中藥中有害元素殘留、體內(nèi)代謝及其對(duì)腎血管的損傷機(jī)制研究進(jìn)展

劉藝旋，張景嘉，湯凱璇，李 笑

（山東中醫(yī)藥大學(xué)1.中醫(yī)學(xué)院，2.醫(yī)學(xué)院，3.病理學(xué)教研室，山東濟(jì)南 250355）

中藥在中醫(yī)防治疾病中占有不可或缺的地位，其有害元素殘留在一定程度上影響了其安全性，既降低中藥本身的療效，又危害健康。葉國(guó)華等[1]分析300余種中藥材有害元素殘留結(jié)果顯示，作為國(guó)內(nèi)外中藥有害元素殘留量的監(jiān)控指標(biāo)[2-3]，鉛、鎘、銅、汞和砷的超標(biāo)率分別達(dá)到8.9%，26.4%，23.3%，6.7%和13.2%，遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[4]。腎是人體重要的排泄器官之一，進(jìn)入血液的有毒物質(zhì)能夠迅速到達(dá)腎，隨尿液排出體外，如99%鉛可通過(guò)腎代謝[5]。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸血液，易受血液有害元素攻擊，引起腎血管損傷，導(dǎo)致慢性中毒[6]。本文就中藥中有害元素的來(lái)源、殘留現(xiàn)狀、體內(nèi)代謝及其對(duì)腎血管的損傷和機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為其對(duì)腎血管損傷的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 中藥有害元素來(lái)源

中藥有害元素主要來(lái)自其生長(zhǎng)環(huán)境及加工過(guò)程。根據(jù)性質(zhì)不同，中藥包括植物類、動(dòng)物類和礦物類。其中，植物類中藥含有有害元素的風(fēng)險(xiǎn)最高[7]。植物類中藥生長(zhǎng)的水源、空氣、土壤等環(huán)境均可使有害元素在其中富集。土壤中常見(jiàn)的具有顯著毒性的元素有鉛、鎘、鉻、汞和砷等，具有一般毒性的元素有銅、鋅和鎳等。未處理完全的工業(yè)廢水中含有汞元素，工業(yè)冶煉及汽車尾氣會(huì)排放鉛和鎘元素，農(nóng)業(yè)種植所用的消毒劑、殺蟲劑、除草劑和殺鼠劑中含有砷元素[8-9]。

研究表明，植物類和動(dòng)物類中藥在生長(zhǎng)過(guò)程中具有主動(dòng)吸收和富集有害元素的特性。其中，植物類中藥人工栽育過(guò)程受有害元素富集影響尤為明顯。植株從一粒種子到成為藥材各個(gè)階段都有可能受到有害元素不同程度的污染[10]，影響因素可大致分為外來(lái)因素和自身因素。自身因素主要指中藥本身所具有的特性，如一些菌類植物具有超強(qiáng)的富集重金屬的能力[6]。外來(lái)因素包括人為因素和非人為因素。人為因素的影響是指因人的參與而對(duì)中藥產(chǎn)生的影響，如在中藥種植過(guò)程中進(jìn)行殺蟲和施肥等人為活動(dòng)；非人為因素的影響是由自然環(huán)境、技術(shù)措施和設(shè)備因素等產(chǎn)生的影響，如土壤母質(zhì)和污染。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，許多海洋生物對(duì)重金屬具有較強(qiáng)的富集能力，當(dāng)含大量有害物質(zhì)的廢水被排入海洋中時(shí)，貝類等中藥的重金屬含量增加[11]。礦物類中藥多為天然礦石，易摻入雜石和雜質(zhì)，增加有害元素含量。

