前成脂細(xì)胞及其臨床應(yīng)用潛能研究進(jìn)展

周曉潔，于湄，田衛(wèi)東

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院/口腔再生醫(yī)學(xué)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，成都 610041

脂肪組織的體積擴(kuò)張主要有兩種方式：以增大脂肪細(xì)胞體積為主的肥大(hypertrophy)和以增加脂肪細(xì)胞數(shù)量為主的增生(hyperplasia)[1]。其中，脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加是通過間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，也稱為成脂分化[2]，主要分為兩個(gè)步驟：定向(commitment)和分化(differentiation)[3-4]。定向是指間充質(zhì)干細(xì)胞喪失其多向分化潛能而特定地向脂肪細(xì)胞發(fā)展的過程，在這個(gè)過程中細(xì)胞的特異性逐漸凸顯出來，形成一類能且僅能向脂肪譜系分化的細(xì)胞，稱為前成脂細(xì)胞[5]。分化指前成脂細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)分化為成熟脂肪細(xì)胞的過程[6]。盡管多個(gè)團(tuán)隊(duì)針對前成脂細(xì)胞的定向和分化及其影響因素進(jìn)行了一系列研究，但其具體的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚[7]。本文歸納總結(jié)了近年來關(guān)于前成脂細(xì)胞的研究進(jìn)展，主要對其定義、起源、終末分化及常見的表面標(biāo)志物進(jìn)行闡述，以揭示前成脂細(xì)胞在軟組織修復(fù)重建、肥胖相關(guān)代謝性疾病、腫瘤以及傷口愈合方面的臨床應(yīng)用潛能。

1 前成脂細(xì)胞

1.1 定義 前成脂細(xì)胞是成脂分化進(jìn)程中的中間細(xì)胞類型，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性[5,8-9]，目前對于其定義尚存在一定的爭議。主流的觀點(diǎn)認(rèn)為，從脂肪組織基質(zhì)血管組分(stromal vascular fraction，SVF)中分離出來并能最終形成成熟脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞為前成脂細(xì)胞(preadipocyte)，也稱前體脂肪細(xì)胞(adipose progenitor cell)、脂肪前體細(xì)胞(adipose presursor)或脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞(adipocyte presursor)[7,10]，其特征是特定脂肪譜系的定向細(xì)胞群[5,11-12]，只能增殖、分化為成熟的脂肪細(xì)胞[13-15]，且具有成熟脂肪細(xì)胞的部分特征，如參與脂質(zhì)運(yùn)輸和合成，調(diào)節(jié)胰島素敏感性及脂肪細(xì)胞特異性蛋白[脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter type，GLUT)、瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)等]的分泌[3,6]。前成脂細(xì)胞與脂肪干細(xì)胞(adipose derived stem cells，ASC)最大的區(qū)別在于，ASC具有間充質(zhì)干細(xì)胞的多向分化潛能，而前成脂細(xì)胞只能脂向分化。也有學(xué)者對前成脂細(xì)胞有不同的定義，如Cristancho等[15]將前成脂細(xì)胞描述為未成熟的細(xì)胞，在無外源性促脂肪形成刺激的情況下，不能自發(fā)完成脂肪細(xì)胞的終末分化。Cho等[5]認(rèn)為，前成脂細(xì)胞是脂肪前體細(xì)胞分化出的一個(gè)亞細(xì)胞群，兩者的成脂分化能力存在明顯差異，且因前成脂細(xì)胞的存在所形成的微環(huán)境可促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞向脂肪譜系的定向分化[7,16]。

