銀馬解毒顆粒對急性支氣管炎痰熱壅肺證患兒肺功能及炎癥因子表達的影響*

文偉 劉燕青 李政

急性支氣管炎（acute bronchitis，AB）是小兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，國外一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每年約6.2%的兒童患有AB，對患兒身心健康造成嚴重影響[1]。AB 主要由腺病毒、流感病毒等病毒感染引起，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等細菌感染也是AB 的致病因素。對于存在細菌感染的小兒支氣管炎，除了常規(guī)的止咳化痰治療外，還需使用抗菌藥物治療。頭孢曲松鈉為第3 代頭孢類抗菌藥物，尤其對流感嗜血桿菌、變形桿菌、肺炎鏈球菌具有較強的抗菌活性，是治療小兒支氣管炎的常用抗菌藥物[2]。目前抗菌藥物廣泛使用，藥物耐藥性增加，為了降低AB 患兒抗生素耐藥性，需要聯(lián)合其他藥物提高治療效果[3]。祖國醫(yī)學(xué)認為，AB 屬于“咳嗽”范疇，病因是由外感、內(nèi)傷引起肺氣肅降功能喪失，尤其小兒肺脾發(fā)育不足，或外邪犯肺，日久化熱，痰熱瘀結(jié)，引起咳嗽、咳痰，應(yīng)以清熱瀉腑、止咳祛痰為主治。銀馬解毒顆?？汕鍩峤舛?、化痰止咳，用于肺熱咳嗽之AB[4]。目前國內(nèi)外鮮有關(guān)于銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢類藥物治療小兒急性支氣管炎的報道。因此，本研究就銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機對照方法，納入2020 年3 月-2022 年3 月贛州市婦幼保健院收治的81 例AB 患兒。診斷標準：（1）西醫(yī)診斷。AB 符合文獻[5]《兒科學(xué)（第9 版）》中診斷標準，以咳嗽為主要癥狀，可伴有發(fā)熱、乏力、納差，肺部可聞及干濕啰音，胸部X 線檢查提示雙肺紋理增粗，經(jīng)病原菌培養(yǎng)提示存在病毒、細菌混合感染。（2）中醫(yī)診斷。符合文獻[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“咳嗽”范疇，屬于痰熱壅肺證，主癥包括咳嗽，痰黃，痰黏稠，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈滑數(shù)；次癥包括發(fā)熱、口渴、咽喉痛。納入標準：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標準；（2）年齡≤14 歲；（3）病程≤3 d。排除標準：（1）合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。唬?）慢性支氣管炎急性發(fā)作或反復(fù)咳嗽；（3）合并嚴重心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾??；（4）患有遺傳代謝性疾病或自身免疫性疾病；（5）營養(yǎng)不良患兒，即低于同齡兒童體重的15%～25%；（6）合并麻疹、水痘等其他感染性疾??；（7）支原體、衣原體等其他病原菌引起的AB。脫落標準：治療期間因個人原因退出或病情惡化需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護病房、轉(zhuǎn)院患兒，隨訪期間失訪或死亡患兒。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患兒分為觀察組（41 例）與對照組（40 例），試驗過程中觀察組脫落1 例，為患兒家庭原因主動退出。最終每組納入40 例患兒作為研究對象?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)贛州市婦幼保健院倫理委員會審批，倫申號2020013 號。

