維持性血液透析患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)的研究進(jìn)展

吳晗，王麗麗，王永俊

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）血液凈化室，濟(jì)南 250014；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）營養(yǎng)科

肌肉減少癥簡(jiǎn)稱肌少癥，是一種以骨骼肌量減少、肌肉力量下降和（或）軀體功能減退為主要臨床特征的全身性綜合征，根據(jù)其發(fā)病原因可分為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥兩類［1］。原發(fā)性肌少癥與增齡有關(guān)，而繼發(fā)性肌少癥多是由其他疾病所致。有研究報(bào)道，肌少癥是終末期腎臟?。‥SRD）患者的常見并發(fā)癥，尤其是維持性血液透析（MHD）患者［2］。肌少癥會(huì)增加跌倒、骨折、心血管不良事件等風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致MHD 患者生活質(zhì)量下降甚至死亡。目前，MHD 合并肌少癥主要采取藥物干預(yù)及運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)干預(yù)。但藥物干預(yù)的有效性與安全性仍缺乏直接證據(jù)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性有待于長期驗(yàn)證，而營養(yǎng)干預(yù)能夠提供充足的能量和蛋白質(zhì)，從而改善肌肉質(zhì)量，是MHD 合并肌少癥患者最重要的輔助治療手段。本文結(jié)合文獻(xiàn)就MHD 患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)的研究進(jìn)展作一綜述，以期為不同營養(yǎng)干預(yù)方案的臨床實(shí)施提供依據(jù)。

1 MHD患者肌少癥的流行病學(xué)特征

肌少癥主要是因增齡或疾病因素導(dǎo)致的骨骼肌量減少、肌肉力量下降和（或）軀體功能減退為主要臨床特征的全身性綜合征。目前，全球約有5 000萬人罹患肌少癥，預(yù)計(jì)2050 年將飆升至5 億人。肌少癥在慢性腎臟疾病尤其是MHD 患者中較為常見。有研究報(bào)道，MHD 患者肌少癥的患病率約為37%，而合并糖尿病的MHD 患者肌少癥的患病率則超過40%［3］。一項(xiàng)關(guān)于MHD 患者肌少癥的Meta 分析顯示，MHD 患者肌少癥的患病率為32.2%，男性與女性的患病率分別為37.0%、28.0%［4］。肌少癥易引起跌倒、骨折、心血管不良事件等，增加住院風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降甚至死亡［5］。因此，降低肌少癥的發(fā)生率對(duì)提高M(jìn)HD患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后至關(guān)重要。

MHD 患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制可能與蛋白質(zhì)能量代謝障礙（PEW）有關(guān)，而代謝性酸中毒、透析治療和慢性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致PEW 的重要原因［6］。代謝性酸中毒為蛋白質(zhì)分解代謝的主要刺激因子，可導(dǎo)致氨基酸代謝紊亂，同時(shí)激活細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，導(dǎo)致肌肉蛋白降解。在透析治療期間，蛋白質(zhì)和氨基酸大量丟失，而合成肌肉蛋白的營養(yǎng)物質(zhì)不斷減少，導(dǎo)致能量和蛋白質(zhì)呈負(fù)平衡狀態(tài)，從而抑制了肌肉蛋白合成［7］。此外，MHD 患者長期處于慢性炎癥狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)IL-6、TNF-α 等促炎癥細(xì)胞因子增多，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，加速蛋白質(zhì)降解。除此之外，MHD 患者肌少癥的發(fā)生可能還與胰島素抵抗和維生素D缺乏有關(guān)［8］。

目前，MHD 患者肌少癥的防治主要采取藥物干預(yù)及運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)干預(yù)。在藥物干預(yù)方面，迄今為止尚無針對(duì)MHD 患者肌少癥的特效藥物，同化激素、活性維生素D、生長激素等可能對(duì)骨骼肌有益，但其對(duì)MHD 患者肌少癥的有效性與安全性仍缺乏直接證據(jù)。在運(yùn)動(dòng)干預(yù)方面，雖然干預(yù)方式多樣，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無法科學(xué)構(gòu)建個(gè)性化的“運(yùn)動(dòng)處方”，同時(shí)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性有待于長期驗(yàn)證。而營養(yǎng)干預(yù)具有可操作性強(qiáng)、成本相對(duì)較低及不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)，已成為MHD合并肌少癥患者最重要的輔助治療手段。

