布地奈德2種吸入給藥方案用于輕度哮喘的藥物經濟學評價 Δ

饒文晨 ，宋曉兵 （1.聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院倉山院區(qū)呼吸科，福州 350004；.贛州市第五人民醫(yī)院質控科，江西 贛州 341099）

支氣管哮喘（以下簡稱為“哮喘”）是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，同時伴有氣道高反應性和可變的氣流受限，且隨著病程延長可導致氣道結構改變，即氣道重塑[1]。哮喘是最常見的慢性疾病之一，在全球發(fā)病率逐年上升，對患者和政府醫(yī)療衛(wèi)生的經濟負擔帶來較大影響。有研究顯示，我國14歲以上人群的哮喘患病率為1.24%，新診斷的哮喘患者占26%[2]。另有研究顯示，我國20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，其中26.2%的哮喘患者已經存在氣流受限，而輕度哮喘患者占哮喘總人群的75%以上，其中30%～40%都可能有嚴重的急性發(fā)作[3]。為了有效控制癥狀并降低急性發(fā)作風險，輕度哮喘的早期干預非常重要。

我國《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》推薦，吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）可以作為哮喘患者每日常規(guī)用藥，而在輕度哮喘患者中可采用ICS+福莫特羅按需給藥[1]。SYGMA 2研究是一項國際多中心的隨機對照研究，該研究結果表明，成人和青少年輕度哮喘患者按需吸入ICS布地奈德和長效β2受體激動劑福莫特羅能夠有效緩解癥狀和預防哮喘的急性發(fā)作，且該效果優(yōu)于采用布地奈德維持治療聯(lián)合按需吸入β2受體激動劑特布他林（以下簡稱為“布地奈德維持治療”）[4—5]。筆者基于SYGMA 2研究，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評價了輕度哮喘患者按需吸入布地奈德/福莫特羅方案對比布地奈德維持治療方案的經濟性，旨在為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 模型結構

本研究參考文獻[6]方法建立輕度哮喘的Markov模型，即設為無急性發(fā)作、急性發(fā)作和死亡3種疾病狀態(tài)（圖1）。其中急性發(fā)作僅考慮哮喘嚴重發(fā)作，即需要全身性糖皮質激素治療至少3 d；或因哮喘而需要去急診科就診并行全身性糖皮質激素治療；或住院治療[7]。假設急性發(fā)作患者下一個周期直接進入無急性發(fā)作狀態(tài)或死亡狀態(tài)；模型中全部患者初始均為無急性發(fā)作狀態(tài)。納入的人群與SYGMA 2研究相同，即年齡大于12歲的輕度哮喘患者，平均年齡41歲。SYGMA 2研究中患者哮喘發(fā)作治療時間平均為6 d[4]，為了更好地反映病情和終身轉歸情況，模型中的周期設置為1周，研究時限設置為60年。

圖1 輕度哮喘的Markov模型結構

1.2 臨床數(shù)據來源

臨床數(shù)據來自SYGMA 2研究。該研究共納入4 215例患者，其中按需吸入布地奈德/福莫特羅組患者的用藥劑量為布地奈德200 μg/福莫特羅6 μg；布地奈德維持治療組患者為布地奈德200 μg×2次，另按需吸入特布他林0.5 mg。該研究的主要結局指標為哮喘年重度急性發(fā)作率，兩組患者的發(fā)作率分別為0.11和0.12（相對危險度為0.97）。按需吸入布地奈德/福莫特羅組患者在哮喘急性發(fā)作時，采用全身性糖皮質激素治療、急診就診并行全身性糖皮激素治療和住院治療的比例分別為81.9%、10.2%和7.9%；布地奈德維持治療組則分別為78.4%、15.2%和6.4%。本研究假定模型中無急性發(fā)作狀態(tài)的死亡概率為自然死亡率[8]；急性發(fā)作狀態(tài)的死亡除了自然死亡外，還包括哮喘嚴重發(fā)作導致的死亡，其概率來自文獻[6，9-10]（表1）。根據公式P＝1-e-rt把相關年概率轉換為模型中1周的概率[11]。

