血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥治療老年重癥社區(qū)獲得性肺炎的效果及對外周血T淋巴細胞亞群和TNF-α、IL-6水平的影響

喻承偉 何芳志 賀燕 溫桂蘭

肺炎是呼吸系統(tǒng)常見疾病，是由多種微生物（細菌、病毒、支原體、衣原體等）引起的感染性肺實質(zhì)性炎癥，社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是根據(jù)其病原來源不同而進行的分類，指在醫(yī)院外（包括有明確潛伏期的病原體感染于入院后在潛伏期內(nèi)發(fā)?。╊净?，患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、發(fā)熱、胸痛、氣短等，是全球第六大死因。有研究顯示，老年人群發(fā)生CAP 的風險和病死率分別是青年人的5～10 倍和3～4 倍，且老年CAP 常缺乏明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，感染癥狀不突出，首發(fā)癥狀往往為肺外表現(xiàn)，病情發(fā)展非?？?，易進展成重癥CAP（severe community acquired pneumonia，SCAP），出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒癥等嚴重并發(fā)癥，預后差[1]。近年來研究證明，炎癥因子在SCAP 的發(fā)展中起著重要作用，同時機體細胞免疫功能紊亂也與病程發(fā)展關系密切[2]。目前，臨床對于SCAP 的主要治療手段為抗感染，臨床診療指南推薦住院患者首選喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但國內(nèi)抗生素的濫用導致多種耐藥菌株涌現(xiàn)，大大增加了老年SCAP 的治療難度，故尋求新的抗感染方案越來越受到重視。莫西沙星是目前針對CAP 最常用的呼吸喹諾酮類藥物之一，療效肯定，副作用輕，其序貫療法的成本/效果比低。血必凈注射液作為一種中藥復方制劑，具有較強的抗炎作用，且能改善免疫功能，常用于危重型全身炎癥反應綜合征和多臟器功能衰竭等。目前將以上兩種藥物聯(lián)合用于老年SCAP 的研究報道甚少。為此，本研究以萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院2019 年9 月-2020 年8 月收治的老年SCAP 患者為研究對象，應用血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥進行治療，通過觀察其臨床療效及其對患者外周血T 淋巴細胞亞群和血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影響，旨在探討血必凈注射液+莫西沙星序貫給藥對老年SCAP 的治療作用及其可能機制，以期為擴大該用藥方案的臨床應用提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2020 年8 月本院收治的158 例老年SCAP 患者。診斷標準：SCAP診斷標準參照文獻[3]《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》標準執(zhí)行。納入標準：（1）符合SCAP 診斷標準；（2）年齡60～80 歲；（3）無血必凈、莫西沙星使用禁忌證；（4）既往無免疫缺陷病病史。排除標準：（1）合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)性疾病或其他重大身體疾??；（2）入組前7 d 內(nèi)有系統(tǒng)性抗感染治療；（3）伴慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞或肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）流感等病毒感染所致的肺炎；（5）伴嚴重心、肝或腎功能不全；（6）嚴重精神癥狀。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=79）與對照組（n=79）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會同意，患者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后按照文獻[3]《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018 年）》給予一般治療：包括氧療與無創(chuàng)通氣呼吸支持、補液、營養(yǎng)支持、霧化、化痰及物理治療等輔助治療，并定時監(jiān)測患者脈搏、血壓、呼吸頻率、體溫和精神狀態(tài)情況。對照組在此基礎上給予莫西沙星序貫治療。具體是先給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：成都正康藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20183366，規(guī)格：250 mL）靜脈滴注，1 瓶/次，1 次/d；3～5 d 后若癥狀好轉(zhuǎn)（如8 h 以上不再發(fā)熱，能喝水、進食，服藥不會嘔吐），則改為口服鹽酸莫西沙星片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20150015，規(guī)格：0.4 g/片）治療，具體為0.4 g/次，1 次/d，總療程為2 周。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合血必凈注射液（生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，規(guī)格：10 mL/支）靜脈滴注，具體是每次將50 mL 加0.9%氯化鈉注射液100 mL中均勻混合后給藥，2 次/d。兩組均連續(xù)治療2 周后評估療效。

