復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的免疫學(xué)研究新進(jìn)展

阮麗君 朱玲 徐曉武 李婉玲 羅頌平

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院婦科，廣州 510900; 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣州 510405)

1 復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的概況

復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)是指一年內(nèi)有癥狀并經(jīng)真菌學(xué)證實(shí)的外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)發(fā)作4次或以上者[1]。Blostein[2]等對(duì)7個(gè)國(guó)家RVVC新患病例數(shù)展開(kāi)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)RVVC的發(fā)病率居于14%～28%(平均23%)。RVVC的高發(fā)病率說(shuō)明RVVC是一種常見(jiàn)病。有些患者無(wú)明顯易感因素卻反復(fù)發(fā)作，RVVC嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量、心理健康和性生活[3]，RVVC患者軀體功能、角色生理、軀體疼痛、一般健康、活力、社會(huì)功能、角色情緒、心理健康SF-36維度的平均分值顯著低于對(duì)照組，RVVC患者的生理、心理綜合評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)[4]。RVVC不僅給患者帶來(lái)精神、心理壓力，也給社會(huì)增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故我們需要重視RVVC的防治，積極尋找RVVC的危險(xiǎn)因素。

2 RVVC免疫學(xué)研究進(jìn)展

目前，關(guān)于RVVC的發(fā)病機(jī)制尚存在一定的爭(zhēng)議。近年來(lái)，多項(xiàng)研究指出，其主要與陰道局部免疫及中性粒細(xì)胞“失能”等有關(guān)。本文就RVVC發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

2.1 陰道上皮細(xì)胞在RVVC發(fā)病中的作用

人體的黏膜屏障是免疫、化學(xué)和機(jī)械應(yīng)力的保護(hù)，固有層是黏膜免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要部分。陰道上皮天然免疫分子的分泌水平會(huì)隨著月經(jīng)周期呈現(xiàn)出周期性的動(dòng)態(tài)變化，在卵泡期主要呈現(xiàn)上調(diào)，而在黃體期則主要呈現(xiàn)下調(diào)[5]。陰道上皮細(xì)胞通過(guò)直接與念珠菌接觸進(jìn)而產(chǎn)生生長(zhǎng)抑制活性，提供了適度而重要的一線保護(hù)作用[6]。這種上皮細(xì)胞所介導(dǎo)的殺菌反應(yīng)既能殺滅真菌，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，也能促進(jìn)無(wú)癥狀共棲[7]。既往無(wú)RVVC病史的婦女其陰道上皮細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)念珠菌的生長(zhǎng)具有抑制作用，這也表明了陰道上皮細(xì)胞在宿主陰道免疫防御中的積極作用[8-9]。陰道黏膜在局部免疫反應(yīng)中具有潛在的功能，育齡期婦女陰道黏膜的淋巴細(xì)胞密度受性激素水平的影響呈周期性改變[10]。RVVC緩解期女性陰道局部產(chǎn)生較高水平的IL-12和IFN-γ，可能RVVC患者陰道局部存在異常的免疫應(yīng)答，從而使陰道黏膜上皮組織防御功能受影響[11]。RVVC發(fā)作期婦女陰道局部處于“亢奮”狀態(tài)，Th1細(xì)胞抵御念珠菌作用過(guò)度，同時(shí)Th2細(xì)胞效應(yīng)增強(qiáng)，共同作用使陰道局部過(guò)敏、損傷[12]。推測(cè)RVVC反復(fù)發(fā)作，可能由于陰道黏膜對(duì)真菌成分致敏，反復(fù)激活局部免疫，導(dǎo)致陰道黏膜微環(huán)境破壞而難以修復(fù)，病程纏綿。

2.2 全身性適應(yīng)性免疫在RVVC中的作用

近來(lái)諸多動(dòng)物和臨床試驗(yàn)表明，全身適應(yīng)性免疫及相關(guān)的細(xì)胞因子在預(yù)防陰道炎中作用不大[13-14]。既往的研究認(rèn)為VVC與其他部位的念珠菌病相似，均存在適應(yīng)性免疫反應(yīng)缺陷，但是VVC或RVVC在CD4+T細(xì)胞減少的HIV婦女中的發(fā)病率并沒(méi)有升高[15]。這種現(xiàn)象在小鼠實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，全身性適應(yīng)性免疫對(duì)此并無(wú)明顯保護(hù)作用[13-14]。說(shuō)明全身性適應(yīng)性免疫在RVVC中的作用并不大，可能陰道局部免疫發(fā)揮著更大的作用。

