基于產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)的《生化反應工程》教學創(chuàng)新*

黃 皓，楊忠華，周 衛(wèi)，左振宇，劉建忠

(武漢科技大學,化學與化工學院生物工程系，湖北 武漢 430081)

為積極促進高等教育與經(jīng)濟社會發(fā)展緊密結合，優(yōu)化人才培養(yǎng)結構和資源配置，深化人才培養(yǎng)模式改革，湖北省教育廳于2011年開始啟動高校戰(zhàn)略性新興(支柱)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃，其培養(yǎng)目標以培養(yǎng)創(chuàng)新能力強、適應經(jīng)濟社會發(fā)展需要的應用型、復合型工程技術人才為特點，為省內(nèi)新興支柱產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供強有力的人才支撐。

生物技術是21世紀具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ那把馗咝录夹g，生物產(chǎn)業(yè)已成為湖北省新興支柱產(chǎn)業(yè)之一。武漢科技大學生物工程專業(yè)于2014年成為湖北省實施戰(zhàn)略性新興(支柱)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃的試點專業(yè)之一。為實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃的培養(yǎng)目標，武漢科技大學生物工程系以“注重專業(yè)基礎，強化工程應用”為指導思想，對生物工程專業(yè)的現(xiàn)有理論課程和實踐教學體系進行了調(diào)整、更新和優(yōu)化，旨在培養(yǎng)具有生物產(chǎn)業(yè)背景的能適應湖北省國民經(jīng)濟建設需要，德、智、體全面發(fā)展，具備扎實的生物工程學科的專業(yè)知識，具有深厚的人文素養(yǎng)和寬廣的國際視野，能在生物制造領域工作的高素質(zhì)應用型、復合型人才。

隨著現(xiàn)代生物技術產(chǎn)業(yè)化的不斷發(fā)展，一門以生物學、化學、工程學、計算機與信息技術等多學科為基礎的交叉學科——生化反應工程學應運而生。作為生物工程專業(yè)的學位課和核心課程之一，生化反應工程以生化反應動力學為基礎，將傳遞過程原理、反應動力學原理、設備工程學、過程動態(tài)學以及最優(yōu)化原理等相結合，圍繞酶促反應動力學、細胞反應動力學、生化反應器傳遞過程、生化反應器設計、優(yōu)化與放大等核心問題進行系統(tǒng)研究。

在該課程的傳統(tǒng)教學中，一方面由于作為課程基礎的動力學和傳遞計算內(nèi)容繁雜，且涉及高等數(shù)學的微積分原理和方法，導致學生在一開始進入該課程的學習時帶有畏難情緒，尤其對于動力學推導過程覺得晦澀難懂，難以理解相關原理，使得學生對于該課程基礎理論的掌握較為薄弱，對于課程的學習興趣也難以進一步被激發(fā)。另一方面，生化反應工程本身強調(diào)工程觀點及其在生化加工過程中的應用，尤其是對于生化反應過程的分析與開發(fā)，而傳統(tǒng)的課程教學中課程理論與工程實踐不能做到有機融合，難以體現(xiàn)生化反應工程著重解決共性的工程技術問題的學科特性。因此，如何激發(fā)學生的學習興趣，強化培養(yǎng)課程學習中的工程應用和創(chuàng)新能力，成為教學中面臨的重大課題。

借助生物工程專業(yè)獲批“戰(zhàn)略性新興(支柱)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃”的契機，生化反應工程教學團隊以“注重專業(yè)基礎，強化工程應用”為指導思想，從理論教學內(nèi)容的優(yōu)化與更新、課程實踐教學體系的創(chuàng)新兩方面進行了有益的探索性教學改革。

1 基于專業(yè)基礎夯實的理論課程內(nèi)容調(diào)整與優(yōu)化

國內(nèi)部分院校的生物工程專業(yè)所開設的生化反應工程本科課程始于20世紀90年代中期，迄今已有二十余年歷史[1]。作為生物工科專業(yè)的核心課程，其主要內(nèi)容是以生化反應動力學為基礎，將傳遞過程等化學工程原理與方法和生化反應過程特點結合，研究生化反應器的設計、放大和生化反應過程的優(yōu)化操作與控制。目前的生化反應工程學科已發(fā)展至較為成熟的階段，課程的主干內(nèi)容也相對穩(wěn)定。因此，筆者認為，對于課程內(nèi)容的調(diào)整與優(yōu)化的切入點應放在如何進一步強化生化反應本征動力學特性與生化反應器動力學特性之間的內(nèi)在聯(lián)系的邏輯性方面。正是基于這樣的考慮，我們對課程內(nèi)容進行了一定范圍和程度的調(diào)整與優(yōu)化。

