取代苯甲脒的合成及取代基效應研究

徐浩斌，邵開元，王 剛，胡文祥*

1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430205；

2.北京神劍天軍醫(yī)學科學研究院京東祥鵠微波化學聯(lián)合實驗室，北京 101601；

3.北京信息技術研究所，北京 100094

芳香脒是一類重要的化學中間體，主要用于有機含氮雜環(huán)的合成［1-2］。部分脒類化合物還以其優(yōu)良的抗菌、抗炎、低毒等藥理活性，被廣泛地應用于醫(yī)藥和農藥領域［3-5］。因此，脒類化合物的合成及性質研究得到了廣泛的關注。

Pinner反應是腈合成脒的經(jīng)典方法，1877年德國化學家Adolf Pinner首次解釋了該反應［6］。在氯化氫氣體的催化下，氰基上N原子首先和一個H質子結合，之后醇類化合物進攻碳氮三鍵發(fā)生親核反應，生成亞氨基酯鹽酸鹽（Pinner鹽）。Pinner鹽又能與各種親核試劑進一步發(fā)生反應，例如在氨氣的作用下反應生成脒類化合物，具體的反應過程如圖1所示。隨后，1985年Moss等［7］以堿催化法分兩步合成了一類取代苯甲脒類化合物，其以各取代苯甲腈為原料在甲醇鈉的作用下生成亞氨基酯，然后再與氯化銨發(fā)生氨解反應成功地制備了一類取代苯甲脒鹽酸鹽（如圖2所示）。該法摒棄了使用氯化氫氣體的方法，在一定程度上簡化了實驗流程，并且避免了對環(huán)境的污染。

圖1 酸催化條件下合成取代苯甲脒Fig.1 Synthesis of substituted benzamidine under acid catalysis

圖2 MossRA的堿催化反應Fig.2 Alkali-catalyzed reaction of MossRA

近年來，人們針對芳香脒類化合物的合成方法進行了大量的改進研究，取得了良好的結果。Dalziel等［8］報道了一種以乙醇鎂為催化劑，將胺直接加成到芳基腈上獲得環(huán)狀脒的方法，并以中等至高產率成功地合成了各種電子多樣化的oxa-、thia-和diazepine環(huán)狀脒產品（圖3）。該催化劑也被證明是一種溫和、安全且可擴展的三甲基鋁催化劑的替代品。Yang等［9］報道了一種鈀介導的等電子適應CO2ExIn（ExIn=擠出-插入）反應，該法可以由芳香族羧酸和碳二亞胺一鍋法合成芳香脒，合成過程如圖4所示。同時作者還通過密度泛函（density functicnal thecry，DFT）模型對反應進行了量化計算，并解釋了促進理想插入步驟或替代質子化步驟釋放ArH的競爭因素。DFT計算預測該反應是通過碳二亞胺插入Pd-Ph鍵而發(fā)生的，并且是高度放熱的。

圖3 乙醇鎂催化下環(huán)狀脒的合成Fig.3 Synthesis of cyclic amidine catalyzed by magnesium ethanol

圖4 鈀金屬介導的芳香脒的合成Fig.4 Synthesis of aromatic amidines mediated by palladium metal

雖然Pinner反應給出了反應機理的合理解釋，隨后人們又對該方法進行了各種改進，但沒有對該反應進行內在本質上的探討和芳香環(huán)上不同取代基對反應性能影響的深入研究。為了了解Pinner反應的化學反應性本質，本文對苯甲腈芳香環(huán)上3-位和4-位不同的取代基對氰基反應性影響進行量子化學計算研究。

按照常規(guī)的化學反應理論，苯環(huán)上不同位置和不同的取代基R對氰基中的碳原子的親核反應會產生一定的影響。量子化學反應性指數(shù)，具有定量地描述化學反應性的能力，筆者課題組已經(jīng)報道了許多相關的研究［10-15］。本文通過對苯甲腈的3-位和4-位不同取代基形成亞氨基酯的過程進行量子化學計算，獲取相關的反應性指數(shù)，并與合成實驗數(shù)據(jù)進行比較，這進一步體現(xiàn)了量子化學反應性指數(shù)對于化學反應能力研究的指導價值，具有一定的現(xiàn)實意義。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：布魯克AVANCEIIIHD500超導核磁共振譜儀，Bruker 600M核磁共振譜儀，Aglient 7250& JEOL-JMS-T100LP AccuTOF高分辨質譜儀，RE-52旋轉蒸發(fā)儀，予華SHZ-D循環(huán)水真空泵，予華85-2恒溫磁力攪拌器，上海一恒真空干燥箱。

