大氣污染及氣候因素對腎臟疾病的影響及其生物學機制研究進展

楊超，李鵬飛，張路霞,4*

1北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科/北京大學腎臟病研究所，北京 100034；2中國醫(yī)學科學院免疫介導腎病診治創(chuàng)新單元，北京 100034；3浙江省北大信息技術高等研究院，杭州 311215；4北京大學健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)國家研究院，北京100191

腎臟疾病由于其高患病率、高致殘率、高醫(yī)療花費、低知曉率等特征，已成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[1-2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是腎臟疾病中最為常見的一類疾病，據(jù)報道2017年全球共有CKD患者6.98億，其中我國約1.3億[3-4]。此外，近年來全球范圍內(nèi)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)發(fā)病率呈明顯上升趨勢，病死率居高不下[5-6]。腎臟疾病是多因素導致的復雜疾病，傳統(tǒng)危險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等[7]。此外，環(huán)境污染也是引發(fā)腎臟疾病的重要因素，包括大氣污染、氣候因素、有機溶劑、重金屬污染、生物毒素及農(nóng)業(yè)殺蟲劑等[1,8]。由于在過濾過程中的毒素匯集，腎臟易受環(huán)境危險因素毒性效應的影響[8]。多項流行病學研究提示，大氣污染及氣候因素對人體健康的影響不可忽視，尤其是大氣污染已成為導致我國人口死亡及健康壽命損失的第4位危險因素[9-11]。近年來，越來越多的研究開始關注環(huán)境污染因素中大氣污染及氣候因素對腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展及預后的影響，本文對國內(nèi)外相關流行病學研究進展進行綜述。

1 大氣污染對腎臟疾病的影響

1.1 大氣污染與腎臟疾病發(fā)病的關系 大氣顆粒物(particulate matter，PM)及二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)是目前全球多數(shù)地區(qū)大氣污染的主要組分，前者由懸浮在空氣中的有機及無機物的固體或液體顆粒混合物組成，后者主要來源于燃料燃燒的過程，尤其與交通產(chǎn)生的廢氣排放密切相關[12]。當前，世界衛(wèi)生組織、歐洲環(huán)境署、美國環(huán)境保護署及我國生態(tài)環(huán)境部已對PM及NO2等多種常見污染物濃度進行日常監(jiān)測。來自美國等國家的多項研究證實，大氣污染物濃度升高與CKD發(fā)病風險的增加明顯相關[13-14]。Metha等[13]研究美國波士頓地區(qū)退伍軍人的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大氣細顆粒物(particular matter with an aerodynamic diameter ≤2.5 μm，PM2.5)長期暴露可降低估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，提高CKD的發(fā)病風險。Bragg-Gresham等[15]探討了美國3143個縣醫(yī)療保險人群PM2.5長期暴露與CKD發(fā)病風險的關聯(lián)效應，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露濃度從第1上升至第3四分位數(shù)水平時，CKD發(fā)病風險增加至1.05[95%置信區(qū)間(confidence interval，CI) 1.03～1.07]倍。另一項整合了美國退伍軍人數(shù)據(jù)的大型隊列研究顯示，暴露于可吸入顆粒物(particular matter with an aerodynamic diameter ≤10 μm，PM10)及氣態(tài)污染物NO2、一氧化碳(carbon monoxide，CO)，同樣可以增加CKD的發(fā)病風險，其中，上述污染物每增加1個四分位間距，CKD發(fā)生風險分別增加至原來的1.07(95%CI 1.05～1.08)倍、1.09(95%CI 1.08～1.11)倍及1.10(95%CI 1.08～1.11)倍[16]。韓國一項納入24 407例30歲以上成年人的全國性調查發(fā)現(xiàn)，PM10及NO2長期暴露與eGFR水平下降有關，差異有統(tǒng)計學意義；但在調整其他混雜因素之后，這兩種大氣污染物與CKD發(fā)病風險增加的關系變得無統(tǒng)計學意義[14]。

