圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征療效及對(duì)患者睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)和25-羥基維生素D的影響

李紅敏，郭軍會(huì)，陳元武，蘇敬文

(1.河北省第八人民醫(yī)院，河北 石家莊 050022；2.河北省人民醫(yī)院康復(fù)科，河北 石家莊 050052)

不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下肢難以名狀的不適感，如酸脹、麻木、拘謹(jǐn)、疼痛、冷熱、蟻?zhàn)叩?，夜間休息時(shí)出現(xiàn)或加重，使患者產(chǎn)生強(qiáng)烈活動(dòng)下肢的欲望，活動(dòng)后癥狀減輕甚至消失，但休息時(shí)可再次出現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RLS在一般人群中發(fā)病率為5%～15%，是常見(jiàn)的睡眠障礙原因之一，并且大部分患者存在不同程度的身體機(jī)能下降以及焦慮抑郁狀態(tài)[2]。RLS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要認(rèn)為與遺傳、鐵缺乏、多巴胺功能異常、激素水平紊亂有關(guān)[3]。多巴胺制劑和鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物是臨床治療RLS的常用手段，雖療效顯著但斷藥后易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期服用常引起惡心、嘔吐、頭痛、便秘等一系列不良反應(yīng)，對(duì)患者造成極大困擾。近期研究發(fā)現(xiàn)，25-羥基維生素D(25-OH-VD)可以調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝和多巴胺功能，其缺乏可以間接影響RLS患者的癥狀嚴(yán)重程度[4]。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)下的睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)是目前臨床中為數(shù)不多可對(duì)RLS嚴(yán)重程度進(jìn)行量化的客觀指標(biāo)，可以一定程度反應(yīng)RLS發(fā)展情況[5]。中醫(yī)學(xué)將RLS歸于“足悗”“痹癥”等范疇，主要與肝、脾、腎三臟相關(guān)。認(rèn)為其病機(jī)為肝腎虧虛，氣血不足或邪客經(jīng)脈，氣血不暢而致筋脈失于濡養(yǎng)。近年來(lái)，中醫(yī)針灸治療RLS在改善癥狀方面取得一定進(jìn)展，眾醫(yī)家多采用針刺足三里、三陰交、陽(yáng)陵泉等穴位，獲得良好的近期療效，但遠(yuǎn)期療效滿(mǎn)意者甚少，癥狀易反復(fù)[6-7]。筆者于臨床中發(fā)現(xiàn)，以承筋穴為中心，采用圍刺法治療RLS，可增強(qiáng)活通氣血，肉筋緩急之效，顯著改善其臨床癥狀，再聯(lián)合古今柔筋緩急之良方芍藥甘草湯，可增強(qiáng)RLS患者遠(yuǎn)期療效。基于此，本文探討圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征患者的臨床療效及對(duì)睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)和血清25-OH-VD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北省第八人民醫(yī)院2020年12月至2021年12月收治的RLS患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法以就診順序隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各40例。觀察組男23例，女17例，年齡33～68歲，平均(48.37±11.82)歲；病程1～7年，平均(4.37±1.24)年；體重指數(shù)(21.74±2.35)kg/m2。對(duì)照組男25例，女15例，年齡31～64歲，平均(47.18±13.67)歲；病程0.5～8年，平均(4.42±1.47)年；體重指數(shù)(21.41±2.19)kg/m2。兩組年齡、性別、病程、BMI等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：不寧腿綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，依據(jù)2014年國(guó)際RLS研究小組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①雙下肢強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望，常伴下肢不適感，或因不適感導(dǎo)致活動(dòng)欲望；②以上癥狀出現(xiàn)于靜息狀態(tài)，或于靜息狀態(tài)時(shí)加重；③活動(dòng)(如走動(dòng)或伸展腿)過(guò)程中，癥狀可得到部分或完全緩解；④主要出現(xiàn)于傍晚或夜間，或于傍晚或夜間加重；⑤以上表現(xiàn)不能由其他疾病或現(xiàn)象解釋?zhuān)缦轮d攣、肌痛、水腫、靜脈曲張關(guān)節(jié)炎、體位不適、習(xí)慣性踮腳等。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～70歲；③體重指數(shù)18.5～24.0 kg/m2；④臨床資料完整；⑤簽訂知情同意書(shū)并愿意接受本研究的治療方案，對(duì)本次研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)有良好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①夜間腿肌痙攣、靜坐不能以及周?chē)窠?jīng)病變等具有類(lèi)似癥狀患者；②開(kāi)始治療前14 d內(nèi)服用任何可能影響RLS癥狀的藥物或食品添加物，如抗多巴胺能藥物、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥物、抗組胺類(lèi)藥物等；③合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；④任何其他睡眠障礙，如快速動(dòng)眼睡眠行為障礙或睡眠呼吸暫停綜合征；⑤不配合治療，依從性差的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用常規(guī)針刺治療，取穴為患側(cè)足三里、陰陵泉、三陰交、陽(yáng)陵泉穴，直刺1～1.2寸，手法采用平補(bǔ)平瀉，以得氣為度，留針30 min，每日1次。連續(xù)針刺5 d后休息2 d，4周為1個(gè)療程。