2.3 固有免疫在RVVC發(fā)病中的作用

固有免疫在抵御念珠菌感染及其易感性中起到重要的作用，陰道上皮細(xì)胞通過(guò)抑制白念珠菌的生長(zhǎng)，將念珠菌定植水平限制在引發(fā)癥狀性感染所需的閾值以下，從而給機(jī)體提供一定程度的保護(hù)作用[9,16]。中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils,PMNs)是宿主抵抗白念珠菌感染的天然免疫防御的主要成分之一[16-17]，VVC與急性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其特征是陰道內(nèi)出現(xiàn)PMNs聚集，這有助于癥狀的發(fā)生，卻不能清除念珠菌的感染[18]。念珠菌雖然可以激活先天免疫信號(hào)進(jìn)而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集進(jìn)入陰道黏膜，但實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明中性粒細(xì)胞聚集會(huì)放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，卻似乎不能減輕真菌的負(fù)荷，而免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)，可能會(huì)對(duì)其造成一定的損傷。盡管陰道局部存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明PMNs不能減輕真菌的負(fù)荷[18-19]，卻使陰道黏膜處于慢性炎癥狀態(tài)[20]。單純的真菌負(fù)荷不足以引起癥狀性感染，也不能完全解釋VVC的易感性，因?yàn)殛幍鲤つこ１荒钪榫ㄖ矃s沒(méi)有臨床表現(xiàn)，有些女性陰道內(nèi)念珠菌高度定植卻不總是出現(xiàn)癥狀，反之亦然。

在VVC動(dòng)物模型中70%以上的小鼠表現(xiàn)出高水平的PMNs浸潤(rùn)，但似乎沒(méi)有減輕陰道真菌負(fù)荷[20]。國(guó)外一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，PMNs遷移只存在于那些陰道接種念珠菌后出現(xiàn)臨床癥狀的患者身上[21]，與無(wú)癥狀定植(共棲)相比，陰道炎的癥狀與PMNs的存在有很強(qiáng)的相關(guān)性[20]，給無(wú)VVC病史的婦女即使接種很高濃度(>108)的念珠菌，真菌仍然不能較好地在其陰道內(nèi)定植[21]。這也證實(shí)真菌負(fù)荷并非驅(qū)動(dòng)疾病癥狀的唯一原因。說(shuō)明陰道內(nèi)的PMNs功能障礙可能是由于PMNs固有的缺陷，或者陰道環(huán)境中存在抑制其正常功能。

在慢性VVC易感女性中，念珠菌刺激陰道上皮細(xì)胞產(chǎn)生報(bào)警素和促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)PMNs遷移，導(dǎo)致炎癥環(huán)境和相關(guān)伴隨癥狀[20,22]。不易感VVC婦女陰道上皮細(xì)胞不易對(duì)促炎細(xì)胞因子作出反應(yīng)，而是以非炎癥方式促進(jìn)念珠菌的靜態(tài)生長(zhǎng)抑制，以維持共棲[20]。說(shuō)明RVVC的發(fā)病可能由于陰道微環(huán)境中存在某些趨化因子誘導(dǎo)PMNs遷移，或者可能由于陰道上皮細(xì)胞受抗原刺激閾值降低，免疫反應(yīng)亢進(jìn)。