試劑：3-甲基苯甲腈、4-甲基苯甲腈（質量分數(shù)98%）購于泰坦科技，其他取代苯甲腈均為實驗室合成，并經(jīng)過核磁共振氫譜表征。氯化氫氣體、氨氣為實驗室自制，其他原料和溶劑均為市售分析純試劑。

軟件：Gaussian 09W，GaussView 5.0。

1.2 化學合成

1.2.1 合成取代苯甲脒鹽酸鹽的通用方法A.酸催化方法。取4-羥基苯甲腈21 g（180 mmol）于250 mL單口燒瓶中并加入50 mL無水甲醇充分溶解，再倒入100 mL含有飽和氯化氫氣體的甲醇溶液，在磁力攪拌下，室溫反應24 h，濃縮除去過量的氯化氫氣體，再補充適量的無水甲醇，在室溫下向反應液中通入氨氣，1 h后關閉氣閥，繼續(xù)室溫反應12 h。旋蒸回收溶劑，得到灰色固體，用異丙醚淋洗3次，并在乙醇中重結晶，收集所得產物在真空干燥箱中干燥24 h。具體合成過程如圖1所示。

B.堿催化方法。稱取3-甲基苯甲腈20.8 g（180 mmol）于250 mL單口燒瓶中并倒入100 mL無水甲醇充分溶解，再取甲醇鈉1.1 g（21 mmol），50 mL無水甲醇溶解，冷卻后緩慢倒入反應瓶中，在磁力攪拌和氮氣保護的條件下，室溫反應24 h后，加入9.6 g（180 mmol）氯化銨，繼續(xù)室溫反應12 h。反應結束后，過濾，濾液用少量濃鹽酸酸化后旋蒸回收溶劑，得白色固體粉末，用異丙醚淋洗3次，并在乙醇中重結晶，收集所得產物以真空干燥箱干燥24 h。具體合成過程如圖2所示。

1.2.2 3-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲氧基苯甲腈投量23.7 g（180 mmol），得白色粉末30.6 g，產率91.1%；堿催化方法下投料23.7 g（180 mmol），產 量28.6 g，產 率：85.1%，mp：160～164℃。HRMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5，found 151.087 9，1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ9.51（s，4H），7.53（t，J=7.9 Hz，1H），7.45～7.43（m，2H），7.29（dd，J=8.3，2.5 Hz，1H），3.86（s，3H）。

1.2.3 4-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲氧基苯甲腈投量23.7 g（180 mmol），得白色粉末30.9 g，產率92.0%；堿催化方法下投料23.7 g（180 mmol），產量30.3 g，產率：90.2%。mp：218～220℃，H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5，found 151.087 0，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.32（s，2H），9.15（s，2H），7.90～7.88（m，2H），7.17～7.14（m，2H），3.86（s，3H）。

1.2.4 3-甲基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲基苯甲腈投量20.8 g（180 mmol），得白色粉末24.5 g，產率79.8%；堿催化方法下投料20.8 g（180 mmol），產量24.7 g，產率：80.4%，mp：178～180℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2135.091 6，found 135.091 3，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.53（d，J=5.4 Hz，2H），9.37（s，2H），7.57～7.45（m，4H），2.37（s，3H）。

1.2.5 4-甲基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲基苯甲腈投量20.8 g（180 mmol），得白色粉末28.4 g，產率92.4%；堿催化方法下投料20.8 g（180 mmol），產量27.2 g，產率：88.6%。mp：212～214℃，H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2135.091 6，found 135.094 5，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.52～9.48（m，2H），9.31（s，2H），7.61～7.37（m，4H），2.39（s，3H）。

1.2.6 3-羥基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-羥基苯甲腈投量21.2 g（180 mmol），得淡黃色粉末24.9 g，產率80.1%；堿催化方法下，用TLC未監(jiān)測到反應發(fā)生。mp：197～202℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc forC7H9N2O 137.070 9，found 137.071 2，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ10.32（s，1H），9.73～9.19（m，4H），7.41～7.17（m，4H）。

