中藥附子方劑在肺系疾病中的臨床應(yīng)用

李占玲 張慶菲 曹永倉(cāng)

臨床常見(jiàn)的肺系疾病包括支氣管炎、慢性阻塞性肺炎、肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、肺癌等[1]疾病。本類疾病證屬寒證，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，具有發(fā)病率高、易反復(fù)、難以根治的特點(diǎn)。中藥附子是典型且非常重要的溫里藥，廣泛應(yīng)用于臨床，治療多種疾病。近年來(lái)，含有附子的不同方劑在肺系疾病的治療中取得了顯著進(jìn)展。

1 附子概述

中藥附子是毛茛科植物烏頭的子根加工品，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，藥性辛、甘，大熱，有毒，歸心、腎、脾經(jīng)，被稱為“回陽(yáng)救逆第一品藥”。因附子劇毒，需經(jīng)處理后入藥，其加工炮制品主要有鹽附子、黑附片（黑順片）、白附片、淡附片等。附子中主要活性成分包括生物堿、多糖、皂苷等，其中，烏頭生物堿是附子發(fā)揮作用的主要成分，也是導(dǎo)致毒性的主要原因，合理煎煮和配伍能夠有效降低毒性和提高療效；C-19型二萜生物堿、C-20型二萜生物堿為主要成分，其他類型生物堿主要有異喹啉類、季銨鹽型、阿撲嗎啡型生物堿。去甲烏藥堿是強(qiáng)心和降壓作用的有效成分；粗多糖和酸性多糖可以抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用；附子多糖還具有增強(qiáng)免疫、降低膽固醇、抗衰老、抗抑郁的作用[2-5]。臨床上附子常與甘草、干姜、麻黃、細(xì)辛、大黃、人參等中藥配伍使用，形成不同的方劑，治療不同的疾病，尤其在肺系疾病治療中發(fā)揮重要作用。

2 中藥附子方劑的臨床應(yīng)用

經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，治療肺系疾病的含附子方劑主要包括麻黃附子細(xì)辛湯、丹車(chē)附子湯、車(chē)苓附子湯等。

2.1 麻黃附子細(xì)辛湯在肺系疾病中的應(yīng)用

麻黃附子細(xì)辛湯源自東漢末年張仲景所著的《傷寒論》第301條：“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細(xì)辛湯主之”，由麻黃、附子、細(xì)辛組成，是古代經(jīng)典的方劑。方中麻黃辛溫，開(kāi)泄皮毛，發(fā)散風(fēng)寒，祛風(fēng)止癢，為君藥。附子辛熱，溫經(jīng)驅(qū)寒，振奮腎中之陽(yáng)氣，驅(qū)邪外出，并助心陽(yáng)，溫脾腎，為臣藥，可補(bǔ)充少陰之陽(yáng)氣，增加機(jī)體抵抗力，防止過(guò)用麻黃傷及心陽(yáng)，降低麻黃產(chǎn)生的不良反應(yīng)。細(xì)辛辛溫，為足少陰腎經(jīng)主藥，通竅、溫肺化飲，助麻黃宣發(fā)散寒解表，又佐附子散諸疾之冷，為佐藥[6]。隨著后世醫(yī)家對(duì)麻黃附子細(xì)辛湯的深入研究，發(fā)現(xiàn)其在呼吸系統(tǒng)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，尤其是對(duì)支氣管哮喘、肺炎、肺癌等多種肺系疾病具有良好的治療作用。

2.1.1 麻黃附子細(xì)辛湯對(duì)支氣管哮喘的治療作用支氣管哮喘是一種常見(jiàn)的氣道慢性炎癥，臨床癥狀為咳嗽、喘息、胸悶等。中醫(yī)認(rèn)為支氣管哮喘屬喘證、哮病等范疇，宿痰伏肺，痰阻氣道，誘痰寒化，則化為寒哮，治療原則為宣肺平喘、溫陽(yáng)散寒[7]。使用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)藥和茶堿類等藥物治療，能夠取得一定的治療效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)使患者出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。中藥湯劑麻黃附子細(xì)辛湯具有發(fā)汗散寒、平喘化痰之功效，可快速緩解患者癥狀，且安全性高。

付宇等[8]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探討麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的作用機(jī)制。通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選出麻黃附子細(xì)辛湯3味中藥的活性成分及作用靶點(diǎn)，通過(guò)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索哮喘潛在靶點(diǎn)信息，通過(guò)韋恩在線繪制工具，將活性成分的作用靶點(diǎn)與疾病的靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，交集部分即為麻黃附子細(xì)辛湯治療兒童哮喘的潛在靶點(diǎn)，再導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。發(fā)現(xiàn)35個(gè)活性成分與哮喘有關(guān)，其中槲皮素、木犀草素、柚皮素、芝麻素、Stigmasterol和Beta-Sitosterol及兒茶素是與兒童哮喘相關(guān)性最大的活性成分；171個(gè)活性成分的作用靶點(diǎn)與哮喘有關(guān)，其中6個(gè)靶點(diǎn)JUN、AKT1、MAPK1、MAPK3、RELA、IL6在治療兒童哮喘中發(fā)揮主要作用。根據(jù)富集分析得出，麻黃附子細(xì)辛湯可能通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路以及酪氨酸激酶信號(hào)通路發(fā)揮防治哮喘的作用。

