幽門螺桿菌參與代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

郭英忠，馬穎才

1青海大學(xué)研究生院，西寧 810000；2青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

研究表明，幽門螺桿菌與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤等胃腸道疾病的發(fā)生有關(guān)。幽門螺桿菌還被證實(shí)與多種胃腸外疾病有關(guān)，包括代謝綜合征、代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）等[1]。MAFLD的發(fā)生與遺傳、環(huán)境和行為方式等多種因素有關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明，幽門螺桿菌參與了肝臟疾病包括MAFLD的發(fā)病[2-4]。其中胰島素抵抗（IR）被認(rèn)為是幽門螺桿菌參與MAFLD發(fā)病的主要機(jī)制。由脂質(zhì)代謝紊亂和脂肪酸在肝臟中積累引起的IR是聯(lián)系幽門螺桿菌感染與肝脂肪變性的主要環(huán)節(jié)。幽門螺桿菌主要通過引起慢性炎癥狀態(tài)、改變脂質(zhì)譜、調(diào)節(jié)脂肪組織分泌的相關(guān)激素等過程引起IR，在MAFLD發(fā)病中發(fā)揮作用。幽門螺桿菌還能通過改變胃腸道菌群和腸道通透性參與MAFLD的發(fā)病。另外，在特定基因型個(gè)體中，幽門螺桿菌可激活MyD88和TLR4等促肝臟纖維化信號(hào)分子表達(dá)，參與MAFLD的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就幽門螺桿菌參與MAFLD發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 幽門螺桿菌通過引起IR參與MAFLD的發(fā)病

1.1 幽門螺桿菌誘導(dǎo)慢性炎癥參與IR IR是機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致一系列代謝紊亂，如血糖、血脂改變。腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平的改變被認(rèn)為與IR有關(guān)。研究表明，幽門螺桿菌通過介導(dǎo)IR環(huán)節(jié)參與MAFLD的發(fā)生。幽門螺桿菌感染可刺激促炎細(xì)胞因子TNF-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素（IL）1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等釋放，形成“全身低度炎癥狀態(tài)”[5]。其中，TNF-α是重要環(huán)節(jié)。一方面，TNF-α通過激活I(lǐng)KK/NF-κB和JNK，抑制TNF-α自身磷酸化或上調(diào)胰島素受體底物1酪氨酰的絲氨酸磷酸化，觸發(fā)IR，從而使組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用減少，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積。另一方面，TNF-α促進(jìn)脂肪分解并導(dǎo)致游離脂肪酸增加，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過多種方式影響胰島素信號(hào)通路，如抑制脂肪酰基肌醇激酶p85亞基激活、阻止葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜、下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)等，從而引起IR，最終導(dǎo)致血脂異常和糖代謝紊亂。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，被飼喂高脂飲食伴幽門螺桿菌感染的小鼠肝臟中TNF-α、IL-1β表達(dá)上調(diào)，證實(shí)了炎癥因子紊亂可引發(fā)IR。當(dāng)然，該實(shí)驗(yàn)中，IR還可能與高脂飲食有關(guān)[6]。

幽門螺桿菌感染通過引起IR、促進(jìn)炎癥因子生成等增加MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在根除幽門螺桿菌后，脂肪生成譜、IR、瘦素、炎癥因子等水平顯著降低，HDL升高[7-9]。而且，MAFLD患者出現(xiàn)肝功能不全、空腹血糖和胰島素水平升高、胰島素抵抗評(píng)分（HOMA-IR）升高、脂質(zhì)代謝紊亂、輕度炎癥反應(yīng)、高血壓等也與幽門螺桿菌感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