1.2.7 4-羥基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-羥基苯甲腈投量21.2 g（180 mmol），得灰色粉末26.3 g，產率84.6%；堿催化方法下，用TLC未監(jiān)測到反應發(fā)生。m p：221～225℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H9N2O 137.070 9，found 137.070 7，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ10.80（s，1H），9.16（s，2H），8.98（s，2H），7.77～7.75（m，2H），6.99～6.96（m，2H）。

1.2.8 3-硝基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-硝基苯甲腈投量26.4 g（180 mmol），得棕色粉末11.9 g，產率32.8%；堿催化條件下，僅監(jiān)測到痕量反應。mp：240～244℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H8N3O2166.061 1，found 166.061 3。

1.2.9 4-硝基苯甲脒鹽酸鹽的合成實驗操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-硝基苯甲腈投量26.4 g（180 mmol），得棕色粉末22.5 g，產率62.0%；堿催化方法下投料26.4 g（180 mmol），產量15.5 g，產率42.7%，mp：274～280℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H8N3O2166.061 1，found 166.061 6，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ8.42（dt，J=9.4，2.2 Hz，2H），8.34（s，4H），8.11（ddt，J=9.5，5.0，2.3 Hz，2H）。

1.3 量子化學反應性指數(shù)計算

本文所研究的是取代苯甲腈合成對應的取代苯甲脒（Ⅲ）的反應，但關鍵是中間化合物亞氨基酯（Ⅱ）的形成，如圖5所示。

圖5 取代苯甲腈合成取代苯甲脒的反應過程Fig.5 Reaction process of synthesis of substituted benzamidine from substituted benzonitrile

根據(jù)實際，以取代基R=-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NO2及其在苯環(huán)上的3位取代和4位取代為研究對象，開展理論計算和合成實驗的同步研究。該反應的實質是甲氧基負離子親核進攻氰基中的碳原子形成亞氨基酯，這是一個經(jīng)典的親核反應。但苯環(huán)上不同位置的不同取代基團會對該反應產生一定的影響。因此在量子化學理論上對不同環(huán)境下氰基上的碳原子的反應性進行描述，對化學合成實驗具有一定的指導意義。

采用Gaussian09 Windows版方法對苯甲腈類化合物進行量子化學計算。其分子模型構建采用GaussView5.0軟件，量子化學計算采用Gaussian09W軟 件［16］，采 用B3LYP/6-311+G（2d，2p）/Methanol基組對分子進行構象分析與最低能量構象結構優(yōu)化，采用自然鍵軌道方法獲得中性分子（分子的電子數(shù)為N），得到一個電子（電子數(shù)為N+1），失去一個電子（電子數(shù)為N-1）條件下分子的單點能及自然鍵軌道電荷布居值q。在這基礎上，本節(jié)利用理論方法和數(shù)值計算方法，可以獲取一系列量子化學反應性指數(shù)，包括如下函數(shù)：

二元簡縮福井函數(shù)（表1）反映分子內各個原子的凈親電或凈親核反應的能力，但它是歸一化的函數(shù)，是局域的。不同的分子有不同的原子數(shù)和不同的價電子數(shù)，所以，不同的分子間反應性比較沒有意義。然而，化學反應一般僅發(fā)生在原子的價電子上，且分子的價電子總數(shù)與原子數(shù)相關。分子間的反應性比較主要是針對各個分子對應的活性位點k的比較。因此，可采用分子價電子總數(shù)修正k位點的二元福井函數(shù)值，即獲得比較分子二元福井函數(shù)。

表1 苯甲腈及其3-和4-取代基苯甲腈在酸性和非酸性介質中的比較分子二元福井函數(shù)ΔFk±Tab.1 Comparative molecular binary Fukui functionsΔFk± of benzonitrile and its 3-and 4-substituted benzonitrile in acidic and non-acidic media

比較分子二元福井函數(shù)：

依上述計算理論和計算方法，對幾種苯甲腈類化合物進行量子化學反應性指數(shù)計算，獲表1有關數(shù)據(jù)（結構式中的原子編號為機器自動編號，括號內數(shù)據(jù)為比較分子二元簡縮福井函數(shù)值）。

