烏苯美司片聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌的效果及對T淋巴細胞水平、預后影響

許香貴

胃癌發(fā)病率較高，與遺傳、幽門螺桿菌感染等因素相關，早期患者無明顯癥狀，病情進展后可出現(xiàn)上腹疼痛、體重減輕等[1]。目前，臨床針對胃癌，主要應用手術治療，可根治早期胃癌的，預后普遍良好，但由于晚期患者癌細胞進一步擴散，手術已無法根治，因此需采取化療方式，以延緩病情進展，改善患者生存質(zhì)量[2]。SOX 化療作為臨床治療晚期胃癌患者的一線方案，奧沙利鉑與替吉奧能有效抑制腫瘤細胞活性，但該藥物具有毒副反應，且不能遏制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，不能達到理想療效[3]。有研究指出，機體免疫功能下降與惡性腫瘤的發(fā)展有密切聯(lián)系，化療藥物在殺滅癌細胞的同時，正常組織將受到影響，機體免疫功能被抑制，對患者治療效果造成影響[4]。烏苯美司片能對腫瘤細胞氨基肽酶進行抑制，可促進腫瘤細胞凋亡，同時該藥物具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可增強免疫細胞相關功能[5-7]。本研究為進一步探討烏苯美司片聯(lián)合SOX 方案治療晚期胃癌患者的效果及對T 淋巴細胞水平、預后的影響，對龍巖市第二醫(yī)院2020 年6 月-2021 年6 月收治的127 例晚期胃癌患者實施回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對本院于2020 年6 月-2021 年6 月收治的127 例晚期胃癌患者實施回顧性分析，納入標準：（1）符合文獻[8]《中華醫(yī)學會胃癌臨床診療指南（2021 版）》中胃癌相關診斷標準；（2）預計生存時間＞3 個月；（3）臨床分期：Ⅲ、Ⅳ期；（4）采用SOX 化療方案治療6～8 個周期；（5）無溝通功能障礙或意識障礙。排除標準：（1）腫瘤細胞存在神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；（2）伴有急性、慢性感染類疾??；（3）治療依從性較差；（4）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病；（5）存在其他惡性腫瘤。將63 例應用SOX 方案治療的患者納入SOX 組，64 例在SOX方案基礎上聯(lián)合烏苯美司片治療的患者則歸為聯(lián)合組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法 SOX 組治療方案：靜脈滴注奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203217，規(guī)格：20 mL∶0.1 g）135 mg/m2，1 次/d。口服替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字20113281，規(guī)格：20 mg×42 粒）每次40 mg/m2，每日早晚2 次服用。聯(lián)合組治療方案：SOX 方案（服藥方法同SOX 組）+烏苯美司片（生產(chǎn)廠家：西安萬隆制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140117，規(guī)格：30 mg×6 片），30 mg/次，每日清晨空腹口服。兩組治療時間均為3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準 觀察兩組治療前及治療3 個月后的各項指標變化，（1）T 淋巴細胞：抽取3 mL 肘靜脈血，分離血清后利用流式細胞儀（北京信立方科技發(fā)展股份有限公司，京械注準20110121912，型 號：Attune NxT）對CD3+、CD4+、CD8+及CD56+實施測定。（2）血清腫瘤標志物指標：取空腹外周血3 mL，對血清進行離心處理后應用酶聯(lián)免疫吸附法測定其血管生長因子（VEGF）水平，癌胚抗原（CEA）與糖類抗原199（CA199）則應用電化學發(fā)光免疫法測定。（3）疾病控制率：以實體瘤療效評價標準為依據(jù)，原發(fā)病灶腫瘤消失，且無新病灶為完全緩解（CR）；腫瘤直徑減少30%，無新病灶為部分緩解（PR）；腫瘤直徑增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶為進展（PD）；介于PR 與PD 之間為病情穩(wěn)定（SD）[9]。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)：取5 mL 空腹肘靜脈血，對血清離心處理后利用血液分析儀（深圳佐誠科技有限公司，粵械注準20162400213，型號：PE-6100）對血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)進行測定。（5）不良反應：口腔潰瘍、靜脈炎、貧血、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件對此次研究數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 聯(lián)合組男29 例，女35 例；年齡52～75 歲，平均（61.35±5.84）歲；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期38 例。SOX 組男27 例，女36 例；年齡54～79 歲，平均（62.15±5.69）歲；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期40 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組T 淋巴細胞水平對比 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD56+對比差 異均無 統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+及CD56+均比SOX 組高，而CD8+則較SOX 組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組T淋巴細胞水平比較[%，（）]

表1 兩組T淋巴細胞水平比較[%，（）]

2.3 兩組血清腫瘤標志物指標對比 治療前，兩組VEGF、CEA、CA199 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，相較于SOX 組，聯(lián)合組的VEGF、CEA 與CA199 水平均更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物指標比較（）

表2 兩組血清腫瘤標志物指標比較（）

2.4 兩組疾病控制率比較 聯(lián)合組疾病控制率高于SOX 組（χ2=5.409，P=0.020），見表3。

表3 兩組疾病控制率比較[例（%）]

2.5 兩組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)對比 治療前，兩組血小板、血紅蛋白、白細胞計數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)均下降，但聯(lián)合組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)均比SOX 組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)比較（）