在我國，大氣污染對腎臟危害效應的研究較少，且研究結論不完全一致。國內(nèi)一項研究利用我國13個省市47 204例研究對象的橫斷面調查數(shù)據(jù)，結合衛(wèi)星遙感數(shù)據(jù)反演的大氣PM2.5濃度，分析了PM2.5長期暴露對CKD患病風險的影響，結果顯示，我國大氣PM2.5濃度每增加10 μg/m3，CKD及蛋白尿發(fā)生風險比值比分別為1.28(95%CI 1.22～1.35)及1.39(95%CI 1.32～1.47)，并且此種效應的作用在城市高于農(nóng)村，對年輕人(＜65歲)、男性、非糖尿病及非心血管疾病人群的影響更大，提示這些人群有可能是大氣污染相關效應的易感人群[17]。來自我國臺灣地區(qū)的研究顯示，在臺北市8497例65歲及以上老年人群中，暴露于較高濃度的PM10與CKD發(fā)病風險增加密切相關[18]。Yang等[19]研究臺北市年度健康體檢數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，PM10年均暴露濃度每增加1個四分位間距(5.83 μg/m3)，CKD發(fā)病風險增加至1.15(95%CI 1.07～1.23)倍，但該研究未發(fā)現(xiàn)PM2.5長期暴露與CKD發(fā)病風險的顯著關聯(lián)。此外，另一項來自我國臺灣地區(qū)的研究表明，PM2.5、NO2、NO、二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)的短期暴露會增加腎病綜合征的發(fā)病風險[20]。Wang等[21]對四川省綿陽市7071例女性健康居民的研究顯示，大氣污染物的短期暴露同樣能引起eGFR水平顯著下降，日均污染物暴露量每增加1個四分位間距[1.04～1.50 m3/(kg·d)]，eGFR水平下降0.78(95%CI 0.45～1.11) ml/(min·1.73 m2)，從而增加CKD的發(fā)病風險。

1.2 大氣污染與腎臟疾病進展及預后的關系 美國開展的一項大樣本研究對近250萬例受試者進行了8.5年的觀察，結果顯示：PM2.5長期暴露濃度每增加10 μg/m3，eGFR下降超過30%及終末期腎臟病的發(fā)生風險分別增加至原來的1.28(95%CI 1.18～1.39)倍及1.26(95%CI 1.17～1.35)倍[22]。該團隊還發(fā)現(xiàn)PM10、NO2、CO長期暴露均與CKD的疾病進展及不良預后密切相關[16]。一項納入了全球14項研究的Meta分析結果顯示，PM2.5、PM10、NO2、CO、SO2、臭氧(ozone，O3)等大氣污染物不同程度的長期暴露均會導致CKD患者的腎功能下降，其中PM10年平均暴露濃度每增加10 μg/m3，eGFR水平下降0.83(95%CI 0.12～1.54) ml/(min·1.73 m2)[23]。另一項在上海市3622例住院患者中開展的研究發(fā)現(xiàn)，PM10長期暴露還可顯著降低eGFR水平，該效應在男性、65歲以上、體重指數(shù)＜24及未患高血壓的人群中更為明顯[24]。

1.3 大氣污染與腎臟疾病譜轉變的關系 膜性腎病作為一種自身免疫相關的原發(fā)性腎小球疾病，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥為主要臨床表現(xiàn)，環(huán)境因素對其發(fā)病機制的影響也頗為重要。國內(nèi)有學者在全國范圍內(nèi)開展了一項關于腎臟病理類型轉變與大氣污染的流行病學調查，涵蓋了我國282個城市938家醫(yī)院的7萬余例腎活檢資料，時間跨度為2004－2014年，結果顯示，我國膜性腎病以每年13%的增幅呈顯著增加的趨勢，這種增加與PM2.5長期暴露及平均空氣質量指數(shù)密切相關，而且此種關系呈非線性：在PM2.5＞70 μg/m3的地區(qū)，其濃度每增加10 μg/m3，發(fā)生膜性腎病的風險增加至1.14(95%CI 1.10～1.18)倍，而在PM2.5＜60 μg/m3的地區(qū)，這一效應明顯減弱；其他類型的腎小球腎炎則相對穩(wěn)定[25]。

2 氣候因素對腎臟疾病的影響

2.1 氣候因素與AKI的關系 全球氣候變化作為當前全球性的熱點問題，同樣影響著人類的健康與安全。氣候變暖是全球氣候變化的最主要表現(xiàn)及直接影響之一，有可能增加多種疾病的發(fā)生風險及增高死亡率，例如，高溫會增加循環(huán)系統(tǒng)的負擔，使機體失去調節(jié)內(nèi)部溫度的能力，進而導致熱痙攣、熱衰竭、中暑甚至死亡[11,26]。自1950年以來，全球熱浪頻率及強度不斷上升，不僅增高了AKI的發(fā)生率及住院率，也導致了媒介傳染病及腎病的增多[27-28]。在2003年的歐洲熱浪期間，腎衰竭為導致死亡的主要原因，其中老年人及合并CKD的患者為主要易感人群[27-28]。來自美國的最新研究表明，僅經(jīng)歷一天的酷熱即可使終末期腎臟病患者當日的住院風險增加至原來的1.27(95%CI 1.13～1.43)倍，死亡風險增至1.31(95%CI 1.01～1.70)倍，且在合并充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病及糖尿病的患者中該效應更加顯著，提示在指南中應當考慮加強對極端高溫天氣下腎臟疾病患者管理的建議[29]。

