骨髓增生異常綜合征患者血小板衍生生長因子-B、生長分化因子11的表達及臨床意義

裘曦曦，鄭湘樺，程星

骨髓增生異常綜合征（MDS）是指某些因素損傷骨髓造血干細胞所引起的一組以骨髓病態(tài)造血、外周血中一系或數(shù)系血細胞減少及形態(tài)異常核免疫功能、止血功能障礙為主要表現(xiàn)的血液病[1-2]。其無特異性表現(xiàn)，當患者察覺到癥狀時，已出現(xiàn)貧血、感染及出血等癥狀，對患者生命安全造成一定威脅。故為有效改善患者預后，及時對患者病情進行評估十分重要。目前MDS的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與造血細胞的過度凋亡、血管新生異常及表觀遺傳學改變有關[3]。生長分化因子11（GDF 11）是轉(zhuǎn)化生長因子-超家族中的其中一員，在胚胎發(fā)育、骨骼和肌肉形成等方面起著重要作用[4]。轉(zhuǎn)化生長因子-超家族成員通過細胞內(nèi)信號蛋白的負性調(diào)節(jié)促使紅細胞的生成，而GDF 11是調(diào)節(jié)晚期造血的主要細胞因子，當紅細胞出現(xiàn)無效造血時易發(fā)展成為MDS[5]。血小板衍生生長因子-B（PDGF-B）主要由血小板生成，在多種免疫疾病、胚胎發(fā)育及組織修復中發(fā)揮重要作用[6]。當MDS患者血管新生介質(zhì)水平越高，患者病情越嚴重。PDGF-B有利于調(diào)控血管生成的平衡狀態(tài)[7]。本文探討并分析PDGF-B和GDF 11在MDS患者中的表達及意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年1月在浙江省麗水市人民醫(yī)院確診的115例MDS患者，納入標準：（1）符合MDS診斷標準[8]；（2）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬了解并知情同意。排除標準：（1）其他免疫系統(tǒng)疾病障礙者；（2）其他腫瘤患者；（3）重要臟器病變患者；（4）精神疾病者。根據(jù)國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）[9]分為低危組（39例）、中危組（45例）及高危組（31例）。低危組男24例，女15例；年齡52～69歲，平均（60.5±2.8）歲；難治性貧血11例，伴原始細胞增多-2 12例，伴環(huán)形鐵幼細胞伴多系病態(tài)造血9例，伴多系病態(tài)造血7例。中危組男23例，女22例；年齡52～69歲，平均（60.3±2.4）歲；難治性貧血14例，伴原始細胞增多-2 13例，伴環(huán)形鐵幼細胞伴多系病態(tài)造血10例，伴多系病態(tài)造血8例。高危組男13例，女18例；年齡52～69歲，平均（60.8±2.6）歲；難治性貧血9例，伴原始細胞增多-2 11例，伴環(huán)形鐵幼細胞伴多系病態(tài)造血6例，伴多系病態(tài)造血5例。3組基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 檢測方法 均于入院當天清晨抽取受檢者空腹靜脈血3 ml，靜置30 min后進行離心（3 000 r/min，15 min），取上層血清放入－40℃條件下保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗法（ELISA）檢測GDF 11、PDGF-B水平，試劑及試劑盒均為德國羅氏及其配套，檢測步驟嚴格按照說明書進行。采用SYSMEXXE-2100D全自動血細胞分析儀檢測外周血紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比容（Hct）及血小板計數(shù)（PLT）水平。對患者進行骨髓穿刺，抽取患者骨髓血0.2 ml進行涂片，計算骨髓原始幼稚細胞比例。骨髓原始幼稚細胞比例=（幼 稚 淋 巴 細 胞/成 熟 淋 巴 細胞）×100%。

1.3 觀察指標比較 各組GDF 11、PDGF-B、RBC、Hb、Hct和PLT水平，并分析MDS患者GDF 11、PDGF-B與RBC、Hb、Hct和PLT的相關性。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行處理分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用Bonferroni檢驗。相關性分析采用Pearson分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同嚴重程度MDS患者的GDF11、PDGF-B水平比較低危組GDF 11、PDGF-B水平均低于中危組和高危組（均P＜0.05），中危組GDF 11、PDGFB水平均低于高危組（P＜0.05），見表1。