1.1 以生化反應動力學特性為骨架建立課程體系

在三個層次的生化反應動力學中，本征層次的酶催化反應與細胞反應動力學的特性是宏觀層次的生化反應器動力學(包括操作條件、操作方式和型式選擇與優(yōu)化)的基礎。課程內(nèi)容在此部分的重點也集中在如何將酶催化反應和細胞反應的本征動力學與生化反應器宏觀動力學有機聯(lián)系起來。

1.1.1 酶反應動力學

對于酶反應的本征動力學，多底物、可逆反應、變構酶等復雜的酶反應動力學部分略去不講，教學的重點放在單底物的酶動力學部分。無抑制的單底物酶動力學主要包括推導米氏方程的快速平衡和擬穩(wěn)態(tài)兩種經(jīng)典理論的比較、米氏方程的動力學特性分析以及主要動力學參數(shù)的求取上。有抑制的酶本征動力學則主要包括競爭抑制、非競爭抑制和反競爭抑制三種可逆抑制方式的抑制機理和動力學特性比較。

同時，為了加深學生對基于本征動力學的工程應用的理解，我們嘗試將酶的本征動力學與酶反應器動力學進行關聯(lián)。鑒于底物濃度為米氏方程中決定酶反應器操作特性的關鍵變量，故基于反應器操作特性的動力學特征可描述為在底物濃度變化下的對最大反應速率的趨近，在此基礎上即可對酶反應器的反應過程進行優(yōu)化設計[2]。對于固定化酶動力學，由于動力學方程形式和推導過程過于繁瑣，則將重點放在內(nèi)外擴散效應對固定化酶的反應速率影響上，尤其突出“傳遞”因素在固定化酶表觀動力學中的決定性作用。

1.1.2 細胞反應動力學

細胞反應動力學在動力學層次上屬于細胞水平，雖然本質(zhì)上屬于酶反應過程，但與酶動力學相比，其多途徑反應的復雜性導致難以建立簡潔的數(shù)學模型來定量描述實際的細胞反應。因此細胞本征動力學的教學重點放在對經(jīng)過簡化之后的均衡生長的確定論模型的解釋和應用上，主要包括細胞反應的計量學、非結構模型特性以及底物消耗和產(chǎn)物生成動力學。

此外，細胞反應獨有的自催化特性為建立細胞本征動力學與細胞反應器動力學的聯(lián)系提供了重要依據(jù)。細胞的自催化特性決定了細胞密度與細胞生長和產(chǎn)物合成在一定范圍內(nèi)呈正相關效應，而連續(xù)操作方式下的全混式細胞反應器的返混操作可以通過在一定范圍內(nèi)減小稀釋率以提高細胞濃度水平，上述特性為我們將細胞反應動力學與細胞反應器的連續(xù)操作方式進行關聯(lián)提供了理論依據(jù)，也為更深入認識和理解連續(xù)操作全混式反應器的動力學原理和在生產(chǎn)實際中的優(yōu)勢奠定了基礎。同時，在借鑒了荷蘭著名生化反應器學者Van’t Riet編著的研究生教材Basic Bioreactor Design中有關細胞得率系數(shù)(包括細胞對底物的得率系數(shù)YX/S、對氧消耗的得率系數(shù)YX/O、對碳的得率系數(shù)YC以及產(chǎn)物得率系數(shù)YP/S)在細胞反應動力學線性方程中的意義的基礎上[3]，在教學中將此部分作為重點進行解釋和討論，并強調(diào)了產(chǎn)物得率與細胞生長速率和細胞濃度這兩個關鍵的參數(shù)之間的不同關系和分類及其在實際應用上的重要意義。

1.2 基于生化反應器傳遞特性與混合特性的比擬放大

生化反應工程作為生化反應過程開發(fā)的工程理論基礎，對實驗室的研究成果放大到工業(yè)規(guī)模裝置上進行工業(yè)化生產(chǎn)起著至關重要的作用。因此，在以生化反應動力學特性為骨架建立起課程體系后，還需要對作為生化過程核心裝置的生化反應器的傳遞和混合特性原理作進一步的闡明，并將其與反應器比擬放大的內(nèi)在聯(lián)系作為此部分的重點教學內(nèi)容。

1.2.1 生化反應器的傳遞特性

生化反應器的傳遞包括質(zhì)量(底物基質(zhì)、產(chǎn)物和氧)和能量(熱量)傳遞，其理論基礎仍然來自化工傳遞過程。由于影響傳遞過程的因素繁雜(主要包括流動模型、流體粘度與組分濃度、流體密度以及物料顆粒尺寸等)，一直以來是生化反應工程教學的難點。為了更好地開展生化反應器傳遞特性的教學，厘清教學思路，對于傳遞特性本質(zhì)的探討理應成為該部分的教學重點。