PMNs的抗真菌活性包括巨噬細(xì)胞1抗原(macrophage-1 antigen,Mac-1)與白念珠菌酸堿度調(diào)節(jié)抗原1蛋白(pH regulated antigen 1 protein,Pra1p)的相互作用。Mac-1高表達(dá)于中性粒細(xì)胞。Pra1p是一種念珠菌表面相關(guān)和分泌的蛋白質(zhì)，存在于酵母態(tài)和菌絲態(tài)中，但在菌絲態(tài)中高度表達(dá)[23]。Pra1p可與Mac-1結(jié)合，介導(dǎo)人吞噬細(xì)胞的黏附和遷移。念珠菌Pra1p高表達(dá)菌株增強(qiáng)中性粒細(xì)胞遷移和黏附。缺乏Pra1p的白念珠菌突變株比野生型菌株支持中性粒細(xì)胞遷移的程度低。CD-1小鼠為VVC抵抗小鼠的代表，在接種念珠菌后不能維持定植，即使用菌絲缺失、菌絲缺陷甚至野生型念珠菌菌株在不同的接種濃度，陰道真菌負(fù)荷仍不受誘發(fā)的PMNs所影響[24]。C3h/Hen小鼠為VVC易感小鼠[25]。用生物膜缺陷的白念珠菌突變體與野生型白念珠菌感染陰道期間發(fā)現(xiàn)兩者的定植率無(wú)明顯差別[18]，說(shuō)明PMNs功能障礙無(wú)法用念珠菌菌株生物膜形成來(lái)解釋。CD-1小鼠接種念珠菌后的陰道涂片鏡檢顯示：PMNs與念珠菌菌絲有密切接觸，而C3h/hen小鼠的涂片則顯示中性粒細(xì)胞與菌絲接觸較少。在接種念珠菌菌種3 d后，易感小鼠及耐受小鼠均產(chǎn)生了急性炎癥反應(yīng)，然而，11 d后耐受小鼠的真菌負(fù)荷及PMNs均下降，而易感小鼠的各項(xiàng)參數(shù)仍然維持。故VVC抵抗小鼠陰道真菌負(fù)荷減少是可能由于PMNs反應(yīng)和足夠的抗真菌活性清除所致。易感小鼠的腹膜及陰道PMNs在體外與真菌之間表現(xiàn)出同等的殺菌能力。如將PMNs放置在易感小鼠陰道條件培養(yǎng)基(小鼠陰道灌洗液的無(wú)菌制備，陰道條件培養(yǎng)基可以很好地模仿易感小鼠的陰道環(huán)境)時(shí)，觀察PMNs體外殺菌功能，發(fā)現(xiàn)陰道條件培養(yǎng)基下無(wú)論是腹膜還是陰道PMNs都不能發(fā)揮足夠的殺菌能力。說(shuō)明易感小鼠陰道環(huán)境中可能存在抑制因子影響PMNs抗真菌活性。其他能結(jié)合真菌多糖的C類凝集素受體Dectin-1、Toll樣受體(toll-like receptor,TLR)2等白細(xì)胞受體也可能參與真菌識(shí)別，但它們不直接介導(dǎo)白細(xì)胞遷移、黏附、殺傷和吞噬。Dectin-1和TLR2僅識(shí)別白念珠菌的酵母形式[26]，它們?cè)赑MNs消除真菌方面可能僅起到很小的作用，而PMNs僅能殺死和/或吞噬白念珠菌的有害形式。VVC易感小鼠和VVC抵抗小鼠的實(shí)驗(yàn)對(duì)比，說(shuō)明易感小鼠陰道微環(huán)境中存在一些抑制因子導(dǎo)致了PMNs功能障礙，抑制了其正常殺菌能力。

2.4 RVVC發(fā)病與整合素、硫酸乙酰肝素的關(guān)系

整合素是細(xì)胞黏附分子家族成員，主要通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的“雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”來(lái)調(diào)控細(xì)胞的遷移、增殖和凋亡，參與機(jī)體的病理、生理過(guò)程。淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1)和巨噬細(xì)胞1抗原(Mac-1)及其受體，例如細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子(intercellular cell adhesion molecules-1,ICAM-1)，連接黏附分子(junctional adhesion molecules,JAM-A)和晚期糖基化產(chǎn)物(receptors for advanced glycation end products,RAGE)的受體對(duì)于促進(jìn)PMNs募集至關(guān)重要，但是Mac-1能更有效地誘導(dǎo)由內(nèi)而外的信號(hào)傳導(dǎo)[27]。PMNs的Mac-1受體是通過(guò)Pra1p在白念珠菌菌絲上的表達(dá)來(lái)識(shí)別真菌的關(guān)鍵性配體[23]，Mac-1具有結(jié)合多種配體和調(diào)節(jié)各種白細(xì)胞功能的能力[28]。Mac-1作為β2整合素家族中的重要一員，不僅能促進(jìn)吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和增強(qiáng)幾種效應(yīng)分子功能而發(fā)揮促炎作用。Fagerholm等[29]研究發(fā)現(xiàn) Mac-1可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用。Mac-1與配體結(jié)合后介導(dǎo)細(xì)胞活化?；罨驧ac-1由預(yù)先形成的胞質(zhì)庫(kù)迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，從而使細(xì)胞表面 Mac-1上調(diào)[30]。Mac-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性對(duì)PMNs功能的具有調(diào)控作用。