2 中藥中有害元素殘留

2.1 植物類中藥

有害元素在不同的植物類中藥中的分布具有明顯差異。根據(jù)植物類中藥藥用部位的不同，主要分為根型、葉型、花果型、草本型、莖型和植株皮型藥材。從藥用部位來(lái)看，葉型藥材重金屬超標(biāo)率最高。研究發(fā)現(xiàn)，鉛的殘留部位較廣，可分布在根、葉、花和果實(shí)中，鎘主要分布在花果和莖葉中，汞主要分布在植株皮中，砷主要分布在莖中，鉻主要分布在莖、花和果實(shí)中[12]?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》參考《藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》限定了鉛、鎘、銅、汞和砷的指標(biāo)：鉛≯5 mg·kg-1，鎘≯0.3 mg·kg-1，銅≯20 mg·kg-1，汞≯0.2 mg·kg-1，砷≯2 mg·kg-1[13]。由此可見(jiàn)，嚴(yán)格限定中藥有害元素的含量，遵從限量標(biāo)準(zhǔn)，從源頭減少來(lái)源與殘留，是保證中藥質(zhì)量與信譽(yù)，促進(jìn)中醫(yī)藥向世界推廣的關(guān)鍵。

馬鳴等[14]整理歸納了近20年的文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，某些中藥中有多種有害元素含量超標(biāo)，如丹參存在鉛、鎘、銅、汞和鎳及總金屬含量超標(biāo)，黨參中的鉛、鎘、汞和砷含量超標(biāo)。馮云霞等[15]調(diào)查了100種常見(jiàn)中藥的重金屬含量并分析其殘留情況發(fā)現(xiàn)，汞超標(biāo)量最多的是來(lái)自四川雅安的牛膝，其汞含量高達(dá)1.35 mg·kg-1；鉛超標(biāo)量最多的是來(lái)自湖南的厚樸，其鉛含量高達(dá)13.30 mg·kg-1。

2.2 動(dòng)物類中藥

動(dòng)物類中藥包括動(dòng)物的全部或部分、生理病理產(chǎn)品及其加工產(chǎn)品。人通過(guò)食物鏈攝入受污染的動(dòng)物類中藥會(huì)導(dǎo)致污染物在人體內(nèi)積累。水蛭是一種典型的動(dòng)物類中藥，《中華人民共和國(guó)藥典》委員會(huì)規(guī)定，水蛭中鉛、鎘、汞和砷的最大允許限值分別為10，1，1和5 mg·kg-1。研究報(bào)道，在中國(guó)多個(gè)省市收集的83批動(dòng)物類中藥中，有36.1%樣品有害元素含量超標(biāo)[16]。其中蚯蚓和蜂巢中鉛蓄積超標(biāo)；蚯蚓和蝎子中鎘水平超標(biāo)；汞在僵蠶和臭蟲中的殘留量顯著高于其他動(dòng)物類中藥，但仍在標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)；蚯蚓和水蛭是強(qiáng)效蓄積物，砷濃度超過(guò)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；動(dòng)物類中藥中銅的平均濃度遠(yuǎn)高于其他4種有害元素，蝎子中的銅含量最高，蝮蛇中的銅含量最低[17]。

2.3 礦物類中藥

礦物類中藥是傳統(tǒng)中醫(yī)藥獨(dú)特的組成。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，多種礦物類中藥對(duì)惡性腫瘤的治療有很好的效果，但由于其有害元素含量高、毒性大等問(wèn)題，限制了其臨床應(yīng)用。如含汞的礦物類中藥朱砂和甘汞等受汞毒性作用的影響，其安全性與合理性受到質(zhì)疑，使用不當(dāng)會(huì)引起肝腎毒性[18]。稀土中含有三氧化二砷（arsenic trioxide，AS2O3），由于砷具有顯著的細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。長(zhǎng)期大量食用雄黃，可引起腎銅積蓄，產(chǎn)生腎毒性[19]。

3 中藥中有害元素體內(nèi)代謝

中藥中有害元素可由消化系統(tǒng)進(jìn)入人體，首先通過(guò)血液被肝部分吸收，再隨膽汁緩慢排入腸腔，最終與糞便一起排出體外[20]。另外，其還可經(jīng)腎代謝途徑從尿液中排出。腎代謝過(guò)程中，有害元素首先進(jìn)入腎小球，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞易受其攻擊，導(dǎo)致慢性中毒[21]。隨后通過(guò)腎小管濃縮作用，有害元素濃度增加，加劇了急性中毒期腎小管的損傷[22]。但這種損傷是可逆的，因腎具有排泌氫離子的功能，而氫離子可使腎中的有毒物質(zhì)分解并釋放[23]。此外，許多腺體，如汗腺、唾液腺和乳腺等也可排泄少量有害元素[24-25]。