1.2 起源及終末分化

1.2.1 起源 現(xiàn)階段，脂肪細(xì)胞發(fā)育的胚胎起源仍處于未完全明確的狀態(tài)，因此脂肪細(xì)胞的起源一直是脂肪生物學(xué)研究的焦點(diǎn)[17-19]。2004年，Planat-Benard等[20]發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)去分化的成熟脂肪細(xì)胞具有內(nèi)皮細(xì)胞表型，表明脂肪細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可能存在共同的祖細(xì)胞。2008年，田衛(wèi)東課題組在小鼠脂肪基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一群同時(shí)擁有成骨和成脂特性的細(xì)胞，并將其定義為成骨成脂祖細(xì)胞(osteo-adipo progenitors，OAPs)，該細(xì)胞在體外可分別被誘導(dǎo)分化為成熟的骨細(xì)胞或脂肪細(xì)胞，指出成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均可能起源于OAPs[21]。同年，Graff團(tuán)隊(duì)采用過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)標(biāo)記轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪細(xì)胞，通過譜系追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)脂肪前體細(xì)胞位于脂肪組織的血管中，因而提出前成脂細(xì)胞起源于血管壁細(xì)胞的觀點(diǎn)[22-23]。2012年，Gupta研究組通過免疫組化檢測鋅指蛋白423(zinc-finger protein 423，ZFP423)-綠色熒光蛋白(GFP)在體內(nèi)的表達(dá)，也證實(shí)了白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞均起源于血管壁細(xì)胞[24-25]，至此，前成脂細(xì)胞起源于血管壁細(xì)胞的觀點(diǎn)逐漸成為共識。然而，這些標(biāo)記技術(shù)均同時(shí)標(biāo)記了血管壁細(xì)胞和血管外膜細(xì)胞，并未明確脂肪細(xì)胞的具體來源，因此，Evans研究組于2017年采用Tbx18技術(shù)單獨(dú)標(biāo)記血管壁細(xì)胞，通過更精確的譜系示蹤，否定了前成脂細(xì)胞起源于血管壁細(xì)胞的觀點(diǎn)，指出其更可能起源于血管外膜成纖維細(xì)胞[26]。

1.2.2 終末分化 前成脂細(xì)胞的終末分化與其分類密切相關(guān)，不同類型的前成脂細(xì)胞的終末分化也有所不同。根據(jù)組織結(jié)構(gòu)和微觀特征，脂肪組織可分為三種不同類型：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪，終末分化為不同脂肪組織中成熟脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞也存在差異[27]。白色脂肪組織中的前成脂細(xì)胞傾向于被血小板衍生生長因子受體β(platelet-derived growth factor-receptor β，PDGFRβ)標(biāo)記，而米色脂肪組織中的前成脂細(xì)胞傾向于被PDGFRα標(biāo)記[7,28]。2017年，Berry等[29]通過遺傳譜系示蹤發(fā)現(xiàn)，在冷刺激下，表達(dá)平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，SMA)的前成脂細(xì)胞易分化為米色脂肪細(xì)胞；而Long等[27]發(fā)現(xiàn)米色脂肪組織中的前成脂細(xì)胞也表現(xiàn)出平滑肌樣特性。以上研究結(jié)果均表明具有平滑肌樣特性的前成脂細(xì)胞傾向于向米色脂肪細(xì)胞進(jìn)行終末分化。2019年，Watt研究組通過流式細(xì)胞術(shù)、基因表達(dá)譜以及代謝和蛋白組學(xué)分析，在人類白色脂肪組織中鑒定出三種前成脂細(xì)胞亞型，其中高表達(dá)CD34的前成脂細(xì)胞易分化為裝載脂滴的成熟脂肪細(xì)胞，而低表達(dá)或不表達(dá)CD34的細(xì)胞更傾向于分化為米色脂肪細(xì)胞[30]。前成脂細(xì)胞的終末分化不僅與脂肪類型相關(guān)，微環(huán)境的改變對前成脂細(xì)胞的終末分化也具有重要影響。成脂分化過程受多種因素包括信號通路如Wnt信號通路[31-35]、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)信號通路[4,36]、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號通路[4]、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)信號通路[4]、環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信號通路[4]及調(diào)控蛋白[受體蛋白、細(xì)胞因子、酶[23,31,36-37]、microRNAs[38-42]、激素[43-45]等]的調(diào)控。目前，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)圍繞PPARγ和C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein alpha)這兩個(gè)成脂的核心因素[4]進(jìn)行了詳盡的闡述[3-4,8,46-48]，在本文中則不再贅述。

