藥物及藥物中間體合成工藝分析

＊王效杰 漆定超 劉國凱

（1.滄州那瑞化學(xué)科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北 061100）

伴隨藥物生產(chǎn)技術(shù)的快速發(fā)展，以中間體為原料的藥物種類越來越多，促使藥物中間體行業(yè)逐步發(fā)展壯大。在藥物中間體研發(fā)需求不斷提高的背景下，還要制定合理的工藝路線，保證中間體得到高效合成。因此，還應(yīng)加強(qiáng)中間體合成工藝研究，以便提出能夠滿足工業(yè)生產(chǎn)需求的工藝。

1.藥物及藥物中間體的研發(fā)需求

(1)藥物中間體概述

藥物中間體指的是藥物研發(fā)和制造環(huán)節(jié)中加入的原料以及輔料，在整個(gè)藥物生產(chǎn)中起到關(guān)鍵性作用。在我國醫(yī)藥領(lǐng)域，大多數(shù)藥物中間體都是通過化工原料或者化學(xué)制品為藥物合成提供支持。而藥物中間體在實(shí)際應(yīng)用中并沒有嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)許可要求，只需要傳統(tǒng)的化工企業(yè)生產(chǎn)就能實(shí)現(xiàn)，并且也廣泛地運(yùn)用在這類藥物的生產(chǎn)環(huán)節(jié)。我國當(dāng)前對(duì)于藥物中間體的研究不斷深入，也進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)來看，我國每年需要藥物中間體和化工配套材料達(dá)到2000余種。在我國化工產(chǎn)業(yè)發(fā)展的不斷支持下，藥物中間體的研發(fā)水平也得到了不斷提升，但在醫(yī)藥生產(chǎn)對(duì)于部分藥物中間體材料仍然需要進(jìn)口。

我國自身具備豐富的資源，同時(shí)原材料的價(jià)格也比較低廉，因此在藥物中間體的研發(fā)下，也可以促進(jìn)多種藥物中間體的出口，產(chǎn)生的利潤要遠(yuǎn)高于化工制造品的利潤，因此也使得大多數(shù)企業(yè)紛紛投入藥物中間體的研究和生產(chǎn)領(lǐng)域中，為藥物中間體研發(fā)提供了可靠支持，營造良好的市場前景。在經(jīng)濟(jì)全球化的背景下，我國在藥物中間體的研發(fā)和出口中也紛紛受到了來自市場競爭的壓力，然而在這樣的背景下，藥物中間體的研究與制造也要不斷優(yōu)化，雖然藥物中間體產(chǎn)業(yè)發(fā)展也逐漸走向良好趨勢，但是從金字塔形價(jià)格分布形式來看，我國的藥物中間體出口利潤仍然處于底層區(qū)域。結(jié)合我國當(dāng)前藥物中間體領(lǐng)域研發(fā)現(xiàn)狀來看，缺少良好的附加值，同時(shí)在自主研發(fā)領(lǐng)域缺乏專業(yè)技術(shù)手段，不具備完善的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物中間體，而且對(duì)于銷售渠道來說也存在各類問題，信息資源掌握不及時(shí)。

另外受到市場環(huán)境的影響，許多化工原材料價(jià)格高漲，環(huán)保理念的推動(dòng)下也提高了化工產(chǎn)業(yè)制造成本，導(dǎo)致藥物中間體研發(fā)和生產(chǎn)受到較大的競爭壓力。我國當(dāng)前大部分藥物中間體研發(fā)企業(yè)對(duì)于國際市場的把控力度不足，缺乏貿(mào)易市場、貿(mào)易政策以及相關(guān)規(guī)范的深入分析，從而造成我國藥物中間體的出口質(zhì)量并不高。為了解決這一問題，必須重視我國藥物中間體的出口結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，提高藥物中間體研發(fā)力度，并且國家也要鼓勵(lì)自主研發(fā)，樹立良好的品牌形象，提升技術(shù)創(chuàng)新和消化能力，推動(dòng)藥物中間體研發(fā)和制造領(lǐng)域的可持續(xù)發(fā)展。