當(dāng)攝入人體的有害元素含量超過(guò)機(jī)體的解毒和排泄能力時(shí)，就會(huì)在部分器官蓄積。如鉛易蓄積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼中[26]。有數(shù)據(jù)表明，鎘、鉛和汞等重金屬容易在腎和肝中蓄積，卻不易在肌肉組織中蓄積[27]。有害元素可通過(guò)與體內(nèi)多種酶和蛋白質(zhì)相結(jié)合，或置換出活性中心的鋅離子，影響其正常的生理生化功能，甚至使其失去生物活性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和糖類代謝紊亂等病癥[28]。此外，核酸[29]、神經(jīng)遞質(zhì)[30]和激素[31]等也可與有害元素結(jié)合，使其生化功能改變，引發(fā)病變。

4 中藥中有害元素對(duì)腎血管的損傷及作用機(jī)制

有害元素殘留可影響腎血管結(jié)構(gòu)及功能，其損傷機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖與修復(fù)和促進(jìn)血管收縮等（圖1）。

圖1 鉛、鎘、銅、汞和砷對(duì)腎血管的損傷機(jī)制.ROS：活性氧；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；HSPG：硫酸肝素蛋白聚糖；NO：一氧化氮；NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；COX-2：環(huán)氧化酶2；CoA：乙酰輔酶A；PDH：丙酮酸脫氫酶；NLRP3炎性小體：Nod樣受體蛋白3炎性小體.

4.1 影響腎血管結(jié)構(gòu)和功能

鉛及含鉛化合物可通過(guò)吸入、攝入以及皮膚接觸等途徑進(jìn)入機(jī)體。體外實(shí)驗(yàn)表明，鉛無(wú)明顯的遺傳毒性，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其具有致癌性，可能與鉛抑制DNA合成和修復(fù)以及誘導(dǎo)氧化損傷有關(guān)[32]。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞因直接接觸血液，對(duì)鉛格外敏感，鉛暴露可以引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而誘發(fā)血管系統(tǒng)疾病[33]。長(zhǎng)期接觸含鉛化合物會(huì)使血管舒張功能下降，形成血栓，引起動(dòng)脈粥樣硬化[34]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是鎘產(chǎn)生毒性作用的重要靶點(diǎn)。最新研究表明，鎘離子會(huì)導(dǎo)致高滲透性，從而破壞腎小球中的內(nèi)皮細(xì)胞屏障[35]。金屬硫蛋白（metallothionein，MTT）是一種低相對(duì)分子質(zhì)量的金屬結(jié)合蛋白，含有豐富的半胱氨酸，在鎘和汞等金屬解毒、維持必需金屬的穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮不可或缺的作用[36]。MTT可與進(jìn)入人體的鎘結(jié)合，減少游離鎘的數(shù)量，是細(xì)胞免受急性鎘中毒的主要保護(hù)機(jī)制[37]。由于其相對(duì)分子質(zhì)量低，鎘-MTT復(fù)合物能夠在腎小球?yàn)V出并進(jìn)入近端腎小管細(xì)胞中，經(jīng)過(guò)腎小管的重吸收作用，使鎘在腎臟蓄積，隨后可能引起腎損傷。如果鎘-MTT受體受到抑制，會(huì)導(dǎo)致鎘-MTT誘導(dǎo)的腎毒性降低[35]。體外培養(yǎng)人足細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，鎘對(duì)腎小球的結(jié)構(gòu)和功能都有影響，能夠引起腎小球腎病和足細(xì)胞損傷[38]。有數(shù)據(jù)表明，短期、低劑量的鎘暴露不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，但會(huì)增加單層腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。血液中的鎘可能直接破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞屏障，并引起腎小球疾病臨床癥狀[39]。長(zhǎng)期的鎘暴露能夠引起腎損傷，包括腎小球萎縮和近端腎小管損傷等，并伴有細(xì)胞骨架的紊亂，可能與體內(nèi)嚴(yán)重的腎血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[40]。