2 MHD患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)的研究進(jìn)展

根據(jù)營養(yǎng)干預(yù)途徑或營養(yǎng)素?cái)z入種類，MHD 患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)可分為五類：①營養(yǎng)咨詢；②口服營養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）；③透析期內(nèi)腸外營養(yǎng)（IDPN）；④透析間期腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)；⑤特殊營養(yǎng)素補(bǔ)充。

2.1 營養(yǎng)咨詢 營養(yǎng)咨詢是指營養(yǎng)專業(yè)人員對(duì)患者營養(yǎng)和飲食進(jìn)行全面評(píng)估，了解其營養(yǎng)儲(chǔ)備、飲食習(xí)慣及胃腸道不良癥狀等，幫助患者全面了解營養(yǎng)知識(shí)，建立健康的飲食習(xí)慣，從而改善其營養(yǎng)狀態(tài)［9］。營養(yǎng)咨詢能夠改善MHD 患者蛋白質(zhì)攝入量、血清白蛋白和膽固醇水平以及非脂肪質(zhì)量。MOLFINO 等［10］研究報(bào)道，每月1 次、持續(xù)24 個(gè)月的一對(duì)一營養(yǎng)咨詢可明顯改善MHD患者非脂肪質(zhì)量，預(yù)防或延緩PEW發(fā)生。JO等［11］研究報(bào)道，在基線及治療3、6 個(gè)月進(jìn)行持續(xù)40～60 min 的個(gè)性化營養(yǎng)咨詢，能夠顯著改善MHD合并肌少癥患者蛋白質(zhì)攝入量、血清白蛋白和膽固醇水平，而對(duì)MHD 未合并肌少癥患者營養(yǎng)狀態(tài)無顯著影響。VIJAYA 等［12］對(duì)139 例MHD 患者進(jìn)行每月2 次、每次10～15 min 的一對(duì)一個(gè)性化營養(yǎng)咨詢，同時(shí)為其家屬提供有關(guān)營養(yǎng)知識(shí)的實(shí)用課程后，患者蛋白質(zhì)攝入量和主觀總體評(píng)分顯著提高。以上研究結(jié)果提示，營養(yǎng)咨詢是實(shí)施個(gè)體化飲食指導(dǎo)的關(guān)鍵，可作為營養(yǎng)支持的一線干預(yù)方案。營養(yǎng)咨詢強(qiáng)調(diào)連續(xù)的個(gè)性化咨詢，其實(shí)施需基于營養(yǎng)專業(yè)人員對(duì)MHD 患者定期的營養(yǎng)評(píng)估，而目前我國大多數(shù)醫(yī)院內(nèi)營養(yǎng)專業(yè)人員較少、患者參與營養(yǎng)咨詢的依從性較差等，使得營養(yǎng)咨詢的關(guān)鍵環(huán)節(jié)難以實(shí)施。

