α,β-不飽和酰(亞)胺在構(gòu)建雜環(huán)骨架中的應(yīng)用

陳 林 李江紅 鄧力超 簡 迅 李奇林

(成都大學(xué)藥學(xué)院四川抗菌素工業(yè)研究所，四川成都，610106)

α,β-不飽和羰基化合物是經(jīng)典的邁克爾受體，作為合成子廣泛用于新結(jié)構(gòu)骨架的構(gòu)建[1]，其中，α,β-不飽和酰(亞)胺作為雙親電試劑，在構(gòu)建含羰基的骨架結(jié)構(gòu)中很有潛力，發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)后還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)親核加成，實(shí)現(xiàn)串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建環(huán)狀骨架結(jié)構(gòu)。本文綜述了α,β-不飽和酰(亞)胺在構(gòu)建雜環(huán)骨架中的應(yīng)用。

1 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[4+3]環(huán)化反應(yīng)

2008年，浙江師范大學(xué)王小霞教授課題組報(bào)道，鄰二苯胺或鄰氨基苯酚1與α,β-不飽和N-酰基苯并三唑2反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，成功構(gòu)建含氮(硫)七元環(huán)3[2]。反應(yīng)在三乙胺介導(dǎo)下進(jìn)行，未進(jìn)行不對稱研究。

圖1 三乙胺介導(dǎo)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)制備含氮(硫)七元環(huán)

圖2 對映選擇性地合成1,5-苯并硫氮雜

2 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[3+3]環(huán)化反應(yīng)

2014年，北京理工大學(xué)杜大明教授課題報(bào)道，1,3-二酮類物質(zhì)7為供體，與α,β-不飽和丁二酰亞胺8反應(yīng)，以氫化奎寧方酰胺Cat.2為催化劑，成功構(gòu)建了二氫吡喃酮骨架9，收率高達(dá)97%、ee高達(dá)88%。但普適性不佳，多數(shù)產(chǎn)物ee低于50% (如圖3, 上)[4]。2019年，西南民族大學(xué)李雪峰課題深入研究了該反應(yīng)，結(jié)果表明，α,β-不飽和酰(亞)胺的離去基團(tuán)不用丁二酰亞胺，替換為吡咯、咪唑、三氮唑、吡唑和苯并三唑等，ee值均得到顯著的提升，并且反應(yīng)普適性強(qiáng)，收率和ee幾乎均>90%[5]。由此說明，離去基團(tuán)對反應(yīng)有很大的影響(如圖3)。

圖3 叔胺方酰胺催化的[3+3]環(huán)化反應(yīng)制備二氫吡喃酮骨架

2014年，南開大學(xué)周正洪課題報(bào)道，吲哚啉-2-硫酮10與N-肉桂酰鄰苯二甲酰亞胺11在方酰胺催化下，發(fā)生[3+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，對映選擇性地構(gòu)建了硫代吡喃酮骨架結(jié)構(gòu)12，得到一系列新結(jié)構(gòu)的硫代咔唑化合物[6]。方法普適性良好，多數(shù)產(chǎn)物收率和ee高于80%。

圖4 方酰胺催化的不對稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)制備硫代咔唑

2016年，四川大學(xué)馮小明教授課題報(bào)道，α,β-不飽和吡唑酰胺13與氨基丙二酸酯14為底物，L-PiMe2為配體，Yb(OTf)3為催化劑，發(fā)生邁克爾加成環(huán)化反應(yīng)，對映選擇性地構(gòu)建了戊二酰亞胺15[7]。該方法普適性好，產(chǎn)物收率多數(shù)>90%，ee僅個(gè)別<90%。并且，利用得到的相應(yīng)的產(chǎn)物，經(jīng)四步反應(yīng)，成功制備了抗抑郁藥物帕羅西汀。同時(shí)，也制備了(+)-femoxitine和roche-1，充分驗(yàn)證了該方法的有用性。

圖5 不對稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)制備戊二酰亞胺

2020年，李俊龍課題組以吲哚啉-2-亞胺16與α,β-不飽和酰亞胺17為原料，叔胺方酰胺為催化劑，實(shí)現(xiàn)了不對稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的收率及立體選擇性得到了α-咔啉酮衍生物18[8]。

圖6 叔胺方酰胺催化的α-咔啉酮的合成

3 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[2+3]環(huán)化反應(yīng)

2017年，杜大明教授課題組報(bào)道，以方酰胺Cat.2為催化劑，3-羥基吲哚酮19為供體，與N-?；《啺?發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)介導(dǎo)的[2+3]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了吲哚螺γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)20[9]。該方法普適性強(qiáng)，大多數(shù)產(chǎn)物收率高于80%，ee大于96%，R3為呋喃基(39%)和鄰甲氧基苯基(19%)時(shí)ee較差。

圖7 手性方酰胺催化的邁克爾加成串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)制備吲哚螺內(nèi)酯

4 結(jié)論

綜上所述，α,β-不飽和酰(亞)胺作為邁克爾受體，在構(gòu)建雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)中，有比較多的用處，既可以用于構(gòu)建內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，也可以用于內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。可以預(yù)期，在后續(xù)的研究中，通過更換親核試劑即邁克爾供體，與α,β-不飽和酰(亞)胺發(fā)生更多類型的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建更為豐富的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，這將進(jìn)一步拓展該類合成子在有機(jī)合成中的應(yīng)用。