1.2.2 觀察組：采用圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療。圍刺法：以患側(cè)承筋穴為中心在其周?chē)?～5 cm范圍內(nèi)的上下各扎一針，左右各扎兩針，向承筋穴方向呈45°角進(jìn)針，進(jìn)針深度約1～1.2寸，以得氣為準(zhǔn)，不使用手法，留針30 min，每日1次。連續(xù)針刺5 d后休息2 d，4周為1個(gè)療程。同時(shí)聯(lián)合口服加味芍藥甘草湯，處方：白芍、薏苡仁各30 g，炙甘草、木瓜各15 g。中藥水煎，1劑/d，分早晚兩次服用，連續(xù)服用4周。兩組均選用30號(hào)1.5寸毫針。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 國(guó)際不寧腿綜合征自評(píng)量表評(píng)分(RLS)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分：采用IRLSSG國(guó)際不寧腿綜合征自評(píng)量表對(duì)患者的癥狀嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率、睡眠障礙、情緒影響等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分范圍0～40分，得分越高說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)對(duì)患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等7個(gè)維度，采用4級(jí)評(píng)分，總分范圍0～20分，量表評(píng)分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分：采用漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表對(duì)患者的焦慮情緒、抑郁情緒進(jìn)行`評(píng)價(jià)，HAMA的總分在14分以上評(píng)為存在焦慮，HAMD的總分在21分以上評(píng)為存在抑郁。

1.3.3 睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)(PLMI)和血清25-OH-VD:采用多導(dǎo)睡眠儀(美國(guó)Alice Sleepware)對(duì)患者下肢進(jìn)行肌電圖監(jiān)測(cè)，分別記錄患者治療前和治療后睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)，即夜間平均每小時(shí)下肢活動(dòng)次數(shù)。并于第2日清晨7點(diǎn)采集患者空腹外周靜脈血5 ml，以半徑18 cm，3000 r/min離心10 min，收集血清，置于-80 ℃下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清25-OH-VD水平(由于不寧腿患者多伴有不同程度焦慮狀態(tài)，為盡量使患者適應(yīng)睡眠監(jiān)測(cè)儀的佩戴，減少電極片粘貼部位，僅監(jiān)測(cè)對(duì)不寧腿較大意義的PLMI)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(1994版)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。臨床痊愈：臨床癥狀與體征消失，夜間睡眠安穩(wěn)，隨訪3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：臨床癥狀與體征消失，夜間睡眠基本安穩(wěn)，或癥狀與體征消失但3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；有效：臨床癥狀與體征明顯緩解，夜間睡眠改善明顯；無(wú)效：臨床癥狀與體征無(wú)明顯改善?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用 [例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分比較 見(jiàn)表1。兩組患者治療后RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。3個(gè)月后隨訪時(shí)觀察組患者RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分相較于治療完成時(shí)維持良好(P>0.05)，而對(duì)照組患者RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分出現(xiàn)反彈(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后RLS評(píng)分和PSQI評(píng)分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。3個(gè)月后觀察組HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分較治療完成時(shí)維持良好(P>0.05)，對(duì)照組患者HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分出現(xiàn)反彈(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后PLMI及血清25-OH-VD水平比較 見(jiàn)表3。兩組患者治療后PLMI較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后PLMI低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組患者治療后血清25-OH-VD水平較治療前升高(P<0.05)，對(duì)照組患者治療前后血清25-OH-VD水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后PLMI及血清25-OH-VD水平比較

2.4 兩組患者療效比較 見(jiàn)表4。觀察組患者總有效率(95.00%)高于對(duì)照組(80.00%)(P<0.05)。

表4 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，1例頭暈，1例頭痛；對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，1例頭暈。所有不良反應(yīng)均較輕微，休息后自愈，未進(jìn)行特殊處理，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