劉建吉[9]、陸青等[10]選取寒哮證老年支氣管哮喘患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，研究麻黃附子細(xì)辛湯加減治療支氣管哮喘的療效。劉建吉[9]的研究觀察組采用麻黃附子細(xì)辛湯加味，對(duì)照組使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合茶堿緩釋片。兩組哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組；兩組呼吸峰值流速（PEF）和第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）肺功能指標(biāo)均升高，且觀察組高于對(duì)照組[9]。陸青等[10]使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑作為對(duì)照組，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予麻黃附子細(xì)辛湯加減治療。觀察組ACT評(píng)分和肺功能指標(biāo)FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、PEF水平均明顯高于對(duì)照組，觀察組治療有效率95.00%高于對(duì)照組80.00%。以上研究表明應(yīng)用麻黃附子細(xì)辛湯可治療寒哮證老年支氣管哮喘，能夠有效緩解哮喘癥狀，改善肺功能。

2.1.2 麻黃附子細(xì)辛湯對(duì)肺炎的治療作用 小兒支氣管肺炎屬于中醫(yī)“肺痹”“咳逆”范疇，是由于風(fēng)寒外侵、肺失宣降所引起的，臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣喘以及呼吸困難等。孔群和叢麗娜[11]將88例小兒支氣管肺炎患兒作為研究對(duì)象，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組采用麻黃附子細(xì)辛湯治療。觀察組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PEF明顯高于對(duì)照組，血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）水平顯著降低，退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間短于對(duì)照組，中醫(yī)癥狀積分改善優(yōu)于對(duì)照組，治療有效率（95.45%）明顯高于對(duì)照組（86.36%）。李西云和陳恒[12]證實(shí)經(jīng)麻黃附子細(xì)辛湯治療后，小兒支原體肺炎患兒的發(fā)熱消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部干濕啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，且觀察組肺泡灌洗液支原體病菌數(shù)量、氧化應(yīng)激因子丙二醛（MDA）水平低于對(duì)照組，氧化物歧化酶（SOD）水平高于對(duì)照組。綜上所述，使用麻黃附子細(xì)辛湯治療小兒支氣管肺炎，可有效改善小兒支原體肺炎患兒臨床癥狀，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，縮短住院時(shí)間。

安頌歌等[13]應(yīng)用中醫(yī)經(jīng)典方劑麻黃附子細(xì)辛湯治療輕型新型冠狀病毒肺炎反復(fù)發(fā)熱取得了良好療效，輕型及普通型太陽(yáng)少陰兩感者應(yīng)用麻黃附子細(xì)辛湯，可以明顯改善患者發(fā)熱、咽痛、咽喉不適、咳嗽、咯痰等癥狀，療效優(yōu)于西藥治療，為輕型新型冠狀病毒肺炎患者的治療積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。另外，麻黃附子細(xì)辛湯中加入人參、山茱萸、五味子、茯苓、葶藶子等，臨床上用于重癥及危重癥患者，取得令人滿意的療效[14]。

2.1.3 麻黃附子細(xì)辛湯對(duì)肺癌的治療作用 王中奇認(rèn)為寒凝痰聚、陽(yáng)虛為肺癌發(fā)病機(jī)制，麻黃附子細(xì)辛湯具有“溫散宣通”的特點(diǎn)，臨床上用于肺癌治療，腫瘤較治療前縮小，患者喘咳、胸悶、胸痛等臨床癥狀顯著改善[15]。研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)中具有重要作用。李亮等[16]構(gòu)建陽(yáng)虛型非小細(xì)胞肺癌小鼠模型，分為模型組，化療組，麻黃附子細(xì)辛湯高、中、低劑量組和聯(lián)合組。采用Western Blot法檢測(cè)小鼠腫瘤組織中PI3K/Akt/mTOR通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平，結(jié)果表明，麻黃附子細(xì)辛湯可降低PI3K、Akt、mTOR蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，患者疼痛、發(fā)熱均有所改善，能夠調(diào)節(jié)患者臟腑機(jī)能狀況，效果顯著[17]。