(2)藥物研發(fā)

在藥物研發(fā)過程中需要自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)作為支撐，同時(shí)這項(xiàng)工作也直接關(guān)乎廣大群眾的生命健康。隨著疾病種類不斷提升，我國對(duì)于新型藥物的需求也越來越多，因此，醫(yī)藥領(lǐng)域必須重視新型藥物品質(zhì)研發(fā)，同時(shí)也要推動(dòng)化學(xué)新藥創(chuàng)制以及基因工程藥物的發(fā)展。重點(diǎn)關(guān)注心腦血管疾病藥物研發(fā)、癌癥防治藥物研發(fā)、感染性疾病藥物研發(fā)以及消化呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)等眾多領(lǐng)域，醫(yī)藥制造企業(yè)也要充分結(jié)合應(yīng)用性研發(fā)模式，為藥物中間體制造企業(yè)提供創(chuàng)新技術(shù)支持。藥物中間體的研發(fā)也要重點(diǎn)關(guān)注生物化合物、含氟化合物以及雜環(huán)化合物等領(lǐng)域的研制。結(jié)合我國當(dāng)前的藥物中間體研發(fā)領(lǐng)域來看，大部分企業(yè)的藥物中間體研發(fā)與合成工藝已經(jīng)十分成熟，也可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；乃幬镏虚g體生產(chǎn)，但是在藥物中間體研發(fā)領(lǐng)域我國仍然落后于西方發(fā)達(dá)國家，主要體現(xiàn)在其附加值不高、化工原料價(jià)格漲價(jià)等因素中，藥物中間體的研究利潤剬被壓縮，為此，藥物中間體研究也要從藥物制造領(lǐng)域進(jìn)行提升，重視藥物中間體的研發(fā)，同時(shí)也構(gòu)建一套高效率、低成本的藥物中間體合成技術(shù)，為藥物中間體制造企業(yè)帶來可觀的利潤。然而與藥物中間體不具備專利保護(hù)不同的是，藥物中間體合成工藝要求具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，同時(shí)可以通過創(chuàng)新技術(shù)手段，提升藥物中間體制造管理水平，也有助于推動(dòng)我國藥物中間體領(lǐng)域的發(fā)展。

2.藥物中間體合成工藝

(1)藥物中間體合成技術(shù)要點(diǎn)

隨著我國藥物中間體合成技術(shù)的不斷發(fā)展，當(dāng)前對(duì)于同一種藥物中間體的合成環(huán)節(jié)能夠采用多種合成技術(shù)手段，然而在實(shí)際應(yīng)用中，藥物中間體制造企業(yè)往往會(huì)選擇藥物中間體工業(yè)價(jià)值的合成途徑，構(gòu)建一套完整的藥物中間體合成工藝技術(shù)。然而藥物中間體制造企業(yè)對(duì)于不同原材料選擇以及不同制造流程的規(guī)劃，也決定了藥物中間體的工藝路線。在開展一項(xiàng)新藥研發(fā)過程中，往往先要實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成，確保新型藥物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果，隨后才能進(jìn)行藥物中間體合成工藝的深入研究，針對(duì)實(shí)際藥物生產(chǎn)規(guī)模，選擇最適合的藥物中間體合成工藝技術(shù)，并且保障選擇的合成工藝能夠?qū)崿F(xiàn)成本最優(yōu)的效果。在藥物中間體合成原材料層面上，藥物中間體的合成還包括半合成工藝與全合成工藝兩種，藥物中間體的全合成工藝主要是天然材料進(jìn)行化學(xué)改造或處理，從而生產(chǎn)復(fù)雜化合物，利用全合成方式可以簡化化工產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，確保物理和化學(xué)反應(yīng)過程有序進(jìn)行，并且提高復(fù)雜化合物獲取的可靠性。利用天然原材料時(shí)還要明確合成路線。除了上述要點(diǎn)以外，也要考慮藥物中間體合成工藝的科學(xué)選擇，結(jié)合目標(biāo)分子實(shí)現(xiàn)變換完成材料與試劑查找，從而滿足合成要求。實(shí)際藥物中間體的合成需要經(jīng)歷復(fù)雜的流程，因此也需要融合多種合成工藝技術(shù)。