1.3 觀察指標及判定標準（1）兩組療效比較。痊愈：肺部濕性啰音及臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛等）消失，相關實驗室指標處于正常范圍；顯效：肺部濕性啰音明顯減少，臨床癥狀明顯減輕，相關實驗室指標明顯改善；有效：肺部濕性啰音、臨床癥狀及相關實驗室指標均有所好轉(zhuǎn)；無效：未達上述標準[3-4]?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）記錄兩組機械通氣時間、重癥監(jiān)護室（ICU）住院時間和28 d 病死率。其中28 d 病死率統(tǒng)計，對于住院時間不足28 d 者進行出院后電話追蹤隨訪。（3）肺炎嚴重程度指數(shù)（PSI）：包括年齡、腫瘤、腦血管疾病、體溫、呼吸頻率、精神狀態(tài)改變等20 個參數(shù)。年齡數(shù)（女性-10）+其余19 個參數(shù)（每項10～30 分不等）為總分，總分按無需評分、≤70 分、71～90 分、91～130 分和＞130 分依次為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級。級別越高，病情越嚴重，預后越差[5]。（4）治療前后分別對所有患者采集肘靜脈血6 mL，其中3 mL采用四色直接免疫熒光標記法（抗體試劑盒由南京金斯瑞提供）、以流式細胞儀（美國BD 公司，型號FACScalibur）測定外周血T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，操作嚴格按說明書；另外3 mL 離心制備血清標本，應用酶標儀（北京普朗，型號DNM-9602A）及酶聯(lián)免疫法（北京健平九星）測定血清TNF-α、IL-6 水平，操作按說明書。（5）記錄所有患者治療相關不良反應（包括皮膚瘙癢、惡心、腹瀉等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 以統(tǒng)計軟件SPSS 20.0 處理數(shù)據(jù)，以率（%）表示計數(shù)資料，行χ2檢驗，以（）表示計量資料，兩兩相比行配對樣本t 檢驗（組內(nèi)）或獨立樣本t 檢驗（組間）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男48 例，女31 例；年齡60～80 歲，平均（69.5±7.1）歲；發(fā)病至入院時間3～8 d，平均（5.2±1.3）d；合并基礎疾?。焊哐獕?6 例，糖尿病25 例，冠心病 18 例。對照組男45 例，女34 例；年齡60～78 歲，平均（70.3±6.8）歲；發(fā)病至入院時間3～9 d，平均（4.9±1.4）d；合并基礎疾?。焊哐獕?7 例，糖尿病23 例，冠心病19 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.4%，高于對照組的81.0%（χ2=4.448，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組預后相關指標比較 治療前，兩組PSI 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組PSI 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組機械通氣時間、ICU 住院時間均縮短（P＜0.05）。觀察組28 d 病死率為8.9%，低于對照組的16.5%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組預后相關指標比較

2.4 兩組外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較（）

表3 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較 治療前，兩組血清TNF-α 和IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后血清TNF-α 和IL-6 水平均降低，但觀察組比對照組均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較[ng/L，（）]

*與對照組比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 對照組79 例中有惡心、腹瀉各2 例；觀察組79 例中出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心各2 例，腹瀉1 例。觀察組不良反應率為6.3%（5/79），與對照組的5.1%（4/79）相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.118，P=0.731）。79 例受試者均無其他嚴重副作用發(fā)生。

3 討論

CAP 病因復雜，其發(fā)生與病原體侵入、細胞損傷、免疫功能紊亂等密切相關。目前國內(nèi)資料表明，肺炎鏈球菌和肺炎支原體是我國成人CAP 的重要致病原，肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金色葡萄球菌等亦較為常見。老年人由于多合并慢性基礎性疾病、身體功能水平和免疫功能下降，加之不合理應用抗生素等，機體耐藥菌株數(shù)量明顯增多，病情控制難度大大增加。指南指出，目前我國主要肺炎致病菌對大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、二代頭孢菌素等多種抗感染藥物的耐藥率較高，而呼吸喹諾酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏及不耐受患者的替代治療[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，作為一種新型喹諾酮類抗生素，莫西沙星對包括常見及非典型致病菌在內(nèi)的多種呼吸道病菌都具有很強的抗菌活性，抗菌譜廣，臨床主要用于治療CAP、慢性支氣管炎急性發(fā)作等患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人；其幾乎沒有光敏反應，組織穿透力強，在肺組織中也可達到很高的濃度，且具有細菌清除徹底、藥效維持時間長、不良反應少等優(yōu)點；另外，莫西沙星有靜脈和口服兩種劑型，半衰期長，有較明顯的抗生素后效應，因此適用先靜脈給藥，待病情改善后轉(zhuǎn)為口服給藥的序貫治療方案，可明顯縮短靜脈治療時間，減少醫(yī)療費用，并在降低藥物耐藥性和靜脈炎方面凸顯優(yōu)勢[7]。有報道顯示，對老年CAP 患者采用莫西沙星序貫治療，抗感染效果理想，有助于改善患者癥狀，降低炎癥因子水平，延緩病情發(fā)展[8]。然而，目前針對SCAP 的治療藥物鮮有突破性研究，常用治療策略遠未達到明確改善患者病情和降低病死率的目標，已成為困擾臨床治療的重大問題。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療CAP 逐漸顯露優(yōu)勢。

