2型糖尿病藥物治療心血管安全性及獲益的研究進展*

崔 龍,彭映紅,胡治勇,蒲丹嵐 綜述,廖 涌,楊剛毅,尹經(jīng)霞△ 審校

(1.武警重慶總隊醫(yī)院內分泌科 400061；2.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院內分泌科 401120； 3.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科 400010)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是與糖代謝障礙相關的慢性非感染性疾病，患病率逐年上升[1]。流行病學調查[2-3]發(fā)現(xiàn)T2DM常合并多種心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，其中動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是最常合并的CVD，也是T2DM最主要死因，防治糖尿病及其合并的CVD刻不容緩。因此，本文對現(xiàn)有的降糖藥物國內外心血管安全性及獲益證據(jù)進行梳理和綜述。

1T2DM的藥物治療及心血管安全性的認知歷程

T2DM會導致微血管和大血管并發(fā)癥，盡管有研究證實強化降糖可降低微血管并發(fā)癥風險，但在減少大血管事件方面并無有利影響[4]。2007年以前，人們對降糖藥物的心血管安全性及獲益問題并未形成系統(tǒng)認識，在臨床研究設計方面也未進行心血管終點事件的專門研究與論證。 2007年新英格蘭雜志刊登的一篇關于羅格列酮可能增加心肌梗死和心源性死亡風險的文章[5]引起了人們的極大反思。2008年美國食品藥品管理局(food and drug administration,FDA)和歐洲藥品管理局(European medicines agency,EMA)先后出臺了評估降糖藥物心血管安全性的指導原則[6]，對新藥臨床研究的設計和新藥審批程序進行了重新的認識和思考，同時也促進了心血管結局試驗(cardiovascular outcomes trials,CVOT)的開展。 “羅格列酮”事件以后，人們對于ASCVD的認識更趨豐富和完善，對于心血管結局事件也有了更準確的認識，在臨床研究設計上主要研究終點更為清晰和規(guī)范，更具有可比性。這些針對新型降糖藥物的CVOT研究終點包括評估患者的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)，3P-MACE(心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)、4P-MACE (3P-MACE+因不穩(wěn)定性心絞痛住院)、心力衰竭風險和全因死亡風險等。研究的對象需納入合并高心血管的風險或CVD的T2DM，研究時間至少2年以上，并且需將心血管事件作為主要研究終點。盡管這些研究主要是為了確認心血管安全性而設計的，但其中兩類降糖藥物[胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)和鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)]的試驗結果卻顯示出主要MACE終點的優(yōu)越性(心血管獲益)[7]。這些意外的發(fā)現(xiàn)為降低T2DM患者心血管死亡或ASCVD等結局提供了指導性建議。人們對降糖藥物的追求已經(jīng)不止停留于心血管安全性層面，在選擇降糖藥物時逐漸將是否具有心血管獲益放在了重要的考慮范疇。

近年來國內外的糖尿病診治指南更新要點也是將心血管獲益放在了越來越重要的位置，直接提出將T2DM患者是否合并心血管風險或CVD區(qū)分出來，對于高危人群需要選擇有明確心血管獲益證據(jù)的藥物[8]。

2 傳統(tǒng)經(jīng)典降糖藥物的心血管安全性與獲益

對于心血管安全性，傳統(tǒng)降糖藥物中除了噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)類及磺脲類存在爭議外，其他降糖藥物(二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、格列奈類、胰島素)心血管安全性均良好，但均缺乏強有力的心血管獲益證據(jù)。

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是T2DM一線治療用藥，有研究證實了二甲雙胍的心血管安全性良好，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可降低心肌梗死(39%，P=0.010)、復合大血管終點事件(30%，P=0.020)及全因死亡風險(36%，P=0.011)，隨訪10年后心血管仍具有持續(xù)獲益[9]。但由于這些證據(jù)來源亞組分析(樣本量小，僅超重/肥胖的初診T2DM患者，不是對心血管結局事件MACE風險的論證)，二甲雙胍在心血管獲益問題上曾遭到質疑。近年來有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療對T2DM患者的各種心血管事件都具有獲益作用，改善生存預后(改善血運重建患者各種結局，降低心肌梗死后再發(fā)風險，延緩動脈粥樣硬化性疾病進展，改善心力衰竭患者生存率等)，為二甲雙胍的心血管獲益提供了新的證據(jù)[9]。值得注意的是，這些研究仍存在著樣本量小、沒有針對主要心血管事件進行研究等問題，對于二甲雙胍心血管獲益還需辯證看待。近年來二甲雙胍在沒有心血管病史[10]、伴慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)[11-12]、合并心力衰竭[13]、合并冠心病[14]等更廣泛T2DM人群中進行了心血管獲益研究，二甲雙胍可以不同程度的降低全因死亡風險、CVD風險、心力衰竭再住院風險、心血管死亡及復合MACE(包括因急性心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作住院及心血管死亡)風險等，但以上研究多以回顧性分析、meta分析為主，證據(jù)等級有限。