在開展藥物中間體合成原材料與產(chǎn)物的分析工作中，也要結(jié)合藥物中間體的合成工藝效率、合成工藝成本、環(huán)保型與可行性等幾個(gè)角度進(jìn)行科學(xué)對(duì)比，從而選擇最適合藥物中間體生產(chǎn)的工藝技術(shù)。然而從我國當(dāng)前藥物中間體合成技術(shù)研發(fā)角度來看，可供選擇的技術(shù)種類豐富，其中包括膜分離技術(shù)、定向硝化技術(shù)以及縮合技術(shù)等等，每一種藥物中間體合成技術(shù)都能夠體現(xiàn)出不同的應(yīng)用優(yōu)勢，因此，在選擇合成工藝時(shí)也要充分了解不同工藝的優(yōu)劣，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)的實(shí)際要求，從而選擇最適合的工藝技術(shù)，完成藥物中間體合成工藝路線編制。

(2)常見的藥物中間體合成工藝

①膜分離技術(shù)

利用膜分離技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)藥物中間體的物理處理，從而生產(chǎn)化工原理和藥物中間體產(chǎn)品。膜分離技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中能夠起到濃縮的效果，從而提高藥物中間體產(chǎn)品獲取純度，采用膜分離技術(shù)具備工藝技術(shù)簡單的特點(diǎn)，還可以實(shí)現(xiàn)成本靈活控制的目的。在實(shí)際應(yīng)用中，膜分離可以及時(shí)對(duì)含鹽達(dá)到1%～25%的藥物中間體原材料進(jìn)行物理處理，并且通過微濾膜和超濾膜進(jìn)行大分子顆粒以及有機(jī)物進(jìn)行過濾。采用循環(huán)冷卻水對(duì)原料溶液進(jìn)行冷卻，使溫度條件維持在25℃以下，實(shí)現(xiàn)脫鹽效果，隨后采用增加泵等設(shè)備為內(nèi)部提供壓力，達(dá)到濃縮與洗鹽的作用，在此環(huán)節(jié)中也能夠?qū)r(jià)值要高的物質(zhì)進(jìn)行回收，避免資源浪費(fèi)。

②定向硝化技術(shù)

定向硝化技術(shù)在藥物中間體合成中也發(fā)揮著重要作用，該技術(shù)的應(yīng)用原理主要是通過非載體或載體區(qū)域的定向硝化選擇來實(shí)現(xiàn)苯體與方向異構(gòu)體的比例選擇。通過中性酸來達(dá)到硝化目的。通過定向硝化技術(shù)進(jìn)行藥物中間體合成可以表現(xiàn)出良好的環(huán)保效果，避免大量污染物的生產(chǎn)，而且采用該技術(shù)手段也可以縮減藥物中間體合成成本，符合當(dāng)前藥物中間體生產(chǎn)要求。比如在撲熱息痛藥物的合成中，通過氨基苯酚PAP中間體合成環(huán)節(jié)中就充分發(fā)揮了定向硝化合成工藝的優(yōu)勢，定向硝化技術(shù)可以將氫苯作為合成藥物中間體的原材料，并且利用酸化和硝化等一系列的化學(xué)反應(yīng)來合成藥物中間體，還可以通過苯酚作為藥物中間體合成原材料，采用硫化堿以及硝化反應(yīng)制成氨基苯酚，隨后利用催化氫來合成藥物中間體。我國作為解熱鎮(zhèn)痛類藥物生產(chǎn)的主要國家，在這類藥物中間體合成中就廣泛運(yùn)用了定向硝化技術(shù)。

③縮合技術(shù)