表1 不同嚴重程度MDS患者的GDF 11、PDGF-B水平比較

2.2 不同嚴重程度MDS患者的血常規(guī)水平及骨髓原始幼稚細胞比例比較低危組、中危組RBC、Hb、Hct及PLT水平均高于高危組，骨髓原始幼稚細胞比例低于高危組（均P＜0.05）；且相較于中危組，低危組RBC、Hb、Hct及PLT水平更高，骨髓原始幼稚細胞比例更低（均P＜0.05），見表2。

表2 各組血常規(guī)水平及骨髓原始幼稚細胞比例比較

2.3 MDS患者GDF 11和PDGF-B與RBC、Hb、Hct、PLT及骨髓原始幼稚細胞比例之間的相關性MDS患者GDF 11和PDGF-B與RBC、Hb、Hct、PLT間均呈負相關，與骨髓原始幼稚細胞比例間呈正相關（均P＜0.05），見表3。

表3 MDS患者GDF 11和PDGF-B與RBC、Hb、Hct、PLT及骨髓原始幼稚細胞比例之間的相關性分析

3 討論

MDS患者因個體差異性及病情的不同，導致預后不盡相同，故有效評估患者病情對改善患者預后具有重要作用。GDF 11在有核的紅細胞中呈現(xiàn)高表達，可促進終末期骨髓的無效造血。有學者發(fā)現(xiàn)，GDF11-ActRⅡB-Smad2/3通路參與紅系造血，并和血液透析患者促紅細胞生成素無效性貧血有關[10]。PDGF-B與腫瘤血管的生成有關，其生物學效應可能參與調(diào)控MDS的血管新生過程。既往研究表明，低危MDS與細胞過度凋亡有關，而高危MDS與血管新生有關[11]。本研究低危組的GDF 11、PDGF-B水平均低于中危組和高危組，這提示MDS患者的GDF 11及PDGF-B水平存在異常高表達現(xiàn)象，且參與MDS的病理生理過程。MDS患者病情越嚴重時，其微血管密度增加越明顯，此時血管新生出現(xiàn)異常，導致血管生成體系的平衡被打破，不能維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，能量代謝過程因此受到阻礙，進一步致使相關誘導因子快速釋放血管生成因子，使PDGF-B水平呈現(xiàn)高表達[12]。MDS患者的主要特征為無效紅細胞生成。GDF11水平呈現(xiàn)高表達時，導致GDF11-ActRⅡB受體升高，早期RBC數(shù)量增加，此時氧化應激反應增加，阻滯晚期RBC的分化和成熟，從而使貧血發(fā)生，加重MDS患者病情[13]。

正常情況下，人體的RBC數(shù)目保持相對穩(wěn)態(tài)。當平衡被打破時，會出現(xiàn)貧血現(xiàn)象，使Hb、Hct和PLT水平下降，進而激活一系列的氧化應激反應以補償Hb、Hct和PLT水平的下降。有學者認為，MDS患者多伴有不同程度的血細胞形態(tài)異常，通過檢測外周血常規(guī)可反映患者病情情況[14]。骨髓原始幼稚細胞比例隨著MDS患者病情的加重而升高。本研究低危組、中危組RBC、Hb、Hct及PLT水平均低于高危組，骨髓原始幼稚細胞比例高于高危組，這說明隨著MDS的進展，其RBC、Hb、Hct和PLT水平下降越明顯，骨髓原始幼稚細胞比例異常升高。本研究MDS患者GDF 11和PDGF-B與RBC、Hb、Hct和PLT間均呈負相關，這說明臨床可通過檢測GDF 11和PDGF-B來判斷MDS患者血常規(guī)水平。GDF 11可促進早期RBC比例的增加，抑制晚期RBC的分化成熟，導致RBC數(shù)量減少，進一步導致Hct和PLT下降。PDGF-B水平的升高使血管新生受到異常，此時患者病情越嚴重，使患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破，出現(xiàn)貧血現(xiàn)象，進而造成RBC、Hb、Hct和PLT水平下降。

綜上所述，MDS患者的PDGF-B及GDF 11水平上升可導致患者病情更加嚴重，臨床可根據(jù)PDGF-B及GDF 11水平變化及時診治MDS。