甲巰咪唑致肌酶升高1 例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

沈利蘭 李福連 朱琳 宋學(xué)娟

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，甘肅 白銀 730900；2.白銀市第三人民醫(yī)院，甘肅 會寧 730700

心肌酶譜主要包括乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、a-羥丁酸脫氫酶（a-HBDH），廣泛存在人體各組織，以心、肝、骨骼、腎、肺中為最多，升高多見于心肌損傷、肝病、肌炎等。少數(shù)甲狀腺功能減退癥和服用他汀類降脂藥的患者也可出現(xiàn)肌痛及肌酶升高［1］。甲巰咪唑（MMI）是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，格雷夫斯病（簡稱甲亢）的常用藥物。目前有少量關(guān)于MMI 致肌酶升高和肌痛的個(gè)案報(bào)道。本文報(bào)道1 例MMI 致肌酶升高伴肌痛的病例，并對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，總結(jié)其臨床特征，尋找預(yù)防措施，減少發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，46 歲，2020 年 6 月因心悸、手抖、乏力、怕熱多汗2 個(gè)月就診我院內(nèi)分泌科門診。檢查甲功示：FT3 為 17.8pg/mL（參考值：2.0～4.2pg/mL），F(xiàn)T4 為 86.3 pg/L（參考值：8.9～18.2pg/L），TT3＞6ng/mL（參考值：0.69～2.15ng/mL），TT4 為 213.8ng/mL（參考值：52～127ng/mL），TSH 為 0.06μIU/mL（參考值：0.3～4.8μIU/mL）；TRAb陽性；肝功、血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功正常；甲狀腺彩超提示甲狀腺彌漫性病變；甲狀腺攝碘率示明顯升高、高峰前移。診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，格雷夫斯病。給予MMI（賽治，默克雪蘭諾公司）20mg，2 次/日口服治療。1個(gè)月后患者心悸、手抖、乏力等癥狀改善，但偶爾會出現(xiàn)肢體肌肉痙攣及疼痛，持續(xù)約1 分鐘，不影響工作及休息，復(fù)查甲功明顯好轉(zhuǎn)（TT3、TT4、FT3、FT4 正常，TSH 為0.08μIU/mL），肝功能、血常規(guī)均正常。根據(jù)甲功結(jié)果將MMI 調(diào)整為早20mg，晚10mg 口服，3 周后調(diào)整為MMI 20mg 每天1 次口服。期間患者自覺肢體肌肉痙攣發(fā)作逐漸明顯，伴肌肉酸痛、胸悶。并于調(diào)整劑量1 周后化驗(yàn)肌酶譜示 AST 為 98.99U/L（參考值：11～34U/L），CK 為 5103U/L（參考值：24～170U/L），LDH 為 351U/L（參考值：109～245U/L），HBDH 為 276 U/L（參考值：80～220U/L）；電解質(zhì)示：血清總鈣 2.03mmol/L（參考值：2.1～2.7mmol/L），血清離子鈣 0.96mmol/L（參考值：1.1～1.35mmol/L），血清鉀、血清鎂正常，立即停用所有藥物?；颊邿o其他用藥病史，無毒物接觸史，無劇烈運(yùn)動(dòng)史等可導(dǎo)致肌酶升高的病史，故考慮為甲巰咪唑所致藥物性肌病，建議患者行甲狀腺I131治療，患者拒絕。停藥1 周后患者肌痛逐漸緩解，就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，化驗(yàn)肌酶譜示 AST 為 34U/L（參考值：1～49U/L），CK 為 578U/L（參考值：38～240 U/L），LDH 為 293 U/L（參考值：125～240U/L），HBDH 為 244 U/L（參考值：72～182U/L）；電解質(zhì)、血常規(guī)正常；甲功示TT3 為2.86ng/mL（參考值：0.58～1.59ng/mL），TT4正常，TSH為 0.052μIU/mL（參考值：0.35～4.94μIU/mL），未予抗甲狀腺藥物治療。停藥2 周后再次就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，化驗(yàn)甲功示 TT3 為 3.22ng/mL，TT4 為 13.32μg/dL，TSH 為 0.003 μIU/mL，TRAb 為 38.79U/L（參考值＜9.0U/L）。在患者知情同意下，給予丙基硫氧嘧啶（PTU）100mg，3 次/日，口服；肌苷片0.2g，3 次/日，口服治療。于服藥后2 周復(fù)查 CK 為 189U/L，AST、LDH、HBDH 均正常；服藥后 2月及6 月復(fù)查肌酶均正常，期間患者未再出現(xiàn)肌肉痙攣及疼痛。