硫酸乙酰肝素(heparin sulfate,HS)是多糖糖胺聚糖家族的一員，多糖廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物組織的細(xì)胞表面和整個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)，包括陰道上皮[31]。HS蛋白聚糖的一條或多條HS鏈附著在細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白上，由于鏈長(zhǎng)的變化而具有顯著的結(jié)構(gòu)多樣性[32]。研究表明，HS是PMNs活化所必需Mac-1的競(jìng)爭(zhēng)性配體[33]，HS在小鼠陰道上皮細(xì)胞和人陰道上皮細(xì)胞均有表達(dá)[34]?；谛∈笈c人免疫病理反應(yīng)的相似性,有學(xué)者推測(cè)易感VVC或RVVC患者陰道分泌物中HS可能水平升高，同樣也會(huì)通過(guò)對(duì)Mac-1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞無(wú)反應(yīng)[35,20]。相反，那些既往沒(méi)有VVC病史或者VVC抵抗的女性，要么陰道局部HS水平偏低，或者表達(dá)不同的HS亞型，要么在具有相似HS水平的情況下不能觸發(fā)免疫致病性PMNs遷移。通過(guò)比較VVC易感和VVC抵抗小鼠的陰道局部反應(yīng)，確定在易感小鼠陰道環(huán)境中存在的硫酸乙酰肝素作為PMNs上Mac-1的競(jìng)爭(zhēng)性配體，有效地使PMNs不能與念珠菌結(jié)合以啟動(dòng)。因此，有癥狀的VVC/RVVC的結(jié)果被假定為依賴于一種由PMNs介導(dǎo)的免疫致病性反應(yīng)，該反應(yīng)涉及HS，可有效地將PMNs置于功能性無(wú)反應(yīng)狀態(tài)[36]。RVVC與免疫缺陷無(wú)關(guān)，與陰道局部強(qiáng)烈的免疫病理反應(yīng)有關(guān)[36]。

2.5 RVVC發(fā)病與中性粒細(xì)胞胞外陷阱關(guān)系

Mac-1介導(dǎo)的PMNs激活被證實(shí)能通過(guò)形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)促進(jìn)真菌的殺滅[23]。PMNs活化后發(fā)生氧化性爆發(fā)，導(dǎo)致其顆粒物質(zhì)(組織蛋白酶G和彈性蛋白酶)釋放到細(xì)胞外空間，隨后產(chǎn)生NETs。NETs作為繼中性粒細(xì)胞吞噬、分泌相關(guān)細(xì)胞因子以及脫顆粒等作用之后的新型有效的抗菌屏障，能夠調(diào)節(jié)生理性的免疫防御，限制感染的擴(kuò)散[37]。當(dāng)機(jī)體受到病原微生物入侵時(shí)，NETs可借助于其特殊的以DNA為主體的纖維絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來(lái)快速、有效地捕獲病原體，限制炎癥擴(kuò)散，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫防御等功能[38]。NETs不僅能抵御微生物，還可通過(guò)激活釋放至細(xì)胞外的細(xì)胞因子來(lái)直接調(diào)節(jié)炎癥，是IL-1家族細(xì)胞因子激活的局部平臺(tái)。NETs結(jié)合的蛋白酶具有酶促活性，可以加工和激活I(lǐng)L-36α、IL-36β和IL-36γ以及IL-1α，以增強(qiáng)其促炎潛能[39]。IL-1包括IL-1α、IL-1β和IL-1γ三個(gè)成員，主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，IL-1具有廣泛的生物學(xué)作用：促進(jìn)T細(xì)胞活化，直接或間接誘導(dǎo)Th2細(xì)胞表達(dá)IL-4，并激活中性粒細(xì)胞黏附。IL-1α通過(guò)嗜中性粒細(xì)胞蛋白酶的加工可以使活性提高8～10倍[40]。IL-36家族細(xì)胞因子是多種炎癥性疾病中的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)。NETs結(jié)合的顆粒蛋白酶對(duì)細(xì)胞因子活性的控制能在PMNs募集過(guò)多的炎性環(huán)境中起作用。NETs還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞中IL-1β和IL-18的合成，進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞中NETs的形成[41],從而導(dǎo)致了炎性環(huán)境的持續(xù)存在。IL-1β和IL-18均屬于IL-1家族成員，能激活PMNs黏附。NETs可以阻止微生物傳播和感染，也可以通過(guò)促炎細(xì)胞因子來(lái)加劇炎癥。NETs上的蛋白酶可以通過(guò)破壞或激活細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，從而削弱或促進(jìn)炎癥[42-44]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)是一種存儲(chǔ)在中性粒細(xì)胞初級(jí)顆粒中的絲氨酸蛋白酶，可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。NE通過(guò)蛋白水解過(guò)程調(diào)節(jié)細(xì)胞外細(xì)胞因子和趨化因子(包括IL-1家族細(xì)胞因子)的活性來(lái)作為促炎介質(zhì)[45]。證據(jù)表明：中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶通過(guò)蛋白水解過(guò)程調(diào)節(jié)細(xì)胞外細(xì)胞因子和趨化因子(包括IL-1家族細(xì)胞因子)的活性來(lái)作為促炎介質(zhì)[46]。