藥物中間體合成環(huán)節(jié)中通過縮合技術(shù)的運(yùn)用，其原理是通過將多個(gè)有機(jī)化合物分子相互作用，形成全新的大分子結(jié)構(gòu)，對(duì)醇類物質(zhì)和水中的小分子結(jié)構(gòu)達(dá)到很好的效果，同時(shí)采用活潑氫化合物和羥基化合物反應(yīng)。通過藥物中間體合成中運(yùn)用縮合技術(shù)，核心在于氨甲基化反應(yīng)的發(fā)生，可以在甲醛、氫原子以及胺類物質(zhì)等相關(guān)化合物之間充分反映。通過α-氨甲基取代氫離子的條件下可以生產(chǎn)β-氨甲基化合物。這幾種物質(zhì)都屬于Mannich堿類物質(zhì)，所以整個(gè)過程也叫做Mannich反應(yīng)。通過縮合技術(shù)的運(yùn)用，還可以在藥物中間體合成過程中，對(duì)雜環(huán)化合物的中間體進(jìn)行全面合成，包括咪唑以及氨氯地平等。通過全類物質(zhì)也可以實(shí)現(xiàn)酸催化與堿催化反應(yīng)。

④其他合成技術(shù)

除了上述的三種藥物中間體合成技術(shù)，我國仍然有許多其他的合成技術(shù)，并且也都具有良好的應(yīng)用優(yōu)勢，例如不對(duì)稱合成技術(shù)、控制氧化合成技術(shù)、高溫高壓反應(yīng)以及氟化技術(shù)等等。以高溫高壓反應(yīng)合成為例，這種藥物中間體合成技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)聚合與硫化反應(yīng)，避免在藥物中間體合成過程中刪除廢料。而控制氧化合成技術(shù)的應(yīng)用中，主要運(yùn)用在合成芳香醛的藥物中間體合成中，利用該技術(shù)可以避免深度氧化，提高藥物中間體合成效果。在進(jìn)行氟化物的藥物中間體合成環(huán)節(jié)也可以合理運(yùn)用氟化技術(shù)，提高藥物中間體合成優(yōu)勢。對(duì)手術(shù)藥物中間體合成環(huán)節(jié)中，也可以通過對(duì)稱合成工藝，以高效催化劑為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)對(duì)稱還原和縮合工藝的有效結(jié)合，從而滿足氧化、還原和水解的反應(yīng)效果。

3.藥物及藥物中間體合成技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用

為了深入研究藥物中間體合成工藝技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用流程，以下通過奈妥吡坦復(fù)方藥物中間體合成實(shí)踐進(jìn)行深入研究，該復(fù)方奈妥吡坦屬于神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，能夠有效運(yùn)用于化療病人的不良反應(yīng)抵抗效果。復(fù)方奈妥吡坦藥物的中間體是（6-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-（鄰甲苯）吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯，所以在進(jìn)行藥物中間體的合成中，可以通過多種不同原料進(jìn)行生產(chǎn)，都能夠達(dá)到良好的效果。

(1)科學(xué)選擇藥物中間體合成路線

通過分析藥物中間體原材料對(duì)合成工藝路線的影響可以看出，通過以6-氯煙酸作為合成原材料，在藥物中間體合成環(huán)節(jié)中主要采用縮合、氧化、加成以及重組等多個(gè)環(huán)節(jié)的連鎖反應(yīng)，采用格式試劑進(jìn)行加成獲取藥物中間體產(chǎn)物效率不高，還需要通過THF溶液的加入，從而達(dá)到良好的藥物中間體合成效果。氧化過程中可以通過高錳酸鉀等強(qiáng)氧化劑來實(shí)現(xiàn)，但是此環(huán)節(jié)還會(huì)產(chǎn)生一定的副產(chǎn)物，并且工藝流程十分復(fù)雜，也具有較高的藥物中間體合成成本，一般僅用作癌癥類藥物的中間體合成，同時(shí)也是導(dǎo)致這類藥物價(jià)格居高不下的原因。

