圍產(chǎn)期心肌病發(fā)病機制的研究進展

唐夢潔 張磊磊▲ 楊麗娟 劉宏宇

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤研究中心，山東濱州 256600

圍產(chǎn)期心肌?。╬eripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種罕見的特發(fā)性擴張型心肌病（IDCM），其特征是在妊娠晚期或產(chǎn)后早期出現(xiàn)系統(tǒng)性功能障礙[1]。該病雖罕見，但近年來發(fā)病率不斷升高，是造成孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。歐洲心臟病學(xué)會將PPCM定義為在妊娠末期或分娩后數(shù)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)其他原因的心力衰竭?，F(xiàn)有研究認(rèn)為PPCM是一種綜合征而非疾病，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是Hibbard標(biāo)準(zhǔn)，主要的臨床表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸等心功能衰竭經(jīng)典表現(xiàn)，其他表現(xiàn)包括乏力、腹水、下肢水腫及體重增加等[3]。

目前較為公認(rèn)的是PPCM“兩次打擊”模型[1]，基因表達異常引起的遺傳易感性，血管生成功能紊亂，炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，抗心臟組織抗體引起的心臟自身免疫反應(yīng)，心肌再灌注損傷引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素。這些多因素作用于具有潛在易感性的妊娠晚期及產(chǎn)后早期的女性，導(dǎo)致PPCM的發(fā)生。

1 PPCM的發(fā)病機制

1.1 PPCM的遺傳易感性

PPCM是一種影響全球的疾病，有報道黑色人種的發(fā)病率最高，尼日利亞和海地發(fā)病率遠高于其他國家，不同人群中發(fā)病率的差異表明是遺傳因素的作用[4]。

PPCM的發(fā)病顯示出家族聚集性的傾向，有學(xué)者[5]認(rèn)為其是家族性擴張型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，F(xiàn)DCM）的一部分。Canpolat等[6]報道了同一家族中兩姐妹發(fā)生PPCM且在第三代家族成員中也出現(xiàn)2例，這在已排除FDCM的情況下表明是遺傳因素的作用。FDCM發(fā)病的相關(guān)基因也在PPCM中高表達。Salam等[3]通過對中東地區(qū)的七個阿拉伯國家5005例心力衰竭患者分析識別出PPCM患者64例，其中11例有家族史。

PPCM和擴張型心肌?。―CM）表現(xiàn)出共同遺傳性、易感性[7]。Ware等[8]通過對PPCM女性的DCM相關(guān)基因進行測序發(fā)現(xiàn)基因突變率為15%，主要是肌聯(lián)蛋白（titin，TTN）基因突變引起且顯著高于對照人群（4.7%）。PPCM是IDCM的一種罕見類型，通過妊娠期間生化和血流動力學(xué)改變修飾基因觸發(fā)了隱性遺傳傾向?qū)е翫CM的發(fā)生。PPCM和DCM在發(fā)病機制上存在差異[9]，DCM患者中針對G3亞類免疫球蛋白的選擇性上調(diào)，而PPCM患者中的免疫球蛋白是非選擇性的。

為探究PPCM的發(fā)病機制，大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)基因變異在PPCM的發(fā)病中起重要作用，涉及以下多個基因：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因、G蛋白β3亞單位（G-protein beta polypeptide 3，GNB3）C825T基 因 多 態(tài) 性、titin基因，心肌肌鈣蛋白C（troponin C-1，TNNC1）等。Yaqoob等[10]發(fā)現(xiàn)ACE基因的插入/缺失（I/D）導(dǎo)致PPCM，ACE雙缺失（ACE-DD）基因型的PPCM發(fā)病率高，檢測ACE-DD基因型可用于判斷病情嚴(yán)重程度，ACE-DD基因型病例的平均左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）較低，左室體積的平均值較高。Sheppard等[11]研究顯示，嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白β-3亞基T等位基因會增強α2-腎上腺素受體細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致心臟重塑與LVEF降低，具有這種特定基因型的女性PPCM的發(fā)病風(fēng)險高于正常人，GNB3 TT基因型在黑種人女性高表達導(dǎo)致黑種人發(fā)病率高于白種人。Kryczka等[12]在PPCM患者發(fā)現(xiàn)了TTN基因和B淋巴細胞瘤-2基因相關(guān)抗凋亡蛋白-3（B-cell lymphoma-2-associated athanogene3，BAG3）基 因突變。此外還有一些和FDCM發(fā)病的相關(guān)基因：心臟肌球蛋白結(jié)合蛋白C3（myosin-binding protein C3，MYBPC3）、肌球蛋白重鏈 6（myosin heavy chain 6，MYH6）基因、肌球蛋白重鏈 7（myosin heavy chain 7，MYH7）基因、前期素蛋白 2（presenilin genes-2，PSEN2）、鈉 離 子 通 道（sodium channel，SCN5A）基因、TNNC1等。