1.2 方法 兩組患兒均接受常規(guī)治療，給予止咳化痰等藥物促進排痰，如霧化吸入氨溴索注射液（生產(chǎn)廠 家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，注冊證號：國藥準字J20140032，規(guī)格：2 mL∶15 mg）2 mL+0.9%氯化鈉注射液15 mL，持續(xù)15～20 min，2 次/d。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用頭孢曲松鈉：靜脈滴注頭孢曲松鈉（生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20003286，規(guī)格：1 g/支）6.25 mg/kg+5%葡萄糖注射液50 mL 混勻后，0.5～1 h 內(nèi)滴注完，每6 小時靜脈滴注一次，連續(xù)治療3～5 d（患兒臨床癥狀消失、體溫恢復(fù)正常且實驗室指標恢復(fù)正常即停用頭孢曲松鈉）。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用銀馬解毒顆粒：服用銀馬解毒顆粒（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z20133048，規(guī)格：10 g/袋），1 袋/次，2 次/d，開水沖服，連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標與評價標準（1）臨床療效。治療5 d時評估治療效果，治愈：咳嗽消失，雙肺聽診未聞及干濕性啰音，體溫降至37 ℃以下；好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干濕啰音，痰量減少，體溫降至37 ℃以下；未愈：咳嗽咳痰未好轉(zhuǎn)，雙肺可聞及散在干濕啰音[6]。總有效率=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥候積分。分別于治療前、治療5 d，參照《小兒AB中藥新藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南》評價患兒主癥、次癥中醫(yī)癥候積分，主癥（咳嗽、痰黃白黏稠）由無、輕、中、重依次評分0、2、4、6 分，主癥總分0～12 分；次癥（發(fā)熱、口渴、咽喉痛）由無、輕、重依次評分0、1、2 分，次癥總分0～6 分[7]。（3）肺功能。治療前、治療5 d，使用肺功能儀（北京麥邦光電儀器，型號：MSA99）檢測患兒潮氣量（tidal volume，VT）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）。（4）炎癥因子。分別于治療前、治療5 d，采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心分離15 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑8 cm，留取血清；使用E-1080 型酶聯(lián)免疫分析儀測定血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CPR）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，儀器、酶聯(lián)免疫試劑盒購自山東萊博生物科技。（5）觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)，包括皮疹（皮膚顏色改變、局部隆起，可伴有瘙癢）、食欲減退（進食量明顯減少或不愿進食）、腹瀉（大便次數(shù)增多，性狀改變、糞質(zhì)稀薄、水分增多）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，用Shapiro-Wilk 檢驗正態(tài)性，正態(tài)資料以（）表示，組間、組內(nèi)比較分別用獨立樣本t 檢驗、配對t 檢驗；偏態(tài)資料用M（P25，P75）表示，組間、組內(nèi)比較分別用Mann-Whitney U、Wilcoxon符號秩檢驗；率（%）表示計數(shù)資料，用χ2檢驗，若期望值＜5，用連續(xù)校正χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 觀察組患兒中男22 例，女18 例；年齡2～12 歲，平均（5.15±1.23）歲；出生孕周35～42 周，平均（38.24±1.33）周；6 個月前喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)17 例，人工喂養(yǎng)9 例，混合喂養(yǎng)14 例；病程12～72 h，平均（43.28±8.73）h；伴有發(fā)熱22 例。對照組患兒中男20 例，女20 例；年齡3～10 歲，平均（5.02±1.13）歲；出生孕周36～41 周，平均（38.13±1.27）周；6 個月前喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)19 例，人工喂養(yǎng)6 例，混合喂養(yǎng)15 例；病程15～70 h，平均（42.96±8.54）h；伴有發(fā)熱26 例。兩組患兒基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組患兒臨床療效比較 治療5 d，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較 治療前兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 主癥、次癥中醫(yī)癥候積分均降低，觀察組均更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒中醫(yī)癥候積分比較[分，M（P25，P75）]

2.4 兩組患兒炎癥因子水平比較 治療前兩組患兒炎性因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 時hs-CRP、IL-1β、TNF-α 均降低，且觀察組均更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（）

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組患兒肺功能比較 治療前兩組患兒肺功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療5 d 時VT、TPTEF/TE、VPEF/VE均升高，且觀察組均更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒肺功能比較（）

表4 兩組患兒肺功能比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組患兒不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.626，P=0.429），見表5。治療期間，兩組患兒不良反應(yīng)均為輕度，未予特殊處理自行緩解。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

小兒支氣管炎多繼發(fā)于上呼吸道感染，輕癥患兒并無明顯病容，但合并細菌感染的患兒病情通常較為嚴重，可伴有發(fā)熱、頭痛等全身癥狀，病情進展迅速，嚴重影響患兒健康[8]。頭孢曲松鈉為廣譜抗菌藥物，廣泛用于合并細菌感染的AB 患兒治療中，對多種革蘭陰性菌、革蘭陽性菌具有較好的殺滅作用[9]。但有研究發(fā)現(xiàn)，僅使用頭孢曲松鈉治療小兒支氣管炎臨床有效率僅為83.1%，部分患兒療效不佳，臨床應(yīng)聯(lián)合其他藥物使用，在保證安全的基礎(chǔ)上，加強小兒支氣管炎的治療效果[10]。