2.1.4 麻黃附子細(xì)辛湯對(duì)變應(yīng)性咳嗽的治療作用劉亞峰等[18]研究麻黃附子細(xì)辛湯加減柴胡枳桔湯治療肺腎陽(yáng)虛型變應(yīng)性咳嗽，結(jié)果顯示，治療后觀察組和西藥對(duì)照組咳嗽癥狀評(píng)分（1.15分，3.62分）及血清IgE水平（214.37 Ku/L，276.41 Ku/L）均顯著低于治療前（6.44分，6.38分，467.46 Ku/L，466.73 Ku/L），且觀察組明顯低于西藥對(duì)照組；觀察組臨床治療有效率（93.33%）高于對(duì)照組（70.00%）。說(shuō)明運(yùn)用中醫(yī)辨證思維遣方用藥，辨證施治，肺腎陽(yáng)虛型變應(yīng)性咳嗽采用麻黃附子細(xì)辛湯加減柴胡枳桔湯療效顯著，值得深入研究作用機(jī)制。

2.2 丹車(chē)附子湯在肺系疾病中的應(yīng)用

慢性肺源性心臟病屬中醫(yī)學(xué)的“喘證”“肺脹”“痰飲”“水腫”等范疇[19]。該病為中老年人臨床常見(jiàn)病，易反復(fù)發(fā)作，病因病機(jī)復(fù)雜，病因以體虛、痰、內(nèi)因、六淫為主，病機(jī)以氣虛、陽(yáng)虛、痰濁阻肺、腎陽(yáng)虛多見(jiàn)[20]。中醫(yī)藥在治療慢性肺源性心臟病方面取得了進(jìn)展，能夠較好地緩解患者的臨床癥狀，改善心肺功能，提升免疫力，療效顯著。

王俏俏等[21]收治陽(yáng)虛水泛證慢性肺源性心臟病急性發(fā)作期患者114例，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹車(chē)附子湯，觀察組患者治療有效率（91.23%）顯著高于對(duì)照組（73.68%）。觀察組每搏輸出量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）、FVC、FEV1及PEF等指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。丹車(chē)附子湯由制附子、干姜、丹參、車(chē)前子、茯苓、桂枝、郁金等組成，全方共奏補(bǔ)益心氣、溫養(yǎng)心陽(yáng)、利水除痰之效，在改善心肺功能及臨床療效方面，均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

盧鵬和馬桂[22]納入98例肺源性心臟病急性加重期患者，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丹車(chē)附子湯及耳穴壓丸治療。結(jié)果顯示觀察組患者治療有效率（93.88%）明顯高于對(duì)照組（79.59%），且觀察組患者血清炎癥因子水平、血?dú)庵笜?biāo)、心肺功能改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者均未見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常等明顯不良反應(yīng)，安全性高。

2.3 車(chē)苓附子湯在肺系疾病中的應(yīng)用

肖建平等[23]研究慢性肺源性心臟病心衰陽(yáng)虛水泛證患者96例，觀察組患者在對(duì)照組（采用西醫(yī)常規(guī)治療）基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬車(chē)苓附子湯治療，方劑中君藥為制附子（先煎），臣藥為車(chē)前子、茯苓，佐藥為黃芪、人參等，使藥為炙甘草。觀察組肺動(dòng)脈收縮壓（PAPs）、肺動(dòng)脈平均壓（PAPm）、血B型尿鈉肽（BNP）和D-二聚體（D-D）水平顯著降低，心臟指數(shù)（CI）和LVEF等心功能指標(biāo)顯著升高，臨床治療有效率（91.67%）顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明自擬車(chē)苓附子湯可明顯改善患者的臨床癥狀，提高心肺功能，對(duì)治療肺源性心臟病心力衰竭具有重要作用。

季輝等[24]研究車(chē)苓附子湯聯(lián)合托伐普坦對(duì)慢性肺源性心臟病的治療作用，對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合托伐普坦治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合車(chē)苓附子湯治療。觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分（咳嗽咳痰、氣喘胸悶、食欲減退、腹脹乏力、惡寒）、hs-CRP及IL-6低于對(duì)照組，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、最大通氣量（MVV）和血清肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、血漿氨基末端腦鈉尿肽（NT-proBNP）優(yōu)于對(duì)照組，觀察組治療有效率（96.00%）高于對(duì)照組（85.71%）?？梢?jiàn)車(chē)苓附子湯聯(lián)合托伐普坦治療慢性肺源性心臟病效果佳，患者不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全可靠。

綜上所述，在對(duì)中藥附子認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，通過(guò)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)，中藥附子方劑麻黃附子細(xì)辛湯、丹車(chē)附子湯、車(chē)苓附子湯等廣泛應(yīng)用于肺系疾病治療，基于方劑對(duì)疾病治療的理論認(rèn)識(shí)和臨床療效，有毒中藥附子方劑能夠明顯改善患者的臨床癥狀，且安全性高，療效優(yōu)于西藥治療，其具有很好的開(kāi)發(fā)前景和較廣的應(yīng)用范圍，為今后肺系疾病的治療提供參考和借鑒。