RLS的發(fā)病原因目前尚未完全明確，根據(jù)發(fā)病類(lèi)型的不同可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RLS的發(fā)病主要認(rèn)為與遺傳有關(guān)。研究顯示，原發(fā)性RLS多顯示家族聚集性，超過(guò)60%的原發(fā)性RLS患者具有家族史[10]。繼發(fā)性RLS主要與慢性腎衰、帕金森病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、缺鐵性貧血、葉酸或維生素B12缺乏以及妊娠相關(guān)。但無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性RLS在神經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)均已證明患者的黑質(zhì)、丘腦等大腦區(qū)域存在鐵減少，提示RLS的病理基礎(chǔ)可能是腦鐵缺乏[11-12]。鐵是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，可以促進(jìn)L-酪氨酸羥基化形成左旋多巴(L-dopa)，而L-dopa是多巴胺(DA)的主要前體，當(dāng)大腦中鐵缺乏時(shí)，黑質(zhì)細(xì)胞合成L-dopa障礙，可引起多巴胺功能異常[13]。DA是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，其同時(shí)具有α受體和β受體的激動(dòng)作用，維持錐體外系功能。錐體外系功能異常可引起肌張力改變，造成RLS患者運(yùn)動(dòng)障礙以及肌肉的不適感[14]。功能性磁共振成像(fMRI)顯示，RLS發(fā)作時(shí)，中腦、腦橋以及部分皮質(zhì)區(qū)域被激活，使大腦興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致患者入睡困難或覺(jué)醒次數(shù)增多[15]。研究表明，90%以上的RLS患者伴隨以下肢為主的睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)，而PLMI是為數(shù)不多的可對(duì)RLS患者疾病輕重程度進(jìn)行量化的客觀指標(biāo)，在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)下可見(jiàn)下肢重復(fù)、刻板的屈曲運(yùn)動(dòng)，可引起睡眠覺(jué)醒次數(shù)增多，使睡眠質(zhì)量低下[16]。再加之由于睡前腿部不適感而入睡困難等一系列睡眠障礙，日久?？梢鹨蛩卟蛔銓?dǎo)致的精神障礙以及焦慮抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。機(jī)體鐵的代謝主要依靠于鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)軸的平衡，外源性攝入的鐵被小腸上皮細(xì)胞吸收后，主要通過(guò)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FPN1)轉(zhuǎn)運(yùn)至血液才可隨血液循環(huán)供人體利用[17-18]。鐵調(diào)素(HEPC)是由肝臟合成分泌的一種重要機(jī)體內(nèi)鐵平衡調(diào)節(jié)因子，HEPC可與FPN1結(jié)合，促進(jìn)其內(nèi)化和降解，因此HEPC水平越高則外源性鐵入血的速率越低，以此調(diào)節(jié)鐵代謝的平衡[19]。25-OH-VD是維生素D(VD)的主要儲(chǔ)存形式，是維持機(jī)體眾多生理功能不可或缺的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。研究表明，血清25-OH-VD以劑量依賴(lài)性抑制THP-1單核巨噬細(xì)胞HEPC mRNA的表達(dá)，上調(diào)NRAMP1鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA表達(dá)，加速鐵進(jìn)入血液循環(huán)，促進(jìn)各器官對(duì)鐵的吸收和利用，從而間接調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)[20]。再加之腦鐵在RLS患者中的重要地位，因此血清25-OH-VD水平可以一定程度反應(yīng)RLS患者疾病輕重程度。