NETs在先天免疫系統(tǒng)中像一把雙刃劍。NET的過(guò)量產(chǎn)生可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥，NETs也可以觸發(fā)其他免疫細(xì)胞(例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)通過(guò)NLRP3炎性小體釋放IL-1β，這又導(dǎo)致了促炎環(huán)境的持續(xù)存在。推測(cè)RVVC的發(fā)病與中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，NETs雖具有抵御微生物的功效，但是一旦過(guò)量產(chǎn)生，勢(shì)必導(dǎo)致局部免疫紊亂，陰道黏膜持續(xù)慢性炎癥，不利于陰道微環(huán)境的修復(fù)。

2.6 RVVC發(fā)病與NLRP3炎性小體關(guān)系

NLRP3炎性小體是一種細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)構(gòu)，是炎性體復(fù)合物的關(guān)鍵組分,可識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)并激活炎癥反應(yīng)，可通過(guò)釋放IL-1β和IL-18來(lái)激活。NLRP3炎性小體的激活在VVC發(fā)病中有很重要作用[47,42]。NET通過(guò)LL-37激活P2X7R觸發(fā)鉀離子外流在激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎性小體中起核心作用。NLRP3炎性小體通過(guò)激活caspase-1而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，活化的caspase-1可以將pro-IL-1β裂解為分泌型活性IL-1β，IL-1β是驅(qū)動(dòng)宿主對(duì)感染作出反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)。由NLRP3基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的IL-1β介導(dǎo)的過(guò)度炎癥在RVVC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，推測(cè)可能該通路是該病的潛在治療靶點(diǎn)[48]。Roselletti等[42]通過(guò)檢測(cè)20例VVC患者、15例被真菌定植但無(wú)癥狀患者、10例無(wú)真菌定植受試者中宿主陰道炎癥因子和真菌毒力因子的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)：負(fù)責(zé)編碼NLRP3和caspase-1炎癥體組分的基因的過(guò)度表達(dá)使VVC患者與無(wú)癥狀的定植或非真菌定植婦女顯著分化。VVC婦女陰道NLRP3炎癥小體的表達(dá)與中性粒細(xì)胞募集及IL-1β和IL-8的產(chǎn)生有關(guān)。這兩種細(xì)胞因子都存在，盡管濃度較低，但在真菌定植和非真菌定植婦女的陰道液中也存在。表明NLRP3炎癥體復(fù)合物胞漿內(nèi)的激活在人類VVC發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用[42]。