1.2 血管生成平衡

PPCM的發(fā)生同血管生成功能紊亂密切相關(guān)，16 kDa催乳素（prolactin，PRL）、可溶 fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（PGC-1α）等可通過抑制血管生成參與PPCM的發(fā)生。

1.2.1 PRL的作用 PPCM大多發(fā)生在分娩后，產(chǎn)后PPCM約占90%，哺乳期間垂體釋放的PRL可抑制血管生成，其抑制作用主要依賴于組織蛋白酶D及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）將23 kDa PRL水解產(chǎn)生16 kDa PRL（也稱為血管抑制素），是一種抗血管生成因子，可抑制血管生成，可能通過以下途徑來抑制血管的生成：在G0～G1期和G2～M期通過抑制MAPK通路和Ras/Tiam 1/Rac 1/Pak 1信號通路激活抑制血管生成和舒張，進而導(dǎo)致心臟功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂及PPCM的發(fā)生[13]。16 kDa PRL激活內(nèi)皮細胞中的NF-κB信號，上調(diào)microRNA-146a（miR-146a），誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞釋放miR-146a負(fù)載的外體，下調(diào)心肌細胞中受體酪氨酸蛋白激酶erbB-4，損害內(nèi)皮-心肌細胞連接，降低細胞的代謝活性，誘導(dǎo)PPCM的發(fā)生。Zhu等[14]的小鼠實驗顯示，抑制Notch1/Hes1信號通過增加組織蛋白酶D表達，進而引起16 kDa PRL的表達增加，抑制血管的生成，誘導(dǎo)和促進PPCM。

1.2.2 PGC-1α在調(diào)節(jié)心臟血管生成的重要作用 PGC-1α在調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生和代謝中起關(guān)鍵作用。PGC-1α可增強線粒體生物發(fā)生、細胞呼吸速率以及能量底物的吸收和利用。PGC-1α促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除劑、錳依賴性超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達從而抑制由具有強大線粒體活性的心肌細胞跳動產(chǎn)生的超氧化物。PGC-1α通過ERRα的共激活觸發(fā)了血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達和分泌，導(dǎo)致心臟血管的形成，進而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的紊亂，導(dǎo)致PPCM。PGC-1α可有效激活其共同激活的伙伴PPAR參與心臟中對FAO的調(diào)節(jié)。PGC-1α及其轉(zhuǎn)錄伴侶過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR-γ）的基因表達抑制，使脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達下降，導(dǎo)致心力衰竭。PGC-1α缺失的心臟更容易因壓力超負(fù)荷而導(dǎo)致心力衰竭；缺乏PGC-1α?xí)斐尚募∧芰看x障礙進而導(dǎo)致PPCM的發(fā)生[15]。Patten等[16]研究顯示，PGC-1α可調(diào)節(jié)心臟中的血管密度和線粒體功能，調(diào)節(jié)能量的輸送和消耗。PGC-1α減少能引起心臟血管生成缺陷。缺乏PGC-1α小鼠同缺乏心臟VEGF的小鼠血管密度下降均約50%，這表明PGC-1α調(diào)節(jié)血管生成主要是通過抑制VEGF的表達和分泌來實現(xiàn)的。Shi等[17]研究結(jié)果表明，β1腎上腺素受體抗體誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡引起的PPCM癥狀抑制了PGC-1α相關(guān)途徑，損害了線粒體能量代謝，導(dǎo)致PPCM的發(fā)生。

1.2.3 sFlt-1在PPCM中的作用 子癇前期（preeclampsia，PE）和PPCM的相關(guān)性已被證實，PE和PPCM患者有共同的發(fā)病機制[18]。Bello等[19]的一項薈萃分析顯示，PE患者PPCM的發(fā)病率明顯高于普通患者，PE患者血清sFlt-1升高，可拮抗血管中的VEGF，同時VEGF在心臟表達上調(diào)不足可導(dǎo)致PPCM。sFlt-1可通過不依賴血壓的方式損害心肌，Patten等[16]的研究顯示，sFlt-1在野生型小鼠中引起舒張功能障礙，在缺乏心臟PGC-1a的小鼠中引起嚴(yán)重的收縮功能障礙。產(chǎn)后4～6周的PPCM患者中sFlt-1水平升高5～10倍，高于PE患者的產(chǎn)后sFlt-1水平，說明sFlt-1可能在PPCM的發(fā)病過程中起不可忽視的作用。Zhu等[14]實驗顯示，抑制Notch1信號通路可促進sFlt-1的表達誘導(dǎo)和促進PPCM。