通過2-氯乙酰胺作為原材料進(jìn)行藥物中間體合成環(huán)節(jié)中，要先采用吡啶反應(yīng)來達(dá)到鹽化反應(yīng)，同時(shí)在原材料中加入氰基乙酸甲酯以及鄰甲基苯甲醛等物質(zhì)，以此來實(shí)現(xiàn)加成反應(yīng)和縮合反應(yīng)，形成吡啶內(nèi)鹽。隨后對(duì)生成物進(jìn)行轉(zhuǎn)化墳塋，可以獲得二氯吡啶，在整個(gè)藥物中間體合成工藝中，相比之下合成也比較復(fù)雜，而且催化劑本身成本較高，也會(huì)產(chǎn)生較大的污染。因此，這種工藝路線的選擇也會(huì)受到一定的限制。

通過2-氯-5-硝基吡啶作為原材料開展藥物中間體合成反應(yīng)時(shí)，一般主要選用碘化技術(shù)、催化還原放映以及氨基取代技術(shù)進(jìn)行藥物中間體合成，而這種合成工藝線路相對(duì)其他幾種工藝線路較長，其間所使用的原料與催化劑的價(jià)格偏高，導(dǎo)致藥物中間體合成成本也比較大，一般不利于工業(yè)企業(yè)的生產(chǎn)利益獲取。

通過N-叔丁基-6-氯煙酰胺作為原材料合成藥物中間體，主要是基于疊縮反應(yīng)來達(dá)到合成效果，在該藥物中間體合成工藝選擇中，主要是通過集中合成工藝的綜合運(yùn)用，但相比于前幾種藥物中間體合成效果來看，利益疊縮反應(yīng)能夠省去一些不必要的反應(yīng)環(huán)節(jié)，簡化整個(gè)藥物中間體合成工藝流程，也進(jìn)一步提升藥物中間體的回收率，提高稅收速度，也有助于縮減成本，避免副產(chǎn)物的生產(chǎn)，是當(dāng)前最符合藥物中間體合成的重要工藝路線。

(2)合理分析藥物中間體合成工藝

通過對(duì)藥物中間體合成工藝路線的分析，利用疊縮工藝具有良好的應(yīng)用優(yōu)勢，在實(shí)際應(yīng)用中，可以對(duì)沒有純化的副產(chǎn)物進(jìn)行直接合成，免去復(fù)雜的原理純化過程。在以往合成工藝的應(yīng)用中，需要進(jìn)行活性成本分離純化，從而消耗75%左右的藥物中間體合成成本，也會(huì)產(chǎn)生藥物中間體流失現(xiàn)象，而通過疊縮工藝的運(yùn)用，還能夠減少中間環(huán)節(jié)造成的損失，并提高藥物中間體合成效率，也具有一定的合成安全性。

通過疊合工藝在藥物中間體合成中的實(shí)際應(yīng)用，首先要確定合成產(chǎn)物與副產(chǎn)物在各類溶液中的溶解特性，并對(duì)結(jié)晶和成鹽等參數(shù)展開合理分析，選擇適合的溶劑系統(tǒng)。結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)過程分析，對(duì)藥物中間體合成還可以利用正乙烷與i-PrOAc混合溶劑的添加，達(dá)到良好的純化與結(jié)晶效果。通過將多項(xiàng)藥物中間體合成工藝流程的有效銜接，還可以達(dá)到徹底反應(yīng)的效果。

4.結(jié)束語

綜上所述，隨著我國醫(yī)藥制造領(lǐng)域的不斷發(fā)展，對(duì)藥物及藥物中間體合成工藝研發(fā)也不斷深入，并引出了多種藥物中間體合成工藝類型，在實(shí)際應(yīng)用中都可以起到良好的效果，為了進(jìn)一步提升藥物中間體的合成水平，考慮環(huán)保和成本等因素，必須選擇適合的藥物中間體合成工藝，從而提高藥物中間體合成效率，有效控制合成成本滿足化工生產(chǎn)精細(xì)化生產(chǎn)要求，推動(dòng)藥物生產(chǎn)工藝技術(shù)的發(fā)展。