眾所周知，傳遞特性的本質(zhì)與流體力學原理息息相關。早在1991年，Van’t Riet等就在Basic Bioreactor Design中將最小湍流漩渦長度的概念引入到了流體力學理論中，而國內(nèi)的傳統(tǒng)教學往往忽略了流體力學在生化反應器傳遞機制中的重要性。由于最小湍流漩渦長度等效于能量密度，且與通氣和攪拌功率、溶氧單位體積傳質(zhì)系數(shù)以及混合強度有密切關聯(lián)[4-5]，因此我們在生化反應器傳遞特性的教學過程中嘗試引入了最小湍流漩渦長度的有關理論，并結合機械攪拌槳葉端速度、積分剪切因子、能量輸入密度和空間平均速度梯度等流體力學中的重要概念，對生化反應器的傳遞特性進行邏輯性較強的系統(tǒng)性分析，加深了學生對生化反應器傳遞原理的理解，強化了學生對生化反應器傳遞過程特性及其在工程實際中的應用等方面的全面掌握。

1.2.2 生化反應器的混合特性

除了傳遞特性，反應器的混合特性對生化反應尤其是細胞反應的影響也是國際生物技術界的研究熱點之一。對于酶反應，混合特性的影響相對直接和簡單，酶、底物和產(chǎn)物濃度的分布通過動力學方程直接與酶反應速率關聯(lián)，這部分教學內(nèi)容對于學生比較容易接受。對于細胞反應，問題則要復雜得多，反應器的混合特性對細胞生長和代謝的影響和細胞的諸多生長環(huán)境參數(shù)(溫度、pH、溶氧濃度、基質(zhì)濃度、產(chǎn)物濃度、細胞濃度)密切相關，又由于細胞的自催化特性，其內(nèi)部可以通過酶反應調(diào)控和基因表達調(diào)控來自我調(diào)節(jié)，外部和內(nèi)部的相互作用引起細胞生長和代謝的響應，這一點在反應器的比擬放大環(huán)節(jié)顯得尤為復雜和困難。因此，在講述反應器放大原則和方法時，我們嘗試增加了一些關鍵的知識點，包括反應器中溶氧濃度和限制性碳源基質(zhì)濃度分布對細胞代謝的影響、基于傳遞過程參數(shù)分析的放大反應器的性能評估等，并將其與經(jīng)驗放大法有機結合，使得學生在放大理論和放大計算方法上都能較好地掌握和應用。

生化反應工程作為以工程學為基礎的應用性交叉學科，其學科的主要理論骨架雖然已較為成熟，但很多前沿的研究仍在不斷進行中，推陳出新的研究成果也在不斷為該學科補充新的理論并指導新的實踐，使得生化反應工程學科始終保持著蓬勃的朝氣和活力。諸如反應器的流體力學計算、新型反應器的混合性能分析等[6-7]，其關鍵性的研究進展和成果均可以作為生化反應工程課程理論教學的進一步拓展，從而拓寬學生的視野，提高產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃所需的學生創(chuàng)新能力和素質(zhì)。

2 基于強化工程應用的課程實踐教學體系的創(chuàng)新

戰(zhàn)略性新興(支柱)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃的啟動旨在彌補生物技術產(chǎn)業(yè)化的應用型生物工程專業(yè)人才的缺口。這就要求我們在人才培養(yǎng)的過程中，進一步加大實踐教學環(huán)節(jié)的比重，以利于提高學生運用現(xiàn)代科學技術解決工程實際問題的能力。生化反應工程作為一門工程類的課程，具有很強的實踐性和應用性，實踐教學環(huán)節(jié)作為生化反應工程教學體系的重要組成部分，在激發(fā)學生創(chuàng)新意識和培養(yǎng)學生實踐和應用能力等方面具有重要的意義。在強化工程應用的指導思想下，構建遞進式的由實驗技能培養(yǎng)和工程能力訓練組成的實踐教學環(huán)節(jié)，加強對學生創(chuàng)新能力和工程應用能力的培養(yǎng)。

2.1 課程實驗教學創(chuàng)新

實驗技能培養(yǎng)是課程實踐教學環(huán)節(jié)的第一階段，以鞏固和提高學生的基礎能力為主要目標。傳統(tǒng)的生化反應工程課程實驗拘泥于單一的驗證性實驗，不利于培養(yǎng)學生分析和解決問題的綜合運用能力。生化反應工程教學團隊對課程實驗內(nèi)容作了調(diào)整和升級，采用循序漸進的形式，以工程為主線，按照均相酶動力學、固定化酶動力學、細胞反應器動力學、反應器傳氧特性和反應器的混合特性構建實驗內(nèi)容模塊，以模擬科研的方式組織實驗教學，為期三周，使學生在對生化反應動力學特性、生化反應器的物質(zhì)傳遞與混合性能等理論教學內(nèi)容理解的基礎上，將所學理論與實踐操作有機結合，通過實驗技能的鍛煉進一步提高工程應用能力。