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是PPCM發(fā)生的基礎(chǔ)。妊娠對于心臟是一種保護，大多數(shù)PPCM主要出現(xiàn)在圍產(chǎn)期及產(chǎn)后階段。妊娠時PI3K-Akt信號高度激活，加之雌激素及妊娠期間血容量增加引起的血管機械壓力的增加可激活該信號，介導(dǎo)心臟的生理性肥大。蛋白激酶途徑也在心臟的肥大中發(fā)揮著重要作用，雌二醇、孕酮通過ERK1/2信號通路激活誘導(dǎo)心肌肥大[20]。分娩后機械性壓力和雌孕激素迅速減退，這種保護隨之消失。16 kDa PRL可通過增強白細胞黏附來促進內(nèi)皮炎癥[13]。

PPCM 患 者 中 IFN-γ、IL-6、CX3CL1等 促炎性細胞因子的激活和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的升高是反應(yīng)心臟受損的重要表現(xiàn)，PPCM患者中約一半也伴有CRP、IFN-γ升高，可作為預(yù)測PPCM預(yù)后的指標(biāo)。

16 kDa PRL及IFN-γ可引起趨化因子CCL2升高，主要是內(nèi)皮細胞和浸潤的白細胞表達，CCL2可促進單核細胞和巨噬細胞的募集、激活和分化，介導(dǎo)血管的炎癥[21]。Akt可完全阻止IFN介導(dǎo)的CCL2表達增加，妊娠期PI3K-Akt信號激活有助于抑制CCL2的表達。當(dāng)妊娠期血管機械因素以及雌激素下降后，PI3K-Akt信號消失，對CCL2信號的抑制也消失。信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription-3，STAT3）在PPCM的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，炎癥是心血管疾病重塑的基礎(chǔ)，內(nèi)皮在引發(fā)和維持炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。STAT3可在許多水平上促進內(nèi)皮炎癥，主要與NADPH氧化酶的誘導(dǎo)有關(guān)并可被氧化應(yīng)激激活。STAT3與細胞因子（IL-6和CCL2）以及細胞黏附分子 1（cell adhesion molecule-1，CAM-1）的表達偶聯(lián)，血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1）和CAM-1介導(dǎo)心臟細胞的炎癥反應(yīng)[22]。

1.4 免疫反應(yīng)參與PPCM的發(fā)生

在PPCM患者中發(fā)現(xiàn)了抗心臟組織抗體的證據(jù)，這些證據(jù)顯示免疫因素在PPCM的發(fā)展中起重要作用。Warraich等[9]發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)PPCM的患者中存在針對心肌肌球蛋白重鏈的亞類免疫球蛋白抗體。在不同的國家中免疫球蛋白出現(xiàn)的頻率不同，其中海地最高，南非次之，英國最低。此外IgG抗體-3（immunoglobulin G-3，IgG3）在診斷時區(qū)分NYHA功能狀態(tài)，IgG3陽性患者在初次就診時伴有不同程度的心力衰竭。

β1-腎上腺素受體抗體和PPCM的發(fā)展之間存在高度相關(guān)性。β1腎上腺素能受體在腎上腺素能調(diào)節(jié)心肌收縮性中起重要作用，通過刺激Gs蛋白誘導(dǎo)對心肌的正性變力、正性肌力和同質(zhì)性作用[23]。Shi等[17]通過建立小鼠模型發(fā)現(xiàn)β1-腎上腺素受體抗體作用于β1腎上腺素能受體直接誘導(dǎo)H9C2心肌細胞凋亡。其機制可能是通過抑制PGC-1α和VEGF的表達導(dǎo)致心肌細胞凋亡率升高。Haghikia等[24]通過酶聯(lián)免疫吸附法測定，發(fā)現(xiàn)在PPCM患者中存在針對肌節(jié)肌球蛋白重鏈的自身抗體和針對肌鈣蛋白Ⅰ的抗體，兩種抗體可能導(dǎo)致PPCM的發(fā)生。兩種抗體中任一抗體存在的患者心室功能較差以及遠期心室功能恢復(fù)較差，存在血清抗TnI抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)心包積液。