值得注意的是，幽門螺桿菌感染率在輕度、中度、重度MAFLD之間存在顯著差異；在幽門螺桿菌陰性組和陽性組之間，MAFLD的肝脂肪變性程度也存在差異[10]。我國(guó)一項(xiàng)多中心橫斷面研究顯示，幽門螺桿菌陽性組的肝腫大、MAFLD發(fā)生率及肝臟轉(zhuǎn)氨酶、血壓、空腹血糖水平顯著高于幽門螺桿菌陰性組。幽門螺桿菌陽性、空腹血糖、總膽固醇水平、超聲檢查脂肪肝嚴(yán)重程度表現(xiàn)是MAFLD的影響因素[11]。然而，該研究為橫斷面研究，暫不能判定幽門螺桿菌和MAFLD的因果關(guān)系。

1.2 幽門螺桿菌改變脂質(zhì)譜參與IR 幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致游離脂肪酸在肝臟中積累，進(jìn)而改變脂質(zhì)譜，通過引起IR參與MAFLD的發(fā)生[12-14]。有研究表明，幽門螺桿菌感染可促進(jìn)MAFLD向脂肪性肝炎（MASH）發(fā)展[15]，根除幽門螺桿菌后，MAFLD纖維化評(píng)分降低[16]。有學(xué)者對(duì)幽門螺桿菌根治患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者HDL-C水平增加，TG、LDL-C水平降低[17]。然而，也有研究認(rèn)為幽門螺桿菌感染與MAFLD的肝臟脂肪變性加重沒有顯著相關(guān)性，而它可能是男性肝纖維化和肝硬化的危險(xiǎn)因素[18-19]，根除幽門螺桿菌可能不會(huì)影響消化不良MAFLD患者的LFC、LFT、血脂和IR[20]。上述研究結(jié)果差異可能與樣本量大小、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷方法不同有關(guān)。比如，幽門螺桿菌的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是細(xì)菌培養(yǎng)或病理組織學(xué)檢查，而13C尿素呼氣試驗(yàn)受口服抗菌藥物等的影響容易產(chǎn)生假陰性。此外，超聲檢查對(duì)脂肪變性較輕的患者，容易出現(xiàn)漏診，這可能也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。然而，目前大部分研究支持MAFLD與幽門螺桿菌感染之間的相關(guān)性，并且認(rèn)為幽門螺桿菌主要通過改變脂質(zhì)譜從而間接引起IR。所以，脂質(zhì)代謝標(biāo)志物，如LDL-C、HDL-C、TG等是幽門螺桿菌感染與MAFLD之間的重要介質(zhì)。幽門螺桿菌感染伴代謝綜合征患者有望通過控制體質(zhì)量、血脂水平及根除幽門螺桿菌從而延緩MAFLD的進(jìn)展。

1.3 幽門螺桿菌通過改變體內(nèi)激素水平引起IR 近年研究表明，脂聯(lián)素、胎球蛋白A、瘦素等激素的改變與IR有關(guān)。脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞衍生的激素，參與葡萄糖調(diào)節(jié)和脂肪酸分解，與IR和MAFLD的發(fā)病有關(guān)。脂聯(lián)素和TNF-α是相互拮抗的因子，幽門螺桿菌感染可能通過觸發(fā)TNF-α水平上調(diào)、脂聯(lián)素水平升高以平衡促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)。脂聯(lián)素具有多種抗炎作用，包括抑制巨噬細(xì)胞功能和NF-κB活化等。脂聯(lián)素可使肝臟脂質(zhì)儲(chǔ)存減少，抑制肝臟炎癥改變。因此，當(dāng)脂聯(lián)素水平降低時(shí)，其控制線粒體內(nèi)游離脂肪酸進(jìn)入和氧化的作用隨之減弱，導(dǎo)致肝細(xì)胞中游離脂肪酸積累。研究表明，與幽門螺桿菌陰性的受試者相比，感染幽門螺桿菌的患者血清脂聯(lián)素水平更低[21]，幽門螺桿菌陽性患者更容易受到氧化損傷和發(fā)生脂肪堆積，進(jìn)而進(jìn)展為MAFLD。