2.7 RVVC發(fā)病與MAPK/ SRF關(guān)系

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)存在于所有的真核細(xì)胞中，是胞內(nèi)介導(dǎo)外界刺激信號(hào)通路之一。該信號(hào)通路是一個(gè)高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶系統(tǒng)，參與了細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激反應(yīng)等活動(dòng)，在細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[40]。MAPK抑制劑U0126可阻斷嗜中性彈性蛋白酶誘發(fā)的炎癥，提示MAPK信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)[49]。MAPK通路特異性阻斷劑(SP600125、PD98059和JNK、ERKβ激活抑制劑)可阻斷中性粒細(xì)胞活化，抑制中性粒細(xì)胞活化導(dǎo)致的溶酶體釋放和脫顆粒過(guò)程，表明MAPK通路參與中性粒細(xì)胞活化過(guò)程[50]。外源和內(nèi)源刺激激活MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白重塑及內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，使內(nèi)皮細(xì)胞完整性被破壞以響應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。

血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)屬于轉(zhuǎn)錄因子家族MADS(MCM1,agamous,deficiens和SRF)的成員之一，是普遍表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的主要調(diào)節(jié)因子，其與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的血清反應(yīng)元件(SRE)結(jié)合，通過(guò)三元復(fù)合因子(TCF)在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)途徑中發(fā)揮作用[51]。ERK、MAPK，通過(guò)向相鄰蛋白質(zhì)添加磷酸基團(tuán)使信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞，將轉(zhuǎn)錄因子[包括SRF，核因子κB(NF-kB)和環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)結(jié)合位點(diǎn)]激活并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)[52]。SRF使中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位；SRF對(duì)中性粒細(xì)胞的功能具有特異性, SRF可通過(guò)控制整合素聚集和運(yùn)輸促進(jìn)活化的中性粒細(xì)胞黏附；SRF可通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集和活化，說(shuō)明SRF可能參與RVVC的發(fā)病。SRF是MAPK信號(hào)通路的下游靶標(biāo)，甲基汞通過(guò)增強(qiáng)MAPK信號(hào)通路(p38和ERK)的磷酸化水平，使SRF依賴性基因CC基序趨化因子配體4(CCL4)的表達(dá)水平升高。MAPK(p38，ERK)抑制劑使CCL4的表達(dá)水平下降，提示MAPK信號(hào)通路的磷酸化可激活下游的SRF[53]。MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，使內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞以響應(yīng)氧化應(yīng)激，SRF通過(guò)控制整合素聚集和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程，導(dǎo)致活化的中性粒細(xì)胞黏附和遷移至炎癥部位釋放NE，NE進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞的組織過(guò)度浸潤(rùn)，導(dǎo)致炎癥狀態(tài)持續(xù)。VVC/RVVC可能是由中性粒細(xì)胞過(guò)度攻擊性的先天性反應(yīng)引起的，而不是適應(yīng)性免疫反應(yīng)受損[54]。因此，推測(cè)MAPK可能通過(guò)調(diào)控SRF從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞過(guò)度活化釋放NE從而參與RVVC的發(fā)病。

綜上所述，RVVC的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，到目前為止還未能有一種學(xué)說(shuō)能夠比較合理、全面地解釋RVVC的發(fā)病過(guò)程。RVVC患者陰道內(nèi)出現(xiàn)PMNs聚集，這有助于癥狀的發(fā)生，卻不能清除念珠菌的感染，使陰道黏膜處于慢性炎癥狀態(tài)。說(shuō)明RVVC患者可能存在局部黏膜免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)。RVVC患者陰道局部PMNs存在過(guò)度活化。MAPK信號(hào)通路激活，SRF通過(guò)控制整合素聚集和運(yùn)輸對(duì)PMNs的功能有特異性調(diào)控作用，導(dǎo)致活化的PMNs黏附、遷移至炎癥部位、釋放NE。NE進(jìn)一步促進(jìn)PMNs的組織過(guò)度浸潤(rùn)，建立正反饋機(jī)制循環(huán)，導(dǎo)致炎癥狀態(tài)持續(xù)。因此，MAPK可能通過(guò)調(diào)控SRF從而導(dǎo)致PMNs過(guò)度活化釋放NE 從而參與RVVC的發(fā)病。在免疫學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科的知識(shí)幫助下，對(duì)于RVVC的免疫學(xué)研究會(huì)取得更大的突破和進(jìn)展，從而為RVVC的防治提供一定幫助。