1.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在女性妊娠中有重要作用，懷孕會增加氧化應(yīng)激，這種氧化應(yīng)激主要是由正常的全身性炎癥反應(yīng)產(chǎn)生以及胎盤的參與致使大量的循環(huán)ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的產(chǎn)生[25]。ROS和RNS在許多細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)中均作為次要信使發(fā)揮重要作用介導(dǎo)正常的妊娠過程。在產(chǎn)生ROS的同時，機體產(chǎn)生大量的抗氧化物質(zhì)來抵抗ROS和RNS的損傷[26]。

氧化應(yīng)激可激活心血管系統(tǒng)中的p66SHC銜接蛋白[27]，激活的SHC調(diào)節(jié)Akt信號導(dǎo)致FoxO3A磷酸化，F(xiàn)oxO3A作為調(diào)節(jié)SOD的轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致超氧化物質(zhì)的增加[28]。同時也可導(dǎo)致多種蛋白酶、組織蛋白酶D的激活，組織蛋白酶D將PRL切割成16 kDa PRL。16 kDa PRL可導(dǎo)致大量內(nèi)皮損傷和心肌功能障礙，同時也會導(dǎo)致sFlt-1的增加促進PPCM的發(fā)生[16]。

妊娠末期ROS、超氧化物以及保護心臟的通路受損，心臟更容易受到缺血再灌注損傷。缺血再灌注后心臟ROS的產(chǎn)生以及線粒體超氧化物的產(chǎn)生是非妊娠的兩倍。缺血灌注損傷后心臟Akt、ERK1/2和STAT3的磷酸化水平顯著降低。線粒體可通過多種途徑保護心肌細胞免受氧化應(yīng)激的損傷，包括涉及激酶Akt/ERK1/PI3K的再灌注損傷挽救激酶（RISK）途徑以及涉及TNFa/JAK/STAT3的幸存者激活因子增強途徑[29]。

Stapel等[30]研究發(fā)現(xiàn)，心臟STAT3表達減少使PPCM患者更容易受到β1-AR激動劑誘導(dǎo)的心臟損傷和心力衰竭STAT3表達減少可通過損害心臟微血管系統(tǒng)而導(dǎo)致PPCM，原因是STAT3依賴性葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)控制的異常導(dǎo)致β1-AR刺激期間心臟線粒體底物供應(yīng)的抑制，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、心肌細胞死亡和不可逆心力衰竭的發(fā)生。

2 發(fā)病機制研究對治療及判斷預(yù)后的指導(dǎo)作用

通過對PPCM發(fā)病機制的研究，找出高危人群，診斷疾病，以及尋找潛在的治療方案，判斷預(yù)后。多位學(xué)者通過對發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)了溴隱亭可改善PPCM患者的臨床癥狀，增加LVEF以及改善近遠期心室功能的恢復(fù)[31]。Haghikia等[24]發(fā)現(xiàn)存在MHC、TnI自身抗體患者心室功能較差且預(yù)后不理想。PPCM患者炎癥因子顯著升高同左心室擴大和LVEF降低相關(guān)。通過對心臟組織自身抗體的研究[9，17]為治療PPCM提供了新的潛在靶點。通過對PPCM基因譜的研究，可早期發(fā)現(xiàn)家族中患有PPCM的成員，利用基因治療早期干預(yù)。

炎癥因子可作為判斷預(yù)后及治療的手段。Fas/Apo-1可作為病死率的預(yù)測因子，循環(huán)中內(nèi)皮微粒可作為PPCM的判斷指標(biāo)，BNP和oxLDL、γ-干擾素和PRL水平與PPCM的不良預(yù)后相關(guān)，逆轉(zhuǎn)上述幾種因子可改善臨床癥狀，同時也可作為判斷PPCM預(yù)后的指標(biāo)。

綜上所述，PPCM是一個多病因、多機制共同作用的結(jié)果，多種炎癥遞質(zhì)、細胞因子參與了PPCM的發(fā)病，目前對PPCM的診斷主要是基于臨床表現(xiàn)及心臟功能，發(fā)現(xiàn)時已進展到心功能不全的階段，現(xiàn)有針對PPCM的治療方案主要是類似于其他心力衰竭的治療，低鹽飲食、維持出入量平衡、改善心臟功能等對癥治療以延緩疾病進展。通過對病因、發(fā)病機制的研究，以期到達早診斷、早干預(yù)，為PPCM的防治提供理論參考。