1.3 表面標(biāo)志物 盡管目前有多個(gè)研究小組致力于闡明前成脂細(xì)胞的特定表型，但對于早期前成脂細(xì)胞的獨(dú)特蛋白標(biāo)志物和基因表達(dá)仍無定論。

1.3.1 干細(xì)胞表面標(biāo)志物 由于前成脂細(xì)胞在成脂分化進(jìn)程中處于干細(xì)胞與成熟脂肪細(xì)胞之間，因此，前成脂細(xì)胞也會帶有某些干細(xì)胞的典型表面標(biāo)志物，如較常見的CD29、CD34和干細(xì)胞抗原1(stem cell antigen 1，SCA1)[18]。為明確標(biāo)記區(qū)分前成脂細(xì)胞，多個(gè)研究小組采用了傳統(tǒng)干細(xì)胞表面標(biāo)志物與某些特定表面標(biāo)志物聯(lián)合使用的方法[7]。Yoshimura等[49]曾在2006年用CD31(-)、CD45(-)、CD34(+)、CD90(+)、CD105(-)、CD146(-)標(biāo)記前成脂細(xì)胞；2008年，Rodeheffer等[11]根據(jù)CD29、CD34的表達(dá)情況將SVF中的細(xì)胞用流式細(xì)胞術(shù)分為四群：CD29(-)/CD34(-)，CD29low/CD34(-)，CD29low/CD34(+)，CD29high/CD34(+)。分別對這四群細(xì)胞進(jìn)行體外成脂誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)只有CD29和CD34雙陽性表達(dá)且CD29為高表達(dá)的細(xì)胞群可分化為脂肪細(xì)胞，故將從肥胖小鼠附睪中采用CD29(+)、CD34(+)、SCA1(+)、CD31(-)、CD45(-)和Ter119(-)標(biāo)記方法分離出的細(xì)胞稱為前成脂細(xì)胞。2010年，Quirici等[50]指出，表達(dá)CD34和低親和力神經(jīng)生長因子受體(low affinity growth factor receptor，L-NGFR)CD271的細(xì)胞擁有良好的成脂分化能力，利用這種雙陽性組合標(biāo)記分離的前成脂細(xì)胞可用于今后的臨床再生醫(yī)學(xué)。此外，Carrière等[51]發(fā)現(xiàn)，從脂肪組織中分選出來的CD45(-)、CD31(-)、CD34(+)、CD38(+)細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)出較低的增殖能力和較高的成脂分化能力，且CD38(+)細(xì)胞數(shù)量與機(jī)體肥胖的發(fā)生息息相關(guān)，由此提出CD38也可作為前成脂細(xì)胞的表面標(biāo)志物。