2.2 ONS ONS 是指除日常飲食外，經(jīng)口攝入能夠提供多種宏量和微量元素的營養(yǎng)配方食品，多為液體、半固體或粉劑。ONS 非常適合經(jīng)口進(jìn)食的老年肌少癥患者，包括肌少癥前期患者［13］。相關(guān)的指南與共識(shí)指出，“當(dāng)營養(yǎng)咨詢無法滿足MHD 患者的營養(yǎng)需求時(shí)，推薦ONS 作為首選的營養(yǎng)干預(yù)方案”［14］。ONS不僅可改善MHD 患者營養(yǎng)指標(biāo)，如血清白蛋白和前白蛋白水平及上臂中肌圍等，而且在改善機(jī)體炎癥狀態(tài)、肌肉質(zhì)量和骨質(zhì)量等方面均有一定效果。MALGORZEWICZ 等［15］連續(xù)3個(gè)月對(duì)32例MHD患者每日提供含500 kcal 熱量和18.75 g 蛋白質(zhì)的口服補(bǔ)充劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MHD 患者血清前白蛋白、白蛋白、組氨酸、谷氨酸水平均顯著升高。但該研究中的口服營養(yǎng)物質(zhì)以蛋白質(zhì)和能量為主，其主要影響營養(yǎng)指標(biāo)，對(duì)肌肉質(zhì)量的影響尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。MURILLO ORTIZ 等［16］連續(xù)3 個(gè)月對(duì)40 例MHD 患者每日提供500 mg白藜蘆醇和500 mg姜黃素發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇和姜黃素能夠有效增加MHD 患者肌肉質(zhì)量和骨質(zhì)量。該研究還發(fā)現(xiàn)，MHD 患者血清鐵蛋白水平顯著降低，而血清鐵蛋白水平與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，這提示白藜蘆醇和姜黃素可能在對(duì)抗MHD患者炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮有益作用，能夠抑制促炎癥因子導(dǎo)致的蛋白質(zhì)降解。一納入22 項(xiàng)研究的Meta分析顯示，口服基于蛋白質(zhì)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑能夠提高血清白蛋白水平，并改善血清前白蛋白水平和中臂肌圍［17］。但血清白蛋白作為營養(yǎng)指標(biāo)存在一定局限性，其水平改善能否作為營養(yǎng)狀況改善或更好的臨床結(jié)局仍不確定。因此，建議在未來的研究中考慮口服蛋白質(zhì)營養(yǎng)補(bǔ)充劑與抗炎物質(zhì)（如白藜蘆醇和姜黃素等）聯(lián)合干預(yù)。

2.3 IDPN IDPN 是指在每次透析治療期內(nèi)通過透析回路中的靜脈回路提供包含氨基酸、葡萄糖和脂質(zhì)的混合物［18］。IDPN 具有積極的短期代謝效應(yīng)，能夠糾正蛋白質(zhì)代謝紊亂，改善MHD患者血清前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平，維持透析期內(nèi)凈蛋白質(zhì)平衡和肌肉質(zhì)量，同時(shí)能夠改善患者全身炎癥狀態(tài)。MARSEN 等［19］對(duì)107 例存在PEW 的MHD 患者進(jìn)行了一項(xiàng)持續(xù)16 周、每周提供3 次以葡萄糖為主要成分的IDPN 干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDPN 可顯著提高血清前白蛋白水平。THABET 等［20］研究報(bào)道，對(duì)MHD合并難治性貧血或營養(yǎng)不良患者提供連續(xù)24周、每周3 次、每次500～1 000 mL 的IDPN 干預(yù)，可顯著提高患者血紅蛋白水平、體質(zhì)量以及血清白蛋白水平，同時(shí)降低其營養(yǎng)不良炎癥評(píng)分。DEMIRCI 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)ONS 干預(yù)和ONS 聯(lián)合IDPN 干預(yù)的MHD 患者血清白蛋白水平、肌肉質(zhì)量均顯著提高，以O(shè)NS 聯(lián)合IDPN 的干預(yù)效果更明顯，同時(shí)患者血清C 反應(yīng)蛋白水平顯著下降，提示聯(lián)合干預(yù)還能改善患者全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)。目前，IDPN 的應(yīng)用指征尚不明確，其劑量的選擇取決于患者蛋白質(zhì)能量攝入目標(biāo)值與自主攝入蛋白質(zhì)能量的差值。但I(xiàn)DPN亦存在一定不足，如IDPN依賴于血液透析的頻率和持續(xù)時(shí)間，有明顯的時(shí)間限制；在相對(duì)短的時(shí)間輸入營養(yǎng)素易引起低血糖、高血糖和高甘油三酯血癥等并發(fā)癥。此外，歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）指南不推薦長期使用IDPN，在達(dá)到預(yù)定目標(biāo)后，需暫停IDPN并繼續(xù)使用ONS進(jìn)行營養(yǎng)支持。