銅主要損傷腎小管上皮、腎小球基底膜和毛細(xì)血管。綿羊體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，銅可引起溶血、腎功能受損和各種形態(tài)學(xué)缺陷，其中以腎小球內(nèi)皮層破裂最為明顯[41]。將大鼠腎組織亞慢性暴露于氧化銅納米顆粒后，用投射電子顯微鏡技術(shù)評(píng)估腎組織超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果顯示，腎小球改變包括內(nèi)皮細(xì)胞肥大、毛細(xì)血管擴(kuò)張和閉塞、足細(xì)胞肥大、蒂細(xì)胞紊亂、系膜細(xì)胞增生以及晶體沉淀等[42]。

汞是毒性最強(qiáng)的重金屬之一，長(zhǎng)時(shí)間汞中毒能夠?qū)е侣阅I損害，引起腎小管功能損傷、低分子量蛋白尿、腎炎及腎病綜合征等。汞化物也具有一定毒性，高濃度的氯化汞可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的負(fù)面影響表現(xiàn)為損傷細(xì)胞屏障，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[10]。在注射氯化汞引起的急性腎衰竭過(guò)程中，可以觀察到腎血管形態(tài)的改變，腎小球前腎血管中段發(fā)生纖維蛋白樣損傷，表現(xiàn)為血管擴(kuò)張。汞造成血管病變機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與持續(xù)或反復(fù)的血管痙攣、血管舒張伴局部缺血和血管壁張力增加有關(guān)，血管壁結(jié)構(gòu)和功能的改變?cè)谝欢ǔ潭壬峡蓪?dǎo)致腎功能不全。

砷主要通過(guò)吸入和攝入進(jìn)入人體，增加各種癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[43]。砷對(duì)血管生成具有雙重作用，低劑量砷（AS2O30.25～0.5 μmol·L-1）具有促進(jìn)血管生成的作用，而高劑量砷（AS2O30.5～2 μmol·L-1）則抑制血管生成[44]。砷對(duì)大多數(shù)器官和系統(tǒng)有毒性作用，最敏感的靶器官是腎[45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，砷化合物，如氫化砷暴露能夠引起大鼠腎小球和腎小管周圍內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能不全[46]。

4.2 損傷腎血管

4.2.1 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是多種疾病的發(fā)病機(jī)制，有害元素暴露能夠使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），打破體內(nèi)氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)，造成多種生物大分子氧化損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死以及組織器官代謝紊亂。研究表明，鉛可通過(guò)芬頓型哈伯·韋斯（Haber-Weiss）反應(yīng)產(chǎn)生血管內(nèi)ROS，使抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，進(jìn)而誘發(fā)氧化應(yīng)激，同時(shí)降低一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物有效性[47]。由于NO是重要的血管保護(hù)因子，鉛在腎內(nèi)的富集增加了血管損傷概率，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，減少腎血流量并降低腎小球?yàn)V過(guò)功能[48]。血液中鉛含量增加能夠使同型半胱氨酸水平升高，高同型半胱氨酸血癥可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，改變血管壁彈性[49]，同時(shí)又可抑制NO合成以及促進(jìn)氧化應(yīng)激，引起血管損傷[1]。此外，鉛暴露還能通過(guò)影響腎小球?yàn)V過(guò)功能引起腎損傷，導(dǎo)致腎功能改變，使腎功能血清標(biāo)志物（尿素和肌酐）升高[50]。

鎘暴露引起的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失常，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等疾病。鎘暴露還可損害腎，尤其是近端腎小管細(xì)胞，因其主動(dòng)重吸收鎘和腎小球?yàn)V液中的鋅、葡萄糖和氨基酸等[51]，引起腎血管和腎小球充血以及腎小管上皮腫脹[52]。研究表明，急性鎘暴露能夠促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的局部釋放，進(jìn)而使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶和環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）活性增加，使自由基產(chǎn)生增多，促進(jìn)超氧陰離子與NO作用形成過(guò)氧亞硝酸鹽，降低NO的生物利用度[53]。同時(shí)，鎘還可通過(guò)抑制抗氧化酶活性，降低血管抗氧化能力，促進(jìn)氧化應(yīng)激[3]。

銅也可通過(guò)氧化應(yīng)激損傷腎血管。銅參與ROS的產(chǎn)生和防御，可通過(guò)得失電子改變氧化還原狀態(tài)，參與過(guò)氧化氫和超氧自由基的產(chǎn)生過(guò)程，促進(jìn)ROS的合成。有害的ROS會(huì)降低內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致銅的氧化還原反應(yīng)失控，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[54]。目前，銅通過(guò)氧化應(yīng)激損傷腎血管的案例未見(jiàn)報(bào)道，相關(guān)研究表明[55]，銅與肝損傷及肝疾病的關(guān)系更為密切。