痰是人體津液代謝產(chǎn)物，是引起咳嗽的主要病因之一，小兒咳嗽主因津液疏布失常而生痰，抑或外邪犯肺，氣郁化火，熱邪煉液成痰，阻于肺道，引起色黃質(zhì)稠之痰[11]。另因小兒體質(zhì)純陽，外感邪毒后易從化轉(zhuǎn)為熱證，或可因宿痰內(nèi)盛，郁而化熱，壅阻于肺，引起肺升降氣機失調(diào)[12]。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了有關(guān)痰熱壅肺證的治療，包括桑根白皮、黃芩等中藥?！肚Ы鹨健犯怯涊d了痰熱壅肺證的癥狀、病機，并以清熱宣肺化痰法恢復(fù)肺之升發(fā)宣降之機?！妒備洝逢U發(fā)了痰熱壅肺證之氣機，謂“熱痰者，由氣道壅塞，津液不通，熱氣與痰水相搏，聚而不散也”。銀馬解毒顆粒由金銀花、馬齒莧、車前草、大黃及甘草組成，具有清熱瀉腑、止咳祛痰之效[13]。本研究將銀馬解毒顆粒與頭孢曲松鈉聯(lián)合用于小兒急性支氣管炎的治療中，結(jié)果顯示，治療5 d，觀察組患兒總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）；與治療前相比，觀察組患兒治療5 d 主癥、次癥中醫(yī)癥候積分均低于對照組，肺功能指標均高于對照組（P＜0.05），說明銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 效果顯著，可有效緩解患兒臨床癥狀，改善患兒肺功能。金銀花最初記載于《名醫(yī)別錄》中，具有清熱解毒、涼血化瘀之功效”，銀馬解毒顆粒以金銀花為君藥，金銀花性味甘寒，歸心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，有清熱解毒、涼散風(fēng)熱之效[14]?！侗静萁?jīng)疏》有云馬齒莧“能散肺家之熱”，馬齒莧性味酸寒，歸大腸經(jīng)、肝經(jīng)，有清熱解毒、清利濕熱之效[15]。車前最初記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，以種子入藥，《名醫(yī)別錄》中記載可以車前葉、根入藥，車前草性味寒甘，歸肝經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)、小腸經(jīng)，可清熱利尿、解毒祛痰[16]。大黃最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味寒苦，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、肝經(jīng)、心包經(jīng)，可涼血解毒、瀉熱通便[17]。甘草為佐調(diào)和諸藥，共奏清熱瀉腑、止咳祛痰之功效。將銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療，從不同作用機制發(fā)揮協(xié)同作用，可進一步提高小兒支氣管炎的治療效果，快速發(fā)揮藥效，改善患兒臨床癥狀。但目前尚未見有關(guān)于銀馬解毒顆粒在急性支氣管炎患兒中應(yīng)用的相關(guān)研究，這也是本研究的創(chuàng)新之處與研究意義。

炎性指標hs-CRP 對炎癥反應(yīng)具有高敏感性，廣泛用于感染性疾病的診斷、治療效果評估中；IL-1β 是前炎癥因子，會促進炎癥反應(yīng)與機體的防御反應(yīng)，介導(dǎo)多種炎癥因子釋放；TNF-α 為炎性介質(zhì)，可改變內(nèi)皮細胞通透性，加重感染部位炎癥細胞浸潤[18-19]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，觀察組患兒治療5 d 血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均低于對照組，說明銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉可明顯減輕小兒支氣管炎患兒炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金銀花含有的酚酸類物質(zhì)可抑制脂多糖釋放TNF-α、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，發(fā)揮抗炎作用，且金銀花還能促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，進而增強白細胞吞噬功能，起到殺滅細菌、病毒的作用[20]。馬齒莧中的兒茶酚型四氫異喹啉類生物堿不僅可抑制脂多糖誘導(dǎo)的NO 釋放，發(fā)揮抗炎、抗病原微生物的作用，并且還能擴張支氣管，起到止喘作用[21]。車前草中的主要抗炎成分為三萜、苯乙醇苷類物質(zhì)，可抑制環(huán)氧化酶Ⅱ活性，減輕其誘導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用[22]。大黃素對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌等多種細菌具有廣譜抗菌作用。且動物實驗發(fā)現(xiàn)，大黃可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號通路，抑制下游炎性介質(zhì)的釋放，進而減輕機體炎癥反應(yīng)[23]。銀馬解毒顆粒與頭孢曲松鈉聯(lián)合使用增強了抗炎、抗感染作用，提高了治療效果。最后本研究發(fā)現(xiàn)銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉治療小兒AB 未增加不良反應(yīng)。銀馬解毒顆粒為中成藥制劑，藥物之間起到相輔相成的作用，且嚴格遵守中藥的配伍禁忌，提高了用藥安全性，未增加聯(lián)合用藥不良反應(yīng)。

綜上所述，銀馬解毒顆粒聯(lián)合頭孢曲松鈉可緩解小兒AB 患兒臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，療效顯著，且未增加不良反應(yīng)。但本研究也存在不足，首先研究樣本量較少，且為單中心研究，可能存在偏倚，且目前關(guān)于銀馬解毒顆粒在小兒急性支氣管炎中的研究尚未見報道，不能與他人研究進行對比，未來仍需要大量多中心大樣本量研究對銀馬解毒顆粒在小兒急性支氣管炎中的應(yīng)用效果進一步深入研究。