2.4 透析間期腸內(nèi)和腸外營養(yǎng) 腸內(nèi)營養(yǎng)是指經(jīng)鼻胃管、鼻腸管、胃造瘺、空腸造瘺等方式供給營養(yǎng)。腸內(nèi)營養(yǎng)成本相對(duì)腸外營養(yǎng)低，并且其并發(fā)癥的發(fā)生率較低。ESPEN 指南指出，針對(duì)發(fā)生急性并發(fā)癥的危重MHD、MHD 伴嚴(yán)重PEW 或嚴(yán)重吞咽困難患者以及MHD 兒童，ONS 和IDPN 不能提供充足的蛋白質(zhì)和能量，推薦使用腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)，首選腸內(nèi)營養(yǎng)，且鼻胃管給藥是最佳喂養(yǎng)途徑［22］。MHD 合并肌少癥患者滿足以上條件且在排除嚴(yán)重胃腸功能障礙前提下，推薦優(yōu)先選擇腸內(nèi)營養(yǎng)。但腸內(nèi)營養(yǎng)通常不能完全滿足患者蛋白質(zhì)和能量需求，往往需要通過腸外途徑補(bǔ)充一種或多種營養(yǎng)物質(zhì)。因此，當(dāng)通過ONS、IDPN 和腸內(nèi)營養(yǎng)仍無法滿足患者營養(yǎng)需求和（或）存在腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證時(shí)，可選擇腸外營養(yǎng)支持［23］。

2.5 特殊營養(yǎng)素補(bǔ)充 有研究報(bào)道，藥理營養(yǎng)素中的ω-3 多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）可通過抑制尿毒癥毒素降低患者體內(nèi)IL-6、TNF-α 水平，從而抑制蛋白質(zhì)降解，延緩MHD患者肌肉蛋白流失［24］。結(jié)果提示ω-3PUFAs 具有抗炎特性。另有研究報(bào)道，ω-3PUFAs 可提高蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)因子苯丙氨酸和亮氨酸水平，從而提高肌肉蛋白合成效率；ω-3PUFAs還可促進(jìn)參與細(xì)胞增殖的蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白和核糖體蛋白S6 激酶1 表達(dá)，從而激活肌肉蛋白合成代謝，改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)［25］。但ω-3PUFAs 對(duì)MHD患者全身炎癥狀態(tài)和骨骼肌凈蛋白質(zhì)平衡的影響仍有待研究。DEGER 等［26］對(duì)11 例MHD 患者給予持續(xù)12 周的高劑量ω-3PUFAs 發(fā)現(xiàn)，MHD 患者前臂肌蛋白質(zhì)分解明顯減弱，而對(duì)全身蛋白質(zhì)合成或分解沒有顯著影響。該研究采用示蹤方法直接檢測(cè)蛋白質(zhì)合成和分解，研究結(jié)果更客觀準(zhǔn)確，但樣本量小，其結(jié)論有待于大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，YANG等［27］Meta分析顯示，補(bǔ)充膳食纖維可顯著降低MHD患者血漿尿毒癥毒素水平，從而抑制肌肉蛋白分解代謝，延緩肌少癥進(jìn)展。但目前ω-3PUFAs、膳食纖維等特殊營養(yǎng)素在MHD患者肌少癥中的研究較少，其具體攝入量、攝入時(shí)間等尚不明確。

綜上所述，肌少癥在MHD 患者中較為常見，易引起跌倒、骨折、心血管不良事件等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降甚至死亡；營養(yǎng)干預(yù)能夠提供充足的能量和蛋白質(zhì)，從而改善肌肉質(zhì)量，是MHD 合并肌少癥患者最重要的輔助治療手段；目前，MHD 患者肌少癥營養(yǎng)干預(yù)主要包括營養(yǎng)咨詢、ONS、IDPN、透析間期腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)以及特殊營養(yǎng)素補(bǔ)充。未來應(yīng)深入挖掘多元營養(yǎng)干預(yù)方案，從而更好地改善MHD患者肌少癥癥狀，提高其生活質(zhì)量。