氧化應(yīng)激是汞對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能損傷的主要機(jī)制，臨床表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能不全。氯化汞可誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ局部釋放增加，導(dǎo)致NADPH和COX-2活性增加，從而釋放更多的ROS，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。汞化合物還對(duì)一氧化氮合酶基因的表達(dá)有抑制作用并能夠減少NO的產(chǎn)生[56]。除了增加ROS的產(chǎn)生，氯化汞的親巰基活性會(huì)抑制抗氧化酶，耗竭谷胱甘肽，引起硫醇酶失活，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[3]。

砷也可以引起氧化應(yīng)激[57-58]。三價(jià)砷與二氫硫脂酰胺的巰基結(jié)合能減弱丙酮酸脫氫酶的作用，使丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A，CoA）的數(shù)量減少，降低檸檬酸循環(huán)的效率并減少細(xì)胞ATP的生成[59]。三價(jià)砷通過(guò)與巰基結(jié)合也能夠減弱許多酶活性，抑制細(xì)胞攝入葡糖糖以及糖異生、脂肪酸氧化等反應(yīng)，進(jìn)一步生成CoA，抑制谷胱甘肽的產(chǎn)生，使細(xì)胞遭受氧化損傷[53]。另有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)飲用水接觸亞慢性砷會(huì)引起血管氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變，高濃度會(huì)嚴(yán)重影響身體健康，主要表現(xiàn)為肝腎損傷，甚至改變肝腎器官指數(shù)[60]。

4.2.2 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)

研究表明，接觸鉛的工人體內(nèi)具有更高水平的炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）[61]。鉛暴露后的血管炎癥反應(yīng)與 NF-κB 激活有關(guān)[62]。鉛損傷腎的主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性病變[63]，但其誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷腎血管的案例暫未見(jiàn)報(bào)道。

鎘可促進(jìn)多種炎癥因子釋放，如IL-6，IL-8，IL-1β和TNF-α等，引發(fā)炎癥反應(yīng)，增加血管壁通透性，使內(nèi)皮屏障受損，易形成動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)腎小球血管炎[64]。研究表明，人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞鎘暴露會(huì)促進(jìn)IL-6和IL-8的分泌，在腎炎癥中起重要作用，可能是鎘誘導(dǎo)IL-6通過(guò)NF-κB依賴途徑分泌的結(jié)果[65]。

大量銅會(huì)導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，進(jìn)而引起炎癥或毒性反應(yīng)。銅首先在肝中蓄積，隨后被其釋放入血進(jìn)入紅細(xì)胞，使谷胱甘肽濃度降低，紅細(xì)胞脆性增加引起血管內(nèi)溶血，導(dǎo)致腎中的銅濃度增加，血紅蛋白在腎小管內(nèi)形成管型，引起腎小管阻塞，從而引起腎功能衰竭、腎單位壞死和血紅蛋白尿等，嚴(yán)重者可發(fā)展為尿毒癥。同時(shí)，血漿肌酸酐磷酸激酶的濃度增高，引起骨骼肌的損傷。此外，銅的氧化還原反應(yīng)還可能改變神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、血管生成和其他生理過(guò)程，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[66]。

Lemos等[67]研究氯化汞（6 nmol·L-1）對(duì)主動(dòng)脈環(huán)內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)急性汞暴露會(huì)導(dǎo)致血管炎癥、血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化等，還會(huì)增加血管外周阻力。研究表明，大鼠反復(fù)接觸氯化汞后會(huì)引起CD4+輔助性T細(xì)胞2細(xì)胞亞群誘導(dǎo)的多克隆B細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致自身免疫綜合征，其特征主要為自身抗體合成、腎小球IgG線性沉積、蛋白尿以及腎小管間質(zhì)性腎炎[68]。