2.2 氣候因素與腎結石的關系 環(huán)境溫度及炎熱指數(shù)升高是腎結石形成的危險因素之一，主要與炎熱導致大量出汗、尿量減少，以及尿液礦物質及鹽過飽和有關。來自美國及韓國的兩項研究均證實，日平均氣溫的大幅上升可顯著增加腎結石的發(fā)生風險：在美國，日平均氣溫從10 ℃升至30 ℃，腎結石的發(fā)生風險增加36%～39%[30]。在韓國，日平均氣溫29 ℃時的腎結石發(fā)生風險是13 ℃時的2.54(95%CI 1.67～3.87)倍[31]。國外有學者估計，到21世紀末，全球平均氣溫將升高1.0～4.5 ℃，可導致腎結石及梗阻性腎病的患病人數(shù)明顯增加，同時也將帶來巨大的醫(yī)療支出[32]。在過去50年間，我國平均氣溫升高了0.5～0.8 ℃，上升幅度高于全球平均水平，預計未來氣候變化將更加劇烈[33]，但目前尚無研究評估我國長期氣候變化對腎結石等相關疾病的影響。

2.3 氣候因素與不明原因CKD的關系 反復高溫暴露還可導致熱應激性腎病——一種可能由氣候變化引發(fā)的不明原因CKD，主要見于中美洲、南美洲、非洲、印度及斯里蘭卡等地區(qū)，好發(fā)人群為在高熱天氣下務農(nóng)的年輕男性(如甘蔗種植者)。熱應激性腎病的臨床表現(xiàn)與間質性腎炎相似，其病理特點包括間質纖維化、腎小管萎縮及間質單核細胞浸潤等[8]。目前認為，反復發(fā)生熱應激、脫水、生活及職業(yè)條件較差是熱應激性腎病的主要致病原因[27,34]。在巴西的薩爾瓦多，當?shù)卣呀?jīng)采取一系列措施，并啟動了“工人健康和效率計劃(worker health and efficiency program)”來提升工作條件，以降低熱應激性腎病的發(fā)生率[34]。此外，氣溫升高還會增加大氣蒸發(fā)及水汽量，導致大多數(shù)地區(qū)極端降水事件的頻率及強度增加，進而引發(fā)一些由水污染所致的極端天氣事件性腎臟病[27]。

3 生物學機制

大氣污染及氣候因素對腎臟疾病影響的機制多樣，短期或長期暴露對機體健康的影響存在較大差異，目前尚未完全闡明。既往研究提示，炎癥反應、氧化應激、細胞毒性反應、DNA修復及甲基化異常、DNA氧化及碎片、組蛋白乙酰化、晶體腎損害、腎臟血管血液流變學改變、熱應激及脫水等可能是潛在的生物學機制[34-36]。最新的動物實驗結果表明，部分大氣污染物會滲透到肺泡組織并隨血液作用于腎臟，由顆粒物誘發(fā)的肺部炎性介質也可能溢出到循環(huán)中，導致全身炎癥及氧化應激，誘導白細胞及血小板激活，過氧化物酶增加，細胞因子表達增強，活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，生成抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體，從而引起腎臟免疫復合物沉積，而且ROS還能導致線粒體活動、蛋白質結構及DNA損傷，進一步引起腎臟損害，可能表現(xiàn)為腎小球硬化、系膜擴張、腎小管萎縮及血管損傷[22,37]。