表4 兩組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應發(fā)生率比SOX 組低（χ2=6.638，P=0.010），見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

晚期胃癌治療難度較大且無法治愈，預后通常較差，患者5 年內(nèi)生存率低于10%，因此臨床治療目標主要以遏制疾病進展，改善患者生存質(zhì)量為主。目前，臨床針對晚期胃癌患者通常采用SOX 化療方案，即奧沙利鉑+替吉奧治療，前者為第三代鉑類抗癌藥，能對腫瘤細胞進行有效殺滅，后者屬于氟尿嘧啶衍生物，生物利用率較高，具有抑制腫瘤細胞增殖的作用[10-12]。但是，長期應用SOX 化療方案具有一定毒副反應，多數(shù)患者免疫功能遭到抑制，治療效果不理想。

由于腫瘤細胞的增殖與患者機體免疫功能有密切聯(lián)系，因此需調(diào)節(jié)患者免疫水平，降低化療對患者免疫系統(tǒng)的抑制。烏苯美司片屬于低分子二肽化合物，能通過激活骨髓干細胞、吞噬細胞而實現(xiàn)抗腫瘤效果，可幫助患者修復受損的免疫細胞[13-14]。研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+及CD56+均比SOX 組高，而CD8+則較SOX 組低（P＜0.05），提示在SOX 治療方案的基礎上聯(lián)合應用烏苯美司片可實現(xiàn)T 淋巴細胞水平的改善，患者免疫功能得到有效提高，這是因為烏苯美司片能干擾腫瘤細胞的代謝，并對單核細胞、淋巴細胞進行直接刺激，可抑制氨基肽酶的分泌，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，能幫助患者重新構建免疫應答系統(tǒng)[15-16]。T 淋巴細胞亞群在機體細胞免疫中發(fā)揮重要作用，聯(lián)合用藥能夠在殺滅大量癌細胞的同時降低化療藥物對細胞免疫的抑制，患者免疫功能得到明顯改善。研究結(jié)果顯示，治療后，相較于SOX 組，聯(lián)合組的VEGF、CEA與CA199 水平均更低（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥能顯著降低血清腫瘤標志物水平，這是因為烏苯美司片能促使T 細胞進行分裂增殖，能誘導腫瘤細胞凋亡，并增強NK 細胞對腫瘤的殺傷力，可減少血清腫瘤標志物表達。惡性腫瘤發(fā)展至一定階段后可侵襲周圍組織，并廣泛存在于淋巴系統(tǒng)、血循環(huán)系統(tǒng)中，烏苯美司片能對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲實施抑制，同時能阻斷腫瘤新生血管的形成，可實現(xiàn)腫瘤細胞的高效清除[17-18]。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率高于SOX 組（P＜0.05），說明在SOX 治療方案的基礎上聯(lián)合應用烏苯美司片對治療效果的進一步提升有積極意義，能有效控制疾病進展，這是因為SOX 方案與烏苯美司片均具有抗腫瘤作用，兩者聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同作用，可實現(xiàn)腫瘤細胞的高效清除，疾病得到有效控制。并且，聯(lián)合用藥后腫瘤細胞被大量殺滅，其介導免疫抑制隨之減弱，促使機體抗腫瘤免疫增強，可遏制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)均下降，但聯(lián)合組血小板、血紅蛋白及白細胞計數(shù)均比SOX 組高（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可降低化療藥物的毒副反應，雖然SOX 治療方案能對腫瘤細胞進行有效殺傷，但其同樣對正常組織造成影響，在抑制免疫功能的同時破壞骨髓造血功能，而烏苯美司片可激活機體細胞免疫功能，對細胞因子的生成和分泌有重要意義，同時該藥物可縮短白細胞的成熟時間，能減輕化療藥物對骨髓造血功能的影響[19-20]。有研究指出，烏苯美司片能對骨髓造血系統(tǒng)實施保護，可刺激骨髓細胞的再生與分化，具有拮抗化療毒副作用的效果，可減輕患者治療期間痛苦，實現(xiàn)生存質(zhì)量的提升[21]。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組不良反應發(fā)生率比SOX 組低（P＜0.05），提示在SOX 治療方案基礎上應用烏苯美司片能實現(xiàn)治療期間不良反應發(fā)生風險的降低，這是因為烏苯美司片可降低化療對骨髓造血系統(tǒng)的影響，同時能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性進行抑制，患者機體細胞免疫功能得到明顯提升，可減少不良反應，有助于患者治療依從性的提高，對其預后的改善有積極意義。此外，烏苯美司片水溶性較強，經(jīng)口服后1 h 內(nèi)血藥濃度可達峰值，生物利用率較高，且該藥能經(jīng)肝臟代謝，不會蓄積與體內(nèi)，對患者機體無明顯影響，安全性值得肯定[22]。由于本研究所選取樣本數(shù)量有限，且研究時間不足，未能對患者遠期療效及生存情況進行觀察，具有一定局限性。

綜上所述，給予晚期胃癌患者烏苯美司片與SOX 的聯(lián)合治療方案可有效改善其免疫功能和血清腫瘤標志物水平，能控制疾病進展，并有助于減少化療產(chǎn)生的毒副反應，不良反應發(fā)生風險較低，對預后的改善有重要意義，可作為臨床治療晚期胃癌的優(yōu)選方案。