1.3.2 血管周圍標(biāo)志物 盡管在2017年Evans研究組否定了前成脂細(xì)胞起源于血管壁細(xì)胞的觀點(diǎn)，但譜系追蹤結(jié)果確實(shí)發(fā)現(xiàn)脂肪前體細(xì)胞位于脂肪組織的血管中，因此部分血管周圍標(biāo)志物，如PDGFRα和PDGFRβ，也經(jīng)常被用來標(biāo)記前成脂細(xì)胞[28]。2019年，Raajendiran等[30]發(fā)現(xiàn)，人類脂肪組織中存在一群表達(dá)PDGFRα且高表達(dá)CD9的前成脂細(xì)胞，這類細(xì)胞與肥胖相關(guān)的代謝紊亂密切相關(guān)。從內(nèi)臟脂肪中分選出的LY6C(-)、CD9(-)、PDGFRβ(+)前成脂細(xì)胞具有較高的成脂潛能，在含胰島素的培養(yǎng)基中可分化為成熟的脂肪細(xì)胞[52]。最近，Han等[53]利用雙同源重組的交叉遺傳學(xué)策略，實(shí)現(xiàn)了更精準(zhǔn)的譜系追蹤和遺傳靶向操作，發(fā)現(xiàn)只有PDGFRα陽性，或PDGFRβ和PDGFRα雙陽性的細(xì)胞才能分化形成成熟的脂肪細(xì)胞，且PDGFRβ和PDGFRα雙陽性細(xì)胞具有更強(qiáng)的成脂分化能力，這一研究成果為成熟個(gè)體內(nèi)前成脂細(xì)胞的標(biāo)記奠定了更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1.3.3 ZFP423 ZFP423屬于早期的B細(xì)胞因子(early B-cell factor，EBF)，在腦、眼、嗅上皮、脾和心臟中均有表達(dá)，1997年Tsai等[54]通過酵母雙雜交技術(shù)將其篩選分離出來。2010年，Gupta等[55]發(fā)現(xiàn)，ZFP423可調(diào)節(jié)前成脂細(xì)胞PPARγ基因的表達(dá)，使此類細(xì)胞能夠進(jìn)行成脂分化；同時(shí)還檢測了前成脂細(xì)胞與無成脂功能的成纖維細(xì)胞中ZFP423的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)前成脂細(xì)胞中ZFP423的表達(dá)較成纖維細(xì)胞明顯增高，指出ZFP423為前成脂細(xì)胞成脂分化過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。隨后，Vishvanath等[25]采用ZFP423-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠證實(shí)，在皮下和內(nèi)臟脂肪中表達(dá)ZFP423的細(xì)胞可穩(wěn)定地形成脂肪細(xì)胞，且這些細(xì)胞在體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中也呈現(xiàn)出較強(qiáng)的成脂潛能，因此認(rèn)為表達(dá)ZFP423的細(xì)胞為前成脂細(xì)胞。

1.3.4 脂肪前細(xì)胞因子1(preadipocyte factor 1，Pref-1，也稱Dlk1/FA1) Pref-1是一種含有反式膜蛋白的表皮生長因子樣蛋白，能夠被腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)剪切為可溶性的自分泌或旁分泌因子，阻止前成脂細(xì)胞進(jìn)一步分化為成熟的脂肪細(xì)胞，對于維持前成脂細(xì)胞的狀態(tài)非常重要[56]。在脂肪形成過程中，Pref-1的表達(dá)早于ZFP423，且只出現(xiàn)在前成脂細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的早期階段，中晚期則不表達(dá)[26]。因此，Pref-1的表達(dá)水平僅在細(xì)胞成脂分化的早期升高，在分化的后期逐漸降低[27]。

2 臨床應(yīng)用潛能

以干細(xì)胞技術(shù)為代表的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，是繼藥物治療和手術(shù)治療之后的“第三次醫(yī)學(xué)革命”，已成為各國政府高度關(guān)注的重大科學(xué)命題。2015年，國家衛(wèi)計(jì)委和國家食品藥品監(jiān)管總局組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》，建立了以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目雙備案的管理機(jī)制[57]。2021年2月10日，國家衛(wèi)健委在答復(fù)十三屆人大會議《關(guān)于加快胚胎干細(xì)胞立法，促進(jìn)和規(guī)范干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)展的建議》中明確提出要進(jìn)一步鼓勵、支持、推動和規(guī)范干細(xì)胞研究轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展[58]。隨著干細(xì)胞治療在多種疾病中取得了良好效果，近年來干細(xì)胞研究逐漸成為健康領(lǐng)域公眾關(guān)注的熱點(diǎn)。與骨髓或臍帶等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，脂肪組織來源的干細(xì)胞具有突出的優(yōu)點(diǎn)，包括含量豐富[59-60]，可通過抽脂的方式獲取，患者的風(fēng)險(xiǎn)和痛苦均較小等[12,61]。相對于脂肪干細(xì)胞，前成脂細(xì)胞因失去了多向分化潛能，其臨床應(yīng)用相對局限，但由于前成脂細(xì)胞具有更強(qiáng)的成脂分化能力[5]，隨著提取及培養(yǎng)方式的逐漸優(yōu)化[62-64]，在成脂相關(guān)疾病的治療中可真正實(shí)現(xiàn)用量少、療效好的目標(biāo)，具有極其可觀的臨床應(yīng)用潛能。