2 討論

2.1 本例患者特點(diǎn) 本例患者為中年女性，甲狀腺功能亢進(jìn)癥、格雷夫斯病診斷明確?；颊咴贛MI 治療1個(gè)月后出現(xiàn)肢體痙攣，并逐漸加重，伴肌肉酸痛、胸悶，化驗(yàn)檢測示以CK 為主的心肌酶譜明顯升高。在停用MMI 后，肌肉酸痛在1 周后緩解，肌酶逐漸下降。試用PTU 治療后，患者未出現(xiàn)類似的肌痛現(xiàn)象，PTU 治療2月及6 月后復(fù)查肌酶均正常。期間患者無心臟、肝臟疾病，無劇烈運(yùn)動(dòng)等影響因素，故考慮本例患者的肌痛和肌酶升高與MMI 相關(guān)。

2.2 同類病例臨床特征及分析 為進(jìn)一步了解MMI致CK 升高的臨床特征，筆者檢索了中國萬方、知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed），選取 1980 至 2021 年文獻(xiàn)，總結(jié)了文獻(xiàn)中9 例患者及本例患者臨床特點(diǎn)（表1）［2-6］?；颊甙l(fā)病年齡 12～46 歲，男性 1 例，女性 9 例。在使用 MMI 治療2 周到2 月內(nèi)出現(xiàn)肌痛伴CK 升高。在肌痛出現(xiàn)的時(shí)候，F(xiàn)T4 下降，但在正常范圍內(nèi)。6 例在減少M(fèi)MI 劑量并加用左甲狀腺素鈉后CK 值逐漸恢復(fù)正常，肌痛癥狀緩解。1 例只減少M(fèi)MI，沒有加用左甲狀腺素鈉。1例臨床醫(yī)生將MMI 換成PTU，血清CK 仍然升高，而調(diào)整為MMI 聯(lián)合左甲狀腺素鈉后，CK 值降至正常，肌痛癥狀緩解。本例停用MMI，給予PTU 后CK 逐漸下降，肌痛緩解。

表1 病例臨床特征

2.3 總結(jié) 甲亢是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病之一，其最常見的病因是格雷夫斯病，占全部甲亢的80%～85%。甲亢本身可能會并發(fā)肌肉癥狀，稱為甲亢性肌病，以近端肌肉群受累為主，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力，登樓、抬肩、蹲位起立困難，常有肌肉萎縮，但一般無肌痛表現(xiàn)。肌無力與甲狀腺激素有關(guān)，而與血清肌酶無關(guān)，化驗(yàn)肌酶正常。

臨床上常用的治療甲亢的藥物有MMI 和PTU?？辜谞钕偎幬锏闹饕饔脵C(jī)制是抑制甲狀腺激素的合成，常見的不良反應(yīng)有過敏性皮疹、外周血白細(xì)胞減少、肝功能損害等［7］，少見的不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛和狼瘡樣癥狀，發(fā)病率1%～2%。所致肌病，文獻(xiàn)少有報(bào)道，說明書亦未提及。MMI 引起的肌病極少發(fā)生，其機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者推測與MMI 對肌肉的直接作用有關(guān)，考慮是MMI 直接作用引起肌肉溶解，導(dǎo)致肌酶升高及肌痛。但如上文獻(xiàn)報(bào)道，將MMI 換成PTU 后，血清CK 仍然升高，而調(diào)整為MMI 聯(lián)合左甲狀腺素鈉后，CK 值降至正常，肌痛癥狀緩解。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在抗甲狀腺治療過程中，甲狀腺激素水平下降過快，導(dǎo)致肌肉組織中甲狀腺激素相對不足引發(fā)肌酶升高，進(jìn)而出現(xiàn)肌痛。臨床報(bào)道的出現(xiàn)肌酶升高和肌痛的病例多見于MMI 治療患者，可能與臨床上最常使用MMI 治療甲亢有關(guān)。而并不是所有口服MMI 的患者均會出現(xiàn)血清肌酶升高和肌痛癥狀，考慮與個(gè)體差異有關(guān)。

抗甲狀腺藥物治療過程中所致患者血清肌酶升高及肌痛，雖然臨床上極為少見，但醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)意識到此不良反應(yīng)，在治療過程中應(yīng)避免起始藥物劑量過大，一旦出現(xiàn)應(yīng)及早減量或停藥以免引發(fā)嚴(yán)重后果。