2.2 磺脲類及非磺脲類促泌劑

UKPDS及其隨訪研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物強化降糖對新發(fā)T2DM患者的心血管獲益作用有限，但安全性良好。ADVANCE及ADVANCE-ON研究也提示，包含格列齊特的強化降糖方案不增加T2DM高CVD風險人群大血管事件發(fā)生率[15]。近年來的TOSCA IT[16]和CAROLINA研究[17]顯示磺脲類藥物對心血管事件呈中性影響。格列奈類藥物對心血管影響的研究多集中在對ASCVD危險因素的改善上，以臨床心血管事件為終點的研究較少。NAVIGATOR研究及另一項丹麥的回顧性隊列研究[18]發(fā)現(xiàn)在糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)或T2DM人群中使用那格列奈對心臟疾病無明顯影響[19]，對于是否具有心血管獲益目前尚缺乏證據(jù)。研究證實低血糖會增加大血管事件和心血管死亡率[20]，磺脲類促泌劑類藥物有發(fā)生低血糖的風險，須注意低血糖增加心血管風險的可能性。

2.3 TZD類

TZD類藥物的心血管事件研究結論存在矛盾，心血管安全性及獲益尚存爭議。有學者對多個研究進行meta分析發(fā)現(xiàn)羅格列酮增加心血管事件風險，RECORD研究發(fā)現(xiàn)血糖控制欠佳(二甲雙胍或磺脲類藥物足劑量)的T2DM患者，給予羅格列酮治療無心血管獲益[21]。PROactive 研究提示使用吡格列酮對心腦血管事件無影響[21]。有研究[22]表明羅格列酮對于伴發(fā)冠心病的T2DM患者心血管呈中性影響。IRIS[23]發(fā)現(xiàn)在沒有糖尿病，但合并胰島素抵抗，且新近出現(xiàn)腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，吡格列酮治療不僅能降低腦和心肌梗死的發(fā)生率，還能減少罹患糖尿病的風險。TZD類藥物對心血管事件的影響仍需進一步研究。

2.4 α-糖苷酶抑制劑(alpha glycosidase inhibitor,AGI)

STOP-NIDDM 研究[24]及 MeRIA[25]發(fā)現(xiàn)使用阿卡波糖可降低IGT及T2DM患者的各種心血管結局事件(包括心肌梗死)。一項關于阿卡波糖的研究顯示，在無心血管病史的新診斷T2DM患者治療后CVD(冠心病、卒中及外周動脈閉塞性疾病)風險下降[26]。但這些研究存在樣本量小，不是隨機雙盲實驗等問題，證據(jù)等級有限。ACE研究[27]提示阿卡波糖治療對有明確CVD合并IGT患者，主要復合終點(心血管死亡、心臟停搏復蘇、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中)未達到陽性結果，但無心血管不利影響。

2.5 胰島素類

ORIGIN研究提示不論是IGT還是確診的T2DM患者早期使用基礎胰島素(甘精胰島素)對心血管事件無影響[28]。將德谷胰島素與甘精胰島素進行比較的DEVOTE研究[29]發(fā)現(xiàn)德谷胰島素的3P-MACE發(fā)生率與甘精胰島素相似。

3 新型降糖藥物的心血管安全性與獲益

除部分二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i)有心力衰竭住院風險增加以外，其余新型降糖藥物心血管安全性均良好。部分SGLT2i(恩格列凈、卡格列凈)與GLP-1RA(利拉魯肽、司美格魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽)具有明確心血管獲益證據(jù)。

3.1 DPP-4i

DPP-4i的主要CVOT 研究[SAVOR-TIMI53(沙格列汀)、TECOS (西格列汀)、EXAMINE (阿格列汀)及CARMELINA[30](利格列汀)]提示該類藥物的整體3P-MACE[HR(95%CI):1.00 (0.89～1.12)vs.0.98(0.89～1.08)vs.1.08(0.88～1.33)vs.1.02(0.89～1.17),P>0.05]與安慰劑相似，但在心力衰竭住院風險方面有細微差別[31]。沙格列汀增加心力衰竭住院風險[HR(95%CI):1.27(1.07～1.51),P=0.007]，但心力衰竭死亡風險無差異。阿格列汀治療心力衰竭住院風險有升高趨勢[HR(95%CI):1.07(0.79～1.46),P=0.657],西格列汀心力衰竭住院風險與安慰劑無差異[HR(95%CI):1.0(0.83～1.2),P=0.98]，而利格列汀心力衰竭住院風險有降低趨勢[HR(95%CI):0.90(0.74～1.08),P=0.263 5]。CAROLINA研究則是首個比較常用二線療法(利格列汀vs.格列美脲)的CVOT研究，該研究發(fā)現(xiàn)利格列汀與格列美脲MACE發(fā)生率無差異。真實世界多中心觀察隊列研究發(fā)現(xiàn)DPP-4i不增加心力衰竭住院風險[HR(95%CI):0.86(0.62～1.19),P>0.05][32]。維格列汀尚未在美國上市，無專門的CVOT關于維格列汀心血管事件的回顧性薈萃分析提示，與安慰劑比較，MACE發(fā)生率及心力衰竭住院風險組間差異均無統(tǒng)計學意義[33]。

