75%，且p<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析研究結(jié)果顯示，10個(gè)研究匯總的MD值為0.04，95%CI為(0.02，0.06)，且p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物組在改善股骨頸骨密度上要明顯優(yōu)于唑來膦酸組，具體見圖7。

圖7 股骨頸骨密度森林圖

2.3.2血液學(xué)骨代謝相關(guān)指標(biāo) 血液指標(biāo)Meta分析結(jié)果：堿性磷酸酶(ALP)指標(biāo)共有6項(xiàng)研究，總樣本為819例，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果予以固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta分析結(jié)果：ALP的MD為0.00(- 0.20，0.20)，Z=0.02，p<0.05；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示觀察組在提升ALP上明顯優(yōu)于對(duì)照組。血鈣指標(biāo)共納入5項(xiàng)研究，總樣本為713例，5項(xiàng)研究之間同質(zhì)性好，予以固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，meta分析結(jié)果為：p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善血鈣濃度方面，兩組無明顯差異。血P指標(biāo)共納入6項(xiàng)研究，總樣本為600例，6項(xiàng)研究之間同質(zhì)性好，予以固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，meta分析結(jié)果為：p=0.22>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善血P濃度方面，兩組無明顯差異。血TR-ACP-5b指標(biāo)共納入3項(xiàng)研究，總樣本為436例，3項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，予以隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，meta分析結(jié)果為：p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善血TR-ACP-5b濃度方面，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。S-CTX指標(biāo)共納入3項(xiàng)研究，總樣本為236例，3項(xiàng)研究之間同質(zhì)性差，采用剔除林文刁后I2降為64%，<75%，且p=0.1，隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，meta分析結(jié)果為：p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善血TR-ACP-5b濃度方面，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。骨鈣素指標(biāo)共納入2項(xiàng)研究，總樣本為277例，2個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=37%<50%，且p=0.21>0.1)，采用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，結(jié)果為p<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在改善骨鈣素方面，觀察組要明顯優(yōu)于對(duì)照組。血液學(xué)骨代謝指標(biāo)森林圖見圖8-圖13。

圖8 ALP森林圖

圖9 血鈣森林圖

圖10 血P森林圖

圖11 TR-ACP-5b森林圖

圖12 S-CTX 森林圖

圖13 骨鈣素森林圖

3討論

糖尿病合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能跟體內(nèi)高血糖狀態(tài)[19]、氧化應(yīng)激[20]、糖尿病慢性并發(fā)癥等多種因素有關(guān)。唑來膦酸鈉是全球唯一的每年1次進(jìn)行靜脈給藥、治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的雙磷酸鹽類藥物。

跟氧化應(yīng)激有關(guān)，具體表現(xiàn)為于糖脂代謝異常，從而導(dǎo)致血脂水平升高，游離脂肪酸增多，線粒體中ROS生成增多[20]。有研究發(fā)現(xiàn)DM合并OP還跟炎癥參與有關(guān)[21]。Suda KH23[22]等人發(fā)現(xiàn)DM合并OP與胰島素樣生長因子1(IGF-1)減少有關(guān)。Li[23]等人發(fā)現(xiàn)DM合并OP的發(fā)現(xiàn)瘦素可刺激骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，使VitD基因高表達(dá)，從而提高了ALP活性，發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)，瘦素水平低下可能是糖尿病合并骨質(zhì)疏松的原因之一。

有研究發(fā)現(xiàn)[24]唑來膦酸能降低骨質(zhì)疏松患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)。近年來的研究指出[25]，他汀類藥物除可用于預(yù)防心血管疾病、降低膽固醇外，還可促進(jìn)骨合成代謝以及激活成骨細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松較單藥唑來膦酸能明顯改善骨密度指標(biāo)(腰椎骨密度、股骨頸骨密度、股骨粗隆骨密度、WARD三角區(qū)骨密度)，這可能與唑來膦酸相較于其他雙膦酸鹽類藥物，具有更強(qiáng)的羥基磷灰石親和能力，能夠顯著提升在類骨質(zhì)中的羥基磷灰石的沉積率，并且能促進(jìn)正常骨質(zhì)的形成，抑制破骨細(xì)胞、抑制骨吸收、減少骨丟失有關(guān)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，他汀類藥物能促使成骨細(xì)胞分化，是由于其能加速骨形成蛋白-2(BMP-2)形成且能抑制骨細(xì)胞凋亡，故他汀類藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥骨折的的防治有巨大的潛力。

該研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合他汀類藥物治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松較單藥唑來膦酸在血鈣濃度和血P濃度上無明顯差異，與文獻(xiàn)[28]研究結(jié)果相似，這可能是由于本病是由多因素參與作用的結(jié)果。

S-CTX是骨組織中特有的膠原，有研究表明[29]，血清CTX水平與I型膠原合成、成骨細(xì)胞密切相關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn)[30]，血清CTX水平升高有高度的相關(guān)性，呈負(fù)相關(guān)，且是髖部骨折的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究顯示[31]，骨鈣素升高的原因主要是由于骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換率高。本研究發(fā)現(xiàn)兩組在S-CTX、骨鈣素上，觀察組較對(duì)照組降低S-CTX水平、骨鈣素更有優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。

有研究發(fā)現(xiàn)TR-ACP-5b可以作為較好的骨吸收指標(biāo)[32]。該研究發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照更加明顯的改善了血液中的TR-ACP-5b的濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。約有50%的ALP來源于骨骼，ALP是評(píng)價(jià)骨形成和骨轉(zhuǎn)換最好的酶指標(biāo)之一，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照組能明顯改善血ALP濃度。

該研究結(jié)果雖然表明唑來膦酸聯(lián)合他汀類治療DM合并OP的能明顯改善骨代謝指標(biāo)，但仍有局限性。首先，所納入的研究均為中文文獻(xiàn)，缺乏國外數(shù)據(jù)、不同地區(qū)、不同種族的亞組數(shù)據(jù)。其次，該meta分析納入的研究較少，總樣本較少，文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，對(duì)結(jié)果可能有影響。寄希望于后期有更多高質(zhì)量隨機(jī)、雙盲的研究，為臨床提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。