多項(xiàng)研究表明，幽門螺桿菌可通過胎球蛋白A的介導(dǎo)誘導(dǎo)IR。胎球蛋白A是一種僅在肝臟中產(chǎn)生的糖蛋白，在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用?，F(xiàn)已證明胎球蛋白A可干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，主要是通過抑制胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體底物酪氨酸磷酸化來實(shí)現(xiàn)。MAFLD患者胎球蛋白A升高可能導(dǎo)致肝臟IR。研究表明，幽門螺桿菌陽性患者的胎球蛋白A和HOMA-IR水平高于陰性組，胎球蛋白A水平升高可能與MAFLD相關(guān)的IR有關(guān)[22]。然而，幽門螺桿菌感染與胎球蛋白A之間的關(guān)聯(lián)尚存在一定爭(zhēng)議。有研究表明，幽門螺桿菌感染患者的胎球蛋白A水平顯著降低，在根除幽門螺桿菌后胎球蛋白A水平升高[23]。不同研究結(jié)果的差異可能是由于個(gè)體差異性、生活方式不同及對(duì)胎球蛋白A水平評(píng)估不夠準(zhǔn)確所致。

此外，瘦素也被認(rèn)為是導(dǎo)致IR的激素之一。一些研究表明，幽門螺桿菌可以通過直接調(diào)節(jié)瘦素和生長(zhǎng)素釋放肽的分泌來調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。幽門螺桿菌可能通過抑制瘦素從白色脂肪組織中的釋放，調(diào)節(jié)肝臟硬脂酰CoA去飽和酶活性，加速肝臟脂肪沉積，增加VLDL-C水平，最終導(dǎo)致代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性受試者的血清瘦素水平顯著降低，在根除幽門螺桿菌后，與膳食相關(guān)的生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素水平增加[24]。這說明瘦素水平降低可作為機(jī)體IR的標(biāo)志物。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素/瘦素比值可能較HOMA-IR在評(píng)估IR方面準(zhǔn)確性更高[25]。

2 幽門螺桿菌通過影響腸道菌群和促進(jìn)毒素產(chǎn)物的吸收參與MAFLD的發(fā)病

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群改變可能與MAFLD的發(fā)病有關(guān)。人體胃腸道是一個(gè)由多種微生物群組成的生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物群在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和維持機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮重要作用。腸道微生物與MAFLD之間的聯(lián)系主要是通過改變腸道菌群和腸道通透性來實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，與健康兒童相比，患有和未患有MAFLD的肥胖兒童腸道菌群組成均存在顯著差異[26]。首先，腸道菌群通過影響機(jī)體的食欲信號(hào)、先天免疫系統(tǒng)、改變腸道中脂肪和脂溶性維生素的吸收等機(jī)制誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變。其次，微生物群和腸腔之間以小腸黏膜上皮作為屏障，腸道微生態(tài)改變可導(dǎo)致腸道屏障破壞及腸黏膜通透性增加。小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)通過改變腸道通透性和Toll樣受體表達(dá)，誘導(dǎo)肝臟炎癥和纖維化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在MAFLD患者中，腸道通透性增加的程度及小腸細(xì)菌生長(zhǎng)情況與肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度相關(guān)。