3.2 GLP-1RA

GLP-1RA類藥物心血管安全性良好，以天然人GLP-1為基礎的LEADER[34](利拉魯肽)、SUSTAIN-6(司美格魯肽)、HARMONY(阿必魯肽)、REWIND(度拉糖肽)研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA類藥物有MACE風險獲益，而以exendin-4為基礎的ELIXA(利司那肽)、EXSCEL(艾塞那肽周制劑)研究則提示對MACE風險呈中性影響。目前聚乙二醇洛塞那肽尚無專門的CVOT。

LEADER研究[34]提示利拉魯肽與安慰劑相比3P-MACE風險下降13%[HR(95%CI):0.87(0.78～0.97),P=0.01],降低心血管死亡風險22%[HR(95%CI):0.78(0.66～0.93),P=0.007]，心力衰竭住院風險兩組相當[HR(95%CI):0.87(0.73～1.05)]。SUSTAIN-6研究[35]顯示使用司美格魯肽3P-MACE風險下降26%[HR(95%CI):0.74(0.58～0.95),P=0.02]，且不增加心力衰竭風險[HR(95%CI):1.11 (0.77～1.61),P>0.05]。HARMONY研究[36]也發(fā)現(xiàn)使用阿必魯肽可降低3P-MACE風險22%[HR(95%CI):0.78 (0.68～0.90),P=0.000 6]；REWIND研究[37-38]提示使用度拉糖肽降低3P-MACE風險12%[HR(95%CI):0.88(0.79～0.99),P=0.026]，并且這種獲益與患者是否確診CVD無關，獲益時間持續(xù)至整個試驗結束。ELIXA研究[39]提示利司那肽未降低3P-MACE風險[HR(95%CI):1.02(0.89～1.17),P>0.05]和全因死亡風險，也不增加心力衰竭住院風險[HR(95%CI):0.96(0.75～1.23),P>0.05]。EXSCEL研究[40]提示艾塞那肽可以安全的用于T2DM患者，但不能提供額外的心血管保護作用[HR(95%CI):0.91(0.83～1.0),P=0.06]。

3.3 SGLT-2i

SGLT2i 類藥物的心血管安全性良好，其中EMPA-REG研究[41](恩格列凈)及CANVAS研究(卡格列凈)提示MACE風險獲益達到優(yōu)效性結果；而DECLARE研究[42](達格列凈)及VERTIS CV研究(艾托格列凈)則提示對MACE風險呈中性影響。對于心力衰竭住院風險，目前上市的SGLT2i均達到一致的優(yōu)效性結果。

EMPA-REG研究[41]提示合并CVD的T2DM患者使用恩格列凈可降低3P-MACE風險14% [HR(95%CI):0.86(0.74～0.99),P=0.04]，顯著降低心血管死亡風險[HR(95%CI):0.62 (0.49～0.77)，P<0.001]，同時全因死亡(5.7%vs.8.3%)、心力衰竭住院(2.7%vs.4.1%)等風險也有不同程度降低(P<0.05)。DECLARE研究[42]發(fā)現(xiàn)使用達格列凈與對照組相比心血管死亡或心力衰竭住院復合終點降低[HR(95%CI):0.73(0.61～0.88)，P=0.04]，3P-MACE有下降趨勢，未達優(yōu)效性結果[HR(95%CI):0.93(0.84～1.03)，P>0.05)]。CANVAS Program[43]包括CANVAS和CANVAS-R兩項研究，匯總這兩項研究的實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)卡格列凈MACE風險降低14%[HR(95%CI):0.86(0.75～0.97)，P<0.001]，到達優(yōu)效性結果，心力衰竭住院風險降低33%[HR(95%CI):0.67(0.52～0.87)]。2020年評價艾托格列凈心血管事件風險的VERTIS CV研究[44]結果揭示，T2DM合并ASCVD的患者使用艾托格列凈治療不增加MACE風險[HR(95%CI):0.97(0.85～1.11),P>0.05]，心血管安全性良好，同時還可降低心力衰竭住院風險30% [HR(95%CI):0.7(0.54～0.90),P=0.006]。CVD-REAL研究[45]是一項真實世界回顧性觀察研究，其中87%的患者無CVD病史，結果顯示達格列凈等SGLT2i降低心力衰竭住院率達39%。DAISY研究[46]發(fā)現(xiàn)使用達格列凈在降低全因死亡率及CVD事件(致死性/非致死性)發(fā)生率上均比胰島素更具優(yōu)勢。另一真實世界研究OBSERVE-4D研究[47]發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療心力衰竭住院風險與其他SGLT2i相當。EMPRISE真實世界研究[48]顯示，與DDP-4i相比，使用恩格列凈治療后患者的心血管事件相對風險降低27%[HR(95%CI):0.73(0.60～0.88)]，降低心力衰竭住院風險44%[HR(95%CI):0.56(0.43～0.73)]。