此外，沉積在肺泡中的PM2.5等顆粒物會激活機體自主神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡及交感神經(jīng)興奮，抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)，并促進全身炎癥反應及其他器官的氧化應激和損傷[8]。這一過程還會引起血管收縮及內(nèi)皮功能障礙，導致腎臟組織的炎癥及腎血管內(nèi)皮損傷[38]。有研究表明，長期暴露于PM2.5的大鼠腎臟出現(xiàn)以彌漫性髓質浸潤及局灶性腎小球周圍浸潤為主的慢性炎癥，使腎組織中巨噬細胞大量增加，進一步引起纖維化斑塊形成及腎小管基底膜增厚[39]。相比于PM2.5，亞微米級顆粒物(particular matter with an aerodynamic diameter≤1 μm，PM1)的粒徑更小，且在大氣中停留時間長、輸送距離遠，甚至可以進入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，有可能對人體健康產(chǎn)生更大的危害[40]。但是，當前由于部分毒性代謝機制尚不完全明確，大氣污染及氣候因素對腎臟的危害效應及具體生物學機制仍需更多的流行病學及基礎研究證據(jù)支持。

4 總結與展望

當前，國內(nèi)外已開展了多項環(huán)境因素對腎臟疾病影響的流行病學研究，發(fā)現(xiàn)多種大氣污染物及氣候因素與不同類型腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，主要關注點為PM2.5、PM10與CKD的關聯(lián)效應。此外，其他環(huán)境污染因素，如有機溶劑、重金屬、生物毒素、農(nóng)業(yè)殺蟲劑、二手煙等，也逐漸受到研究者的廣泛關注。因此，建議相關部門基于既往研究證據(jù)，通過推動立法及健康教育，提倡綠色交通、清潔能源、清潔食物與飲水，加強工農(nóng)業(yè)職業(yè)防護，提升公眾對環(huán)境污染的防護意識，并針對大氣污染及氣候因素實施三級預防策略及綜合性防治措施，以減輕相關污染物可能帶來的健康危害。

既往研究主要將健康醫(yī)療相關數(shù)據(jù)與不同來源、不同類型的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進行匹配、整合及利用，通過時間序列、病例交叉、隊列研究及空間分析技術等分析環(huán)境暴露因素的影響程度，研究結果對促進環(huán)境保護及國民健康起到了重要推動作用[41-44]。但是，目前相關循證醫(yī)學研究證據(jù)仍較為有限，證據(jù)水平較低，未能全面、系統(tǒng)地明確多維度大氣污染和氣候因素對腎臟疾病的影響及其作用機制，罕有研究評估大氣污染與氣候變化之間的協(xié)同作用，不利于開展人群層面的腎臟病防治工作。既往研究具有以下局限性：(1)研究人群的代表性及結論的外推性有限，缺乏全國范圍內(nèi)不同地區(qū)多種大氣污染物暴露對不同類型腎臟疾病進展和預后的影響及機制研究；(2)多數(shù)研究大氣污染物暴露濃度采集的空間分辨率只能精確到10 km，數(shù)據(jù)的精確性受到一定限制；(3)氣態(tài)污染物與腎臟疾病的關聯(lián)性研究相對較少，且研究結論不完全一致；(4)氣候因素與腎臟疾病之間的研究證據(jù)較少，維度較單一，我國以高溫為主要環(huán)境因素的研究匱乏；(5)缺乏多維度環(huán)境因素對腎臟疾病時空分布特征影響的系統(tǒng)性定量評估，未對不同維度或同一維度內(nèi)不同環(huán)境因素之間的交互作用進行深入探究。

近年來，隨著健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的積累及挖掘利用，醫(yī)學、公共衛(wèi)生與環(huán)境領域的跨學科交叉研究不斷創(chuàng)新，大數(shù)據(jù)研究成果相繼涌現(xiàn)。諸如地理探測器等新型空間統(tǒng)計學方法及深度學習算法的發(fā)展[43,45]，也為挖掘傳統(tǒng)方法難以分析的高維變量及其交互作用、探究腎臟疾病相關環(huán)境因素提供了良好的方法學工具。當前，我國腎臟疾病譜正發(fā)生變遷且存在明顯地區(qū)差異性，個體層面的影響因素尚不能完全解釋此種差異[46]；而且，我國的PM2.5等大氣污染物暴露濃度遠高于歐美、日本等發(fā)達國家[47]。在此背景下，通過融合真實世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)與大氣污染和氣候變化的監(jiān)測數(shù)據(jù)，建立大型的環(huán)境與自然人群或專病隊列，可以全面挖掘影響腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的環(huán)境因素及其劑量-反應關系，以在人群層面為我國腎臟疾病防控策略的制定提供參考，最終有效應對大氣污染及氣候變化，遏制我國不斷上升的腎臟疾病負擔。