表1 與哮喘嚴重發(fā)作相關的年死亡率（%）

1.3 成本和效用

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此模型中僅考慮直接醫(yī)療成本，主要包括藥品費用和哮喘嚴重發(fā)作的治療成本。輕度哮喘患者的吸入藥物一般不良反應發(fā)生較少且輕微，對模型總成本的影響較小，因此模型中未納入不良反應成本。根據SYGMA 2研究，按需吸入布地奈德/福莫特羅組患者平均每天吸入布地奈德/福莫特羅（200 μg/6 μg）0.52次。目前國內上市布地奈德/福莫特羅的規(guī)格主要為160 μg/4.5 μg和320 μg/9 μg，因此模型中假設按需吸入布地奈德/福莫特羅組患者平均每天吸入布地奈德/福莫特羅（320 μg/9 μg）0.35 次。SYGMA 2研究中布地奈德維持治療組患者每天吸入布地奈德200 μg，特布他林（0.4 mg）平均每天吸入0.49次。全身性糖皮質激素治療假設為采用潑尼松片口服，平均用量為單日劑量45 mg/d乘以SYGMA 2研究中的平均治療天數(shù)（6 d）。成本參數(shù)見表2。

表2 輕度哮喘模型中的成本參數(shù)

本研究設定每個疾病狀態(tài)的效用值從0到1，即從死亡到完全健康。無急性發(fā)作狀態(tài)的效用值主要參考SYGMA 2研究中使用五水平歐洲五維健康量表（EQ-5D-5L）收集的數(shù)據，即0.867。假設哮喘嚴重發(fā)作時會對效用產生影響，不同的嚴重程度對效用的影響也會有差異，因此根據文獻設定在哮喘嚴重發(fā)作時，全身性糖皮質激素、急診就診并行全身性糖皮質激素治療和住院治療的效用值分別為-0.1、-0.15和-0.2[6，13]。

1.4 評估指標

采用TreeAge Pro 2020軟件建立Markov模型并進行統(tǒng)計分析，主要產出指標為總成本和質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）。根據《中國藥物經濟學評價指南（2020）》建議，如果干預方案相比對照方案成本更低而產出更高，則干預方案為絕對優(yōu)勢方案，反之為絕對劣勢方案；如果兩個方案的產出相同或無臨床意義上的差異時，采用最小成本分析；如果干預方案相比對照方案成本更高且產出也更高，則計算兩方案之間的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。模型中成本和效用的貼現(xiàn)率設為5%[14]。

1.5 敏感性分析

為考察基礎分析結果的穩(wěn)健性，本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來評價模型中參數(shù)變化對結果的影響。模型中的參數(shù)均進行單因素敏感性分析，取值范圍基于所參考文獻中的95%置信區(qū)間或基礎值上下浮動20%來確定，結果以旋風圖展示。為避免貼現(xiàn)率對結果的影響，進行單因素敏感性分析時將貼現(xiàn)率設定為0～8%[14]。在概率敏感性分析中，本研究將成本采用gamma分布、效用值采用beta分布，通過設定這些分布后，進行1 000次迭代的二階蒙特卡洛模擬，最終運行10 000次抽樣，結果以成本-效果散點圖展示。

2 結果

2.1 基礎分析結果

按需吸入布地奈德/福莫特羅組方案和布地奈德維持治療組方案的總成本分別為25 884、45 822元，效用值分別為30.51、30.50 QALYs，前者的總成本更低、效用值更高，是絕對優(yōu)勢方案。另外，兩組方案長期的增量效用絕對值非常接近于0，故按照最小成本分析的方式來匯報結果，即按需吸入布地奈德/福莫特羅組方案相比布地奈德維持治療組方案減少了19 938元，詳見表3。