當ΔF±k>0時，原子具有親電性，或者說易于被親核試劑攻擊；當ΔF±k<0時，原子具有親核性，或者說易于被親電試劑攻擊。根據(jù)苯甲腈類化合物形成脒類化合物的化學反應來看，苯甲腈的C10部位被具有親核性的甲氧基進攻，即C10具有親電性，而甲氧基的氧原子具有親核性。因此，C10的ΔF±k正值是親電的，且數(shù)值越大，反應性也越強。

2 結果與討論

將上述合成實驗的反應產率歸納如下，見表2。

表2 取代苯甲脒在酸性介質和非酸介質下的產率Tab.2 Yields of substituted benzamidine in acidic and non-acidic media

綜合分析上述理論計算和合成實驗數(shù)據(jù)，小結如下：

（1）綜合分析酸堿催化對于反應的影響，在酸催化條件下所得到各取代苯甲脒的產率相較于堿催化條件下的更高。再結合表1中化合物的反應性能參數(shù)來看，同樣的化合物在酸性介質中的比較分子二元福井函數(shù)值均高于其非酸性介質，說明在酸性介質中C10的反應性普遍增強。這也反映出當氰基與氫離子作用時，電子云密度向N原子方向偏移，使得氰基上的C原子更容易受到親核試劑的進攻。因此，該親核反應在酸性介質中更容易發(fā)生。

（2）除去反應介質這一因素，僅考慮取代位置對反應的影響，在合成實驗中相同取代基的4取代位相較于3取代位的化合物可以獲得更高的收率。上述反應性能數(shù)據(jù)也表明，除羥基取代外，甲基、甲氧基、硝基取代的苯甲腈在4位的比較分子二元福井函數(shù)值均高于取代基在3位的情況，因此在苯環(huán)上存在相同取代基團時，4位取代苯甲腈具有更好的反應性能。

（3）單從取代基對反應的影響來看，合成實驗所得收率基本上是按甲氧基、甲基、羥基、硝基順序依次遞減。而理論計算所得的比較分子二元福井函數(shù)值與上述規(guī)律保持一致。同時，3-硝基苯甲脒在酸催化收率較低，且在堿催化下反應幾乎難以發(fā)生，其在酸性介質和非酸介質下的反應性指數(shù)分別為0.616 90和-1.798 30，在相同的反應介質中與其他3位取代苯甲腈的反應性指數(shù)相差較大。因此，當苯環(huán)上存在吸電子基團時不利于該反應的發(fā)生，而存在供電子基團時對該反應有利。

（4）在堿催化條件下的3-羥基和4-羥基苯甲腈不能反應，因為在堿性條件下，苯環(huán)上酚羥基的H游離于體系中形成氧負離子，并與苯環(huán)上的電子以及氰基的電子形成穩(wěn)定的共軛結構，從而導致反應難以進行。

（5）需要說明的是，量子化學反應性指數(shù)，僅能反映化學反應的潛在能力，實際上，化學反應還與離去基團的離去難易程度、過渡態(tài)能壘的高低、反應熱力學焓或自由能等諸多因素有關。

3 結論

取代苯甲腈發(fā)生親核反應合成取代苯甲脒，已有眾多的文獻報道。但文獻中芳環(huán)上的取代基一般是供電子基或者是吸電子基，反應體系一般存在于酸性介質或者是堿性介質中。本文將各種不同的取代苯甲腈分別在酸性和堿性兩種反應條件下進行化學反應，并進行了系統(tǒng)性的對比研究。研究結果表明在酸性介質下或者當苯環(huán)上存在供電子基團時有利于該反應的發(fā)生，且在相同取代基團的條件下4位取代苯甲腈具有更好的反應性能。

此外，本文首次運用量子化學反應性指數(shù)模型，采用數(shù)值定量的方法對上述親核反應的性能加以闡釋，并獲得了8個取代苯甲腈分別在酸性介質和堿性介質中的16組反應性能數(shù)據(jù)——比較分子二元福井函數(shù)值。所得到的理論計算數(shù)據(jù)與合成實驗結果具有較好的一致性，這充分表明量子化學方法在闡明反應機理以及解決反應中存在的問題等方面具有重要的指導意義。