幽門螺桿菌對(duì)腸道微生態(tài)改變的影響較大。首先，幽門螺桿菌引起的胃腺萎縮可能導(dǎo)致胃酸分泌減少，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)和腸道通透性增加，這可能會(huì)使胃腸道一些毒素吸收增加、細(xì)菌移位，內(nèi)毒素和移位細(xì)菌參與MAFLD的發(fā)展及NASH的進(jìn)展。人β-防御素1（hBD-1）可作為慢性肝病細(xì)菌移位的生物標(biāo)志物，幽門螺桿菌感染可誘導(dǎo)hBD-1 mRNA表達(dá)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期幽門螺桿菌感染的小鼠其遠(yuǎn)端未感染腸道的菌群結(jié)構(gòu)可發(fā)生改變[27]。其次，幽門螺桿菌感染還可能通過肝細(xì)胞中的Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活炎癥，并將炎癥刺激物脂多糖等通過門靜脈運(yùn)送到肝臟，從而誘發(fā)MAFLD。此外，CagA陽性幽門螺桿菌已被證明可以改變腸道微生物群，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和免疫表型改變。然而，這一假設(shè)需要通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在人群中進(jìn)一步驗(yàn)證，并且應(yīng)充分考慮混雜因素的相互作用。盡管近年來分析幽門螺桿菌影響腸道菌群及腸道通透性的相關(guān)研究不斷增多，但現(xiàn)有證據(jù)不足以就最相關(guān)和最常見的細(xì)菌變化得出明確結(jié)論。因?yàn)椴煌N族、不同地區(qū)的人群因飲食結(jié)構(gòu)、衛(wèi)生習(xí)慣及遺傳因素的影響，其腸道菌群分布會(huì)有不同。另外，有研究表明，不同地區(qū)的抗生素使用習(xí)慣也會(huì)影響腸道菌群的分布，因此，幽門螺桿菌感染究竟會(huì)通過哪些特定細(xì)菌的改變來影響MAFLD的發(fā)生，是未來需要進(jìn)一步研究的問題。

3 幽門螺桿菌感染通過相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控參與MAFLD的發(fā)病

部分研究表明，幽門螺桿菌感染在基因?qū)用媾cMAFLD發(fā)病也有一定聯(lián)系。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與MAFLD存在共同的遺傳堿基。研究者將1992年—2016年關(guān)于幽門螺桿菌與MAFLD的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有267個(gè)基因與幽門螺桿菌感染相關(guān)，有687個(gè)基因與MAFLD相關(guān)，這些基因中有95個(gè)基因通過不同的調(diào)控機(jī)制同時(shí)參與幽門螺桿菌感染相關(guān)疾病和 MAFLD 的發(fā)生[28]。具有 Pro198Leu（PL）、Pro12Ala（PA）、Pro12Ala（AA）等基因型的個(gè)體伴幽門螺桿菌感染可以促進(jìn)MAFLD的發(fā)生及發(fā)展，需要進(jìn)行幽門螺桿菌根除治療或調(diào)控基因表達(dá)等方式預(yù)防 MAFLD[29]。MyD88 和 TLR4 已被證明是促進(jìn)MAFLD和肝纖維化的關(guān)鍵信號(hào)分子。幽門螺桿菌感染可激活MyD88、TLR4表達(dá)，從而促進(jìn)MAFLD的發(fā)展[30]。Mac-2結(jié)合蛋白[31]和巖藻糖基化結(jié)合珠蛋白[32]也與幽門螺桿菌介導(dǎo)的MAFLD有關(guān)。肝細(xì)胞氣球樣變是NASH的典型病理改變，Mac-2結(jié)合蛋白和巖藻糖基化結(jié)合珠蛋作為新型生物標(biāo)志物，可以反映肝細(xì)胞氣球樣變。另外，有研究顯示中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率可以作為預(yù)測(cè)幽門螺桿菌感染患者合并脂肪肝的敏感指標(biāo)[33]。

總之，多項(xiàng)研究表明幽門螺桿菌參與MAFLD的發(fā)病，相關(guān)機(jī)制涉及IR、腸道微生態(tài)和通透性改變以及基因變異和基因調(diào)控等。然而，目前的研究以橫斷面研究和回顧性研究為主，暫時(shí)不能明確幽門螺桿菌與MAFLD的因果關(guān)系，且缺乏以肝活檢作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究。未來需要以動(dòng)物試驗(yàn)及隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)兩者之間的聯(lián)系及存在的可能機(jī)制。而且，MAFLD是多種因素共同作用的結(jié)果，根除幽門螺桿菌只是降低MAFLD發(fā)病率的措施之一，預(yù)防及治療MAFLD還應(yīng)采取綜合措施。