2.1 軟組織修復(fù)重建 目前，臨床上主要采用脂肪組織移植和游離自體脂肪填充的方法來進(jìn)行軟組織整形和重建[65]，前成脂細(xì)胞因其特有的成脂潛能而具有無可替代的天然優(yōu)勢。

對于少量的軟組織充填，單純采用自體脂肪移植即可呈現(xiàn)出滿意的效果，但對于部分因外傷或腫瘤等導(dǎo)致軟組織大面積缺損的患者，單純自體脂肪移植后可能會出現(xiàn)一系列問題[66]，包括移植部位皮膚炎癥，移植組織吸收壞死或發(fā)生組織蜂窩織炎等[67-69]。為了提高自體脂肪移植的成功率，有研究利用含有前成脂細(xì)胞的SVF輔助脂肪移植治療面部和胸部軟組織不足[70-71]。Wang等[72]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞輔助脂肪移植可明顯提高移植組織的成活率，且其安全性更有保障[73]。

毫無疑問，脂肪組織中的前成脂細(xì)胞在組織更新和修復(fù)方面具有巨大的應(yīng)用潛力，我們應(yīng)該全面了解前成脂細(xì)胞、生物材料與臨床應(yīng)用之間的相互關(guān)系，以進(jìn)一步確保整形外科手術(shù)的安全性和有效性。

2.2 治療與肥胖相關(guān)的代謝性疾病 肥胖相關(guān)的各種代謝性疾病一直困擾著數(shù)百萬人，多項(xiàng)研究表明，這類疾病主要是因?yàn)檫^多的能量儲存在脂肪細(xì)胞的脂滴中，造成脂肪細(xì)胞過載進(jìn)而出現(xiàn)代謝障礙，而脂肪細(xì)胞中脂滴過載大多是由于前成脂細(xì)胞成脂潛能衰退引起的[74]。2019年，Andersen等[74]通過腹腔鏡手術(shù)從肥胖人群和健康人群的網(wǎng)膜處提取內(nèi)臟脂肪組織，分離培養(yǎng)其中的前成脂細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肥胖人群的前成脂細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的成脂能力不足，在體外進(jìn)行成脂誘導(dǎo)后形成的脂滴數(shù)量明顯減少，基因轉(zhuǎn)錄譜測序結(jié)果顯示，與健康人群相比，肥胖人群內(nèi)臟脂肪來源的前成脂細(xì)胞在成脂分化過程中的上調(diào)基因有172個(gè)，而下調(diào)基因多達(dá)447個(gè)，這些差異表達(dá)的基因與脂肪酸代謝、胰島素信號通路和氧化磷酸化有關(guān)。值得慶幸的是，前成脂細(xì)胞的健康狀態(tài)是可逆的，通過在特定基因組區(qū)域(如NAT10、SHC1、PITX1、FRMPD4)重組DNA甲基化，使細(xì)胞重新編程，可將受損的前成脂細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為健康的前成脂細(xì)胞，促進(jìn)健康脂肪的形成，從而達(dá)到改善肥胖、2型糖尿病及脂肪肝等代謝性疾病的目的[75-78]。