中醫(yī)學(xué)尚無(wú)明確的RLS病名，根據(jù)其下肢不可名狀的不適感，可歸于“足悗”“痹癥”等范疇。《靈樞·百病始生篇》云：“厥氣生足悗……悗生脛寒，脛寒則血脈凝澀?！睈幹笩灐⒒髞y之義。足悗即指足部酸困、攣急、冷熱等難以名狀的一系列癥狀，進(jìn)一步可發(fā)展至整個(gè)下肢，此乃寒邪由足下入侵，厥逆上行，阻滯筋脈，陽(yáng)氣不得布達(dá)所致。《素問(wèn)·痹論》：“痹在于骨則重；在于脈則血凝而不流；在于筋則屈伸不利；在于肉則不仁；在于皮則寒?！薄爸亍眲t為酸脹困重之感，“血凝不流、屈伸不利”則為拘謹(jǐn)攣急之感，再加之麻木不仁以及寒熱異常之感，與現(xiàn)代RLS臨床癥狀甚為相似。明代醫(yī)家薛己在《內(nèi)科摘要》中對(duì)此病進(jìn)行了歸納:“夜間少寐，足內(nèi)酸熱。酸久不寐，腿內(nèi)亦然，且腿內(nèi)似有抽縮意，致兩腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安，必致倦極方寐。”病人常描述異常之感發(fā)于下肢筋骨深部，腎主骨，肝主筋，此乃肝腎不足，筋脈不得氣血而榮所致。此外，患者皆為夜間休息時(shí)病重，原因在于夜間臥位時(shí)氣血回流藏于肝，此時(shí)脈道中空，筋脈失養(yǎng)更甚，如《素問(wèn)·五臟生成篇》云：“人臥血?dú)w于肝……足受血而能步……臥出而風(fēng)吹之，凝于脈者為泣，凝于足者為厥……血行而不得反其空,故為厥也”。人動(dòng)則血行于諸經(jīng)，人臥則血藏于肝致使經(jīng)脈空虛，而致下肢諸多疾病。是故RLS病機(jī)要點(diǎn)為筋脈失養(yǎng)，可由肝腎虧損，氣血不足或諸邪客于經(jīng)脈，氣滯血阻，脈道不利所致。治宜滋養(yǎng)肝腎，養(yǎng)血柔筋，疏通經(jīng)絡(luò)。芍藥甘草湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》太陽(yáng)病誤服桂枝湯后，陽(yáng)雖復(fù)而陰不足，筋無(wú)陰養(yǎng)而致腳攣急。原文記錄“自汗出，小便數(shù)，心煩，腳攣急”其中“自汗出，小便數(shù)，心煩”與多巴胺能異常和錐體外系癥狀類(lèi)似，“腳攣急”則是RLS的典型癥狀。方中芍藥苦酸而寒，養(yǎng)血斂陰，柔筋緩急而解痙攣，甘草甘溫，益氣和中，緩急舒筋而治拘緊，二者聯(lián)用可酸甘化陰，緩急止痛。本研究又加入木瓜和薏苡仁以增強(qiáng)柔筋緩筋之效，木瓜味酸，入肝經(jīng)及脾經(jīng)，舒經(jīng)活絡(luò)和胃化濕，治療筋脈拘攣者尤為要藥。薏苡仁味甘、淡，歸脾胃肺經(jīng)，清熱利濕，疏通經(jīng)絡(luò)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》云:“米仁主筋急拘攣，不可屈伸，除筋骨邪氣不仁”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，芍藥甘草湯中含有大量多糖、黃酮、苷類(lèi)化合物，不但具有解痙、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，還可抑制氧化應(yīng)激，提高機(jī)體免疫力，對(duì)RLS患者拘攣不適等癥狀的改善效果甚佳[21]。正如《傷寒尋源》中記載：“攣急未解……但以芍藥甘草和之……此法試之頗驗(yàn).不可以其平易而忽之”?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)此進(jìn)行了擴(kuò)展，凡是陰血不足，筋脈失養(yǎng)而致的各種拘攣應(yīng)用此方均見(jiàn)良效。此外，中醫(yī)針灸療法在臨床中治療RLS亦有佳效。圍刺法是古代揚(yáng)刺法的發(fā)展，在病變局部進(jìn)行包圍式針刺以達(dá)舒筋活絡(luò)，暢通氣血，緩急止痛之效?！鹅`樞·官針篇》：“揚(yáng)刺者，正內(nèi)一，傍內(nèi)四”，而圍刺并不限于僅周?chē)尼槪啥啻桃嗫啥鄬訃?，具有加?qiáng)療效的作用。RLS患者病變部位主要在小腿部，PSG監(jiān)測(cè)也發(fā)現(xiàn)患者下肢肌電圖顯示腓腸肌異?；钴S[22]。承筋穴位于腓腸肌肌腹中央，屬足太陽(yáng)膀胱經(jīng)，布有腓腸內(nèi)側(cè)皮神經(jīng)和深層的脛神經(jīng)，針刺本穴可主治下肢麻痹，腓腸肌痙攣，霍亂轉(zhuǎn)筋等癥。故以承筋穴為中心，在其周?chē)舷伦笥疫M(jìn)行圍刺，可達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)，活血化瘀，柔筋緩急之效。

本研究顯示，圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征臨床療效良好，可顯著減輕患者臨床癥狀，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，并改善睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)情況，提高睡眠質(zhì)量，且治療方法安全可靠不易復(fù)發(fā)。其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體25-OH-VD水平，調(diào)節(jié)腦鐵代謝，從而緩解多巴胺能異常有關(guān)。后續(xù)還需增加樣本量深入研究，以提供可靠參考依據(jù)。