表3 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果 單因素敏感性分析的旋風圖如圖2所示。由圖2可知，藥品（特布他林、布地奈德/福莫特羅）的價格和平均每天吸入次數(shù)是主要影響參數(shù)，但所有參數(shù)均在一定范圍內變化，對基礎分析結果影響不大。

圖2 單因素敏感性分析的旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析結果 成本-效果散點圖如圖3所示。由圖3可知，概率敏感性分析中所有的散點均是增量成本為負值、增量效果為正值，說明10 000次蒙特卡洛模擬的結果并沒有改變基礎分析結果，基礎分析結果是穩(wěn)健的；按需吸入布地奈德/福莫特羅組方案具有成本-效果的概率為100%。

圖3 成本-效果散點圖

3 討論

本研究首次評估了中國輕度哮喘人群按需吸入布地奈德/福莫特羅與布地奈德維持治療的經濟性，結果表明，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，與布地奈德維持治療方案相比，輕度哮喘患者按需吸入布地奈德/福莫特羅治療方案的總成本更低、效用值更高，是絕對優(yōu)勢方案。因為2種方案的長期效用值非常接近，故本研究采用最小成本分析法進行比較，結果仍然是按需吸入布地奈德/福莫特羅方案更經濟。單因素敏感性分析和概率敏感性分析結果均驗證了基礎分析結果的穩(wěn)健性。本研究結果可以為臨床醫(yī)師的治療決策、患者的選藥抉擇和國家醫(yī)保部門的政策制定提供參考依據。

目前國外有2項研究[6，15]評價了輕度哮喘患者按需吸入布地奈德/福莫特羅的經濟性。這2項研究的結果跟本研究一致，即按需吸入布地奈德/福莫特羅的終身總成本更低、總產出更高。Fitzgerald等[6]從英國醫(yī)療保健付款人的角度出發(fā)進行研究，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)低劑量布地奈德維持治療方案相比，按需使用布地奈德/福莫特羅是治療輕度哮喘的一種更加經濟的選擇。按需吸入布地奈德/福莫特羅和布地奈德維持治療2種方案的效用值分別為18.880、18.879 QALYs，總成本分別為1 317.83、1 610.82英鎊。Sadatsafavi等[15]從加拿大公共醫(yī)療保健系統(tǒng)角度進行研究，得到了相同的結果——按需吸入布地奈德/福莫特羅和布地奈德維持治療2種方案的效用值分別為20.136、20.135 QALYs，總成本分別為28 346、35 890美元。不同國家的國情、醫(yī)療情況、藥品成本等不一樣，因此不同國家的經濟性研究結果不能通用，故有必要開展基于中國人群的相關經濟性研究。本研究與Fitzgerald等和Sadatsafavi等的經濟性研究結果一致，但效用值有一定的區(qū)別，這可能是因為Fitzgerald等采用的是3.5%的貼現(xiàn)率，Sadatsafavi等采用的是3%的貼現(xiàn)率，而本研究采用的是《中國藥物經濟學評價指南（2020年版）》推薦的5%貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)[14]。

本研究尚存在一定的局限性。首先，模型中很多參數(shù)來自SYGMA 2研究，故臨床研究本身存在的局限性均可能影響模型結果。但SYGMA 2研究是目前關于輕度哮喘患者按需吸入布地奈德/福莫特羅方案對比布地奈德維持治療方案的最佳循證證據來源，并且是設計良好的多中心隨機對照研究，參數(shù)的準確性相對于其他研究更為可靠。其次，模型中的效用值來自國外人群，與中國人群可能會存在一定的差異，但這同樣是筆者目前能找到的較為合適的數(shù)據。雖然存在上述局限，但敏感性分析結果說明模型參數(shù)對結果的影響非常小，不太可能會改變基礎分析結果?？傮w而言，本研究能夠反映輕度哮喘患者不同治療方案長期的臨床結果和費用負擔，對臨床醫(yī)師、患者和決策者具有參考價值。

綜上所述，與布地奈德維持治療方案相比，輕度哮喘患者按需吸入布地奈德/福莫特羅更具有經濟性。