2.1.1 驗證性實驗

單元操作驗證性實驗旨在考查學生基本的實驗操作技能，并通過驗證性實驗的完成進一步理解和掌握相關基本概念和原理。由教師講解實驗相關知識和實驗要求后，安排學生分成5-6人小組進行相關實驗。對于驗證性實驗，明確要求組內(nèi)學生都要動手操作并獨立完成實驗。單元操作驗證性實驗目前設置了堿性磷酸酶動力學參數(shù)的雙倒數(shù)法測定、亞硫酸鈉氧化法測定氣液接觸過程的體積傳質(zhì)系數(shù)kLa、連續(xù)攪拌槽式反應器停留時間分布的測定三個實驗。上述實驗項目針對性較強，實驗操作相對簡單，學生按照已有的實驗方案可以快速進行操作驗證，有助于深入理解均相酶動力學參數(shù)的基本概念和動力學特點，通氣、攪拌等因素對反應器內(nèi)氧傳遞過程的體積傳質(zhì)系數(shù)kLa的影響機制以及流體混合特性與反應器操作方式的關系。

2.1.2 綜合性創(chuàng)新實驗

在設置驗證性實驗的基礎上，我們將科研項目中部分研究內(nèi)容與課程實驗有機融合，設置了兩項綜合性創(chuàng)新實驗。一項是黃素依賴型胸苷酸合成酶的固定化與催化活性研究[8-9]，該實驗涵蓋了酶的固定化原理、方法和固定化酶的催化反應特性及影響因素等內(nèi)容，要求學生通過相關文獻查閱，自主設計實驗方案，包括適宜的固定化方法的選擇、固定化條件的優(yōu)化、固定化黃素依賴型胸苷酸合成酶的催化特性以及分配效應、擴散限制效應等固定化酶動力學的影響因素探究。另一項是黃素依賴型胸苷酸合成酶工程菌的培養(yǎng)過程中反應器性能的測定，該實驗涵蓋了BSTR(間歇式攪拌槽反應器)和CSTR(連續(xù)式攪拌槽反應器)的操作過程、菌體在反應器中生長的規(guī)律以及BSTR和CSTR的性能比較，學生通過該實驗的完成能夠積累不同操作方式反應器的操作經(jīng)驗，深入理解工程菌高密度培養(yǎng)的環(huán)境因素以及BSTR和CSTR的優(yōu)劣比較。

綜合性創(chuàng)新實驗8-10人一組，要求組內(nèi)學生進行分工合作，以團隊的形式完成兩項綜合實驗。通過綜合實驗訓練，使學生對從上游到下游的整個生化過程有了更為全面、系統(tǒng)的理解，激發(fā)了學生的學習興趣，開闊了學科視野，初步建立起創(chuàng)新思維，提高了學生的工程應用和科研能力，也有效提升了學生的團隊協(xié)作能力，為畢業(yè)以后步入工作崗位或繼續(xù)深造奠定了堅實的基礎。

2.2 課程實踐教學基地建設

為改變學生工程能力較為孱弱的現(xiàn)象，進一步加強理論與實踐的聯(lián)系，更好地將生化反應工程課程的理論知識融入到實際工藝過程，我們與勁牌有限公司采用校企合作的方式建立了大學生實習實訓基地。勁牌有限公司以保健白酒為其核心產(chǎn)品，原酒釀造工藝和生產(chǎn)流程與生化反應工程學科的基礎理論緊密關聯(lián)。學生通過為期四周的生產(chǎn)實習實訓，理解保健酒的基本概念和特點；了解原酒(小曲白酒)自動化釀造工藝，包括小曲白酒生產(chǎn)的基礎理論、小曲白酒所用原料和菌種的特性、白酒釀造工藝流程和發(fā)酵罐的性能與構造；了解中藥數(shù)字化提取工藝，包括所選用中藥材的主要種類、中藥數(shù)字化提取的方法和流程、提取罐的性能與構造以及指紋圖譜技術在中藥數(shù)字化提取中的作用。在生產(chǎn)實踐中培養(yǎng)對所學生化反應工程知識的應用能力，進一步加深了學生對教學內(nèi)容的理解和掌握，使學生的工程應用能力得到顯著的提升。

3 結 語

生化反應工程作為一門以工程學為基礎的生物工程專業(yè)核心課程，其實踐性和應用性較強的特點對課程教學提出了更高的要求。在“注重專業(yè)基礎，強化工程應用”的指導思想下，通過對生化反應工程理論和實踐教學內(nèi)容和體系的調(diào)整、優(yōu)化與改革，使學生更為深入理解和全面掌握扎實的生物過程工程的專門知識，符合生物工程專業(yè)“戰(zhàn)略性新興(支柱)產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)計劃”對工科專業(yè)學生實行因材施教的要求，也是新時代生物工程工科教學建設的重要組成部分。