CAP 可歸于中醫(yī)“咳嗽”“風溫肺熱”等范疇，老年SCAP 的主要病機為“衰老機損，熱毒損肺”，二者相互影響，成為老年患者臨床表現(xiàn)隱匿、病情嚴重而復雜、預后差的主要原因[9]。治療方面多遵循“清熱解毒，宣肺化痰”之法。血必凈注射液是在“三證三法”中醫(yī)治則和“菌毒炎并治”醫(yī)學理論指導下，將血府逐瘀方優(yōu)化后由中藥材提取物（紅花、川芎、赤芍、當歸、丹參等）制成，具有潰散毒邪、活血化瘀、疏通經(jīng)絡的功效[10]。血必凈注射液主要藥理成分為羥基紅花黃色素A、川芎嗪、芍藥苷、丹參素等，具有抑制炎癥反應、拮抗內(nèi)毒素、保護組織器官、改善免疫功能等作用?，F(xiàn)代藥理學研究表明，血必凈注射液中多種主要活性成分通過多靶點、多通路調(diào)控，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點和多途徑的作用特點[11-12]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，血必凈能減輕內(nèi)毒素誘導的急性肺損傷，其藥理機制可能與下調(diào)TNF-α和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達等有關[13]。一項Meta 分析表明，血必凈注射液聯(lián)合西藥治療老年重癥肺炎療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，且安全性較好[14]。本研究顯示，莫西沙星序貫給藥組和血必凈注射液聯(lián)合治療組均能有效緩解老年SCAP 的病情，但聯(lián)合治療組的總有效率明顯更高，且機械通氣時間和ICU 住院時間也更短。PSI 由人口學數(shù)據(jù)、基礎疾病、體格檢查、實驗室指標集合而成，兼具評價肺炎嚴重程度和分級預測死亡風險的作用，已成為公認的量化程度較高的SCAP 患者預后評價指標[15]。本研究中觀察組PSI 評分改善效果更為顯著，同時觀察組28 d 病死率為8.9%，與對照組的16.5%相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這可能與本研究樣本量相對較少有關。從用藥安全性來看，兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異，且未見嚴重副作用發(fā)生。以上結(jié)果提示血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥是治療老年SCAP 的安全有效方案之一。

文獻[16]指出，以TNF-α、IL-6 等為代表的多種炎癥介質(zhì)引發(fā)的瀑布式級聯(lián)反應是SCAP 引發(fā)全身性炎癥反應的主要病理生理基礎。TNF-α 是參與炎癥反應最重要的細胞因子之一，除本身通過多途徑引發(fā)肺損傷外，還可誘導IL-6、白細胞介素-1（IL-1）等其他炎性細胞因子的表達。IL-6 是介導炎癥反應的另一個主要促炎因子，彭川等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 水平與肺部感染嚴重程度呈正相關。此外細胞免疫在SCAP 的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，外周血T 淋巴細胞受到抗原刺激后，會出現(xiàn)明顯分化和增殖，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD8+T 細胞間的變化[18]。其中CD3+T 細胞代表細胞免疫的總體水平，CD4+T 細胞輔助其他細胞發(fā)揮免疫應答反應，CD8+T 細胞具有溶解、殺傷細胞作用，能負性調(diào)節(jié)免疫應答，CD4+/CD8+比值降低提示機體免疫功能下降。有研究表明，血必凈注射液主要通過減少單核細胞組織因子分泌、抑制炎性細胞因子HMGB1 表達、促進調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞凋亡等途徑改善機體炎癥和免疫功能，可有效抑制炎癥過度反應階段TNF-α、IL-6 等炎癥性因子的合成與釋放，并通過對T 淋巴細胞增殖活性及免疫調(diào)節(jié)性細胞的干預，緩解潛在的免疫抑制狀態(tài)，提高細胞免疫應答效應，從而達到雙向免疫調(diào)節(jié)的作用[19-20]。陳山[21]的研究顯示，在常規(guī)治療基礎上加用血必凈注射液可通過抑制促炎因子分泌、調(diào)控機體免疫反應，達到改善重癥肺炎患者治療效果的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組對血清TNF-α、IL-6 水平的降低及外周血T 淋巴細胞亞群的良性調(diào)控作用較對照組更為顯著，這可能是本研究聯(lián)合用藥方案治療老年SCAP 實現(xiàn)增效的關鍵原因之一。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合莫西沙星序貫給藥治療老年SCAP 的總體效果確切，能進一步減輕機體炎癥反應、提高細胞免疫功能，明顯改善患者預后，且安全性好。但仍需多中心、大樣本、觀察數(shù)據(jù)更全面的前瞻性隨機對照研究對本研究結(jié)論加以驗證和補充。