4 新型降糖藥物心血管獲益機制及差異探討

GLP-1RA 與SGLT2i在心血管保護機制方面存在差異。GLP-1RA可改善多個心血管危險因素(調節(jié)血脂，降低血糖、血壓，降低體重，改善胰島素抵抗)，直接促進心血管內皮細胞功能及非致死性心梗后心肌功能的恢復，增強缺血心臟功能和左心室射血分數(shù)等[49]。GLP-1RA的心血管保護作用主要以改善動脈粥樣硬化過程、減少卒中和心梗風險為主[50]。SGLT2i通過利尿、排鈉、排糖可以降低葡萄糖毒性，減少炎癥和氧化應激，改善心臟前后負荷、改善心肌代謝產(chǎn)物，提高心肌代謝效率、改善心肌重構和纖維化，最終改善心臟功能；同時通過恢復球管平衡改善腎功能，打破心腎病理生理的惡性循環(huán)；也可降低血壓和體重等改善多重心血管危險因素[51]。SGLT2i的心血管保護作用主要以改善容量超負荷、糾正血流動力學紊亂、減少心力衰竭風險為主[50]。

不同種類的GLP-1RA對心血管終點事件發(fā)生率存在差異。雖然同類藥物具有相似作用機制，但不同分子結構與藥代動力學特點可能會導致臨床作用差異[52]。動物實驗和體外實驗模型證實了天然人GLP-1代謝片段可發(fā)揮增加心肌收縮力、增加心肌葡萄糖攝取、保留心肌舒張功能、促進動脈舒張、延緩動脈粥樣硬化進展，甚至縮小梗死面積等直接心血管保護作用[53],而exendin-4為基礎的GLP-1代謝片段則沒有類似作用。DPP-4i類藥物也能增加內源性GLP-1濃度，但其增加的濃度值2～3倍要遠遠低于外源性注射GLP-1RA所增加的濃度值7～8倍。GLP-1RA類藥物有心血管保護作用，而DPP-4i類藥物對心血管則呈中性影響，因此有專家推測GLP-1濃度差異可能也是導致心血管結局出現(xiàn)差異的原因之一。此外，不同種類的GLP-1RA的CVOT研究在設計、入組標準、樣本量、中位隨訪時間、試驗藥物的暴露時間等諸多方面均存在差異，這些因素都可能是心血管終點事件出現(xiàn)差異的原因[54]。因此，還需要更多的臨床實踐來對試驗研究的結論進行驗證。

SGLT2i類藥物在心血管獲益方面也存在差異，恩格列凈可降低 MACE風險、心血管死亡風險；卡格列凈可降低 MACE 風險，不降低心血管死亡風險；達格列凈和艾格列凈均不降低 MACE 和心血管死亡風險。但此類藥物均能減少心力衰竭住院風險。SGLT2i類藥物的這些CVOT研究入組人群之間存在異質性，心血管獲益方面的結局差異是否與研究人群異質性相關目前尚無定論。不同藥物之間也缺乏直接比較的隨機對照試驗，因此MACE風險及心血管死亡風險獲益差異還有待進一步研究。

5 展 望

這些對心血管獲益提供有力證據(jù)的CVOT研究為T2DM的治療超越血糖控制，更好地應對嚴重的心血管并發(fā)癥提供了解決方案，特別是在合并心血管病或高危因素的患者中將會發(fā)揮越來越重要的作用，T2DM的藥物治療格局必將發(fā)生重大變革。目前多國指南均推薦在以ASCVD為主的T2DM患者中應用GLP-1RA，以心力衰竭為主導的T2DM患者推薦應用SGLT2i。期待有更多的臨床研究證據(jù)能夠印證T2DM患者的心血管結局可以通過降糖藥物治療而得到改善和獲益，以及有更廣闊的臨床應用實踐來改變目前T2DM診治“三低一高”(低知曉率、低治療率、低達標率和高患病率)的困難現(xiàn)狀。