砷能否引起腎血管的炎癥反應(yīng)及其機(jī)制尚不明確。

4.2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

鉛暴露后激活NF-κB，NF-κB是體內(nèi)眾多趨化因子、黏附因子以及促炎細(xì)胞因子的通用轉(zhuǎn)錄因子，經(jīng)過(guò)氧化應(yīng)激，NF-κB活化，從而引起炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致血管纖維化和細(xì)胞凋亡[1]。林哲絢等[11]觀察暴露于不同濃度氯化鎘24 h對(duì)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞骨架的作用發(fā)現(xiàn)，鎘在較低濃度（0.1 μmol·L-1）可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，而較高濃度（10～20 μmol·L-1）則引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。另外，臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞接觸鎘后能夠?qū)е戮€粒體ROS釋放，介導(dǎo)Nod樣受體蛋白3炎性小體激活，引起胱天蛋白酶1激活，誘導(dǎo)DNA損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[69-70]。慢性鎘暴露也可抑制自噬，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡和損傷[71]。汞暴露誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能夠促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞凋亡，是腎小球硬化的重要機(jī)制之一，可導(dǎo)致嚴(yán)重的蛋白尿，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展[72]。研究顯示，無(wú)機(jī)砷還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)母系表達(dá)基因3的表達(dá)影響細(xì)胞凋亡，但AS2O3對(duì)腎血管的損傷是否通過(guò)該機(jī)制尚不明確[73]。

4.2.4 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和修復(fù)

研究表明，鉛可阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，可能和抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）與硫酸肝素蛋白聚糖的結(jié)合有關(guān)，亦可能與硫酸肝素促進(jìn)bFGF與其受體的結(jié)合有關(guān)[74]。同時(shí)，鉛還可通過(guò)抑制硫酸肝素的合成降低內(nèi)源性bFGF的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[1]，從而導(dǎo)致血管損傷。

鎘被認(rèn)為是一種金屬激素，能夠通過(guò)干擾機(jī)體內(nèi)分泌引起血管結(jié)構(gòu)和功能的損傷[75-76]，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[1]。

4.2.5 促進(jìn)血管收縮

研究表明，鉛暴露能夠促進(jìn)血管收縮，一種途徑為增加蛋白激酶C的活性，使血管收縮增加；另一種途徑為增加腎上腺素、內(nèi)皮素以及血管緊張素Ⅱ等發(fā)揮收縮血管的效應(yīng)[77-78]。另有研究發(fā)現(xiàn)，離體腎血管床注入氯化汞能夠引起血管收縮，可能與內(nèi)皮激動(dòng)劑和血流介導(dǎo)的血管舒張減少有關(guān)，驗(yàn)證了氯化汞損害腎血管反應(yīng)性的假設(shè)[79]。長(zhǎng)期砷暴露導(dǎo)致的腎組織損傷以近曲小管上皮細(xì)胞和Bowman囊的足細(xì)胞損傷尤為明顯[80]，易引起腎毒性，能夠觀察到腎小球收縮、Bowman囊空間增加，腎小管中凋亡和壞死的細(xì)胞增多、管間間隙減少以及刷狀緣細(xì)胞高度增加等[81]。

4.2.6 其他機(jī)制

還有多種機(jī)制參與有害元素引起的腎血管損傷。臨床研究表明，鉛會(huì)加速慢性腎疾病的發(fā)展，主要通過(guò)升高血壓、加速微血管血流和損傷腎小管間質(zhì)等途徑[82]。AS2O3能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度并引起線粒體膜的破壞[83]。

5 結(jié)語(yǔ)

不同種類中藥含有的有害元素成分和含量有所差異，其來(lái)源與中藥從獲取到售賣的整個(gè)過(guò)程密切相關(guān)。有害元素主要通過(guò)消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)代謝，以糞便和尿液的形式排出體外，少部分還可經(jīng)其他分泌腺排出。中藥中常見(jiàn)有害元素鉛、鎘、銅、汞、砷的殘留能夠不同程度損傷腎血管結(jié)構(gòu)和功能，主要通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖與修復(fù)和促進(jìn)血管收縮等介導(dǎo)腎血管損傷，此外，還可通過(guò)其他機(jī)制造成腎血管損傷。對(duì)中藥有害元素殘留損傷血管機(jī)制的深入研究，可以提高業(yè)界對(duì)中藥有害元素殘留的重視程度，同時(shí)為中藥材的規(guī)范、安全使用提供理論依據(jù)。