此外，前成脂細(xì)胞的分化過程易受各種因素的影響，因而提高了靶向調(diào)控此類細(xì)胞的可能性。有研究發(fā)現(xiàn)，腰果酸可通過下調(diào)Hsp90/Akt信號通路抑制前成脂細(xì)胞的分化[79]；姜黃素可誘導(dǎo)前成脂細(xì)胞凋亡，從而抑制成脂過程[80]；荷葉素可參與調(diào)節(jié)棕色和米色脂肪細(xì)胞的發(fā)育，改善機(jī)體代謝水平[81]；果汁中的酚類提取物可抑制3T3-L1前成脂細(xì)胞中PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，進(jìn)一步減少成熟脂肪細(xì)胞中三酰甘油的聚集[82-83]；低劑量的異甘草素(isoliquiritigenin，ILG)可誘導(dǎo)白色脂肪來源的前成脂細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞分化，激活米色或棕色脂肪，有利于預(yù)防肥胖，增強(qiáng)葡萄糖耐受及胰島素抵抗，改善由肌肉生長抑素缺失介導(dǎo)的肝臟脂肪變性[84]。這些植物提取物不僅能從日常飲食中獲取，市場上也已有相應(yīng)的生物制劑保健品，其主要機(jī)制均為通過調(diào)節(jié)前成脂細(xì)胞的代謝，進(jìn)一步抑制病理性脂肪組織的形成。

2.3 腫瘤防治 肥胖是各種腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，對機(jī)體而言，肥胖導(dǎo)致的慢性炎癥環(huán)境除可使腫瘤的發(fā)病率和病死率增高外，還可增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[85]。Gwak等[86]在關(guān)于前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的趨化因子CXCL8、CCL2、CXCL10和CCL20可促進(jìn)前成脂細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生部位的浸潤，促使病灶處的炎性因子IL-6表達(dá)升高，進(jìn)一步增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，加速了癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[86-87]。與其他腫瘤相比，前成脂細(xì)胞與乳腺癌之間的生物學(xué)聯(lián)系最為密切[88]，在乳腺癌早期階段，前成脂細(xì)胞可通過分泌IL-6促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移，加速早期乳腺癌的發(fā)展[89]。但前成脂細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和乳腺癌患者自體脂肪移植的臨床研究結(jié)果均顯示，前成脂細(xì)胞對乳腺癌細(xì)胞的促進(jìn)作用只限于增殖和遷移，并不包括侵襲[90]，因此，臨床上采用含有前成脂細(xì)胞的SVF進(jìn)行自體脂肪移植作為乳腺癌術(shù)后二期修復(fù)的安全性可得到保證[90]。另有研究指出，肥胖導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展加速的主要原因?yàn)椋耗[瘤周圍成熟的脂肪細(xì)胞通過釋放游離脂肪酸、酮體等代謝產(chǎn)物提高了自身及周圍腫瘤細(xì)胞的代謝水平，從而加速了腫瘤生長[91]。健康的前成脂細(xì)胞不僅不會加速腫瘤發(fā)展進(jìn)程，還能起到一定的緩解作用。2018年，Visweswaran等[88]發(fā)現(xiàn)，來自健康個(gè)體的前成脂細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可通過旁分泌作用下調(diào)Wnt信號通路的主要靶蛋白(β-catenin、Cyclin D1)表達(dá)，降低乳腺腫瘤細(xì)胞線粒體的膜電位，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[88]，進(jìn)而抑制乳腺癌的發(fā)展。由此可見，深入了解前成脂細(xì)胞在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用，可能有助于更好地開展相關(guān)腫瘤的臨床診治工作。

2.4 促進(jìn)傷口愈合 前成脂細(xì)胞在傷口愈合中的作用是多方面的，包括促進(jìn)愈合、預(yù)防感染和減少瘢痕組織形成。在傷口愈合過程中，多種細(xì)胞協(xié)同作用，共同完成表皮和真皮的修復(fù)，除免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞外，來自脂肪譜系的細(xì)胞群也在這個(gè)過程中發(fā)揮著重要作用[92]。2013年，Schmidt等[92]對小鼠皮膚傷口處的前成脂細(xì)胞進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)在傷口愈合的5 d和7 d，皮膚傷口處的前成脂細(xì)胞數(shù)量明顯增多，機(jī)體通過刺激前成脂細(xì)胞增殖，加速其分化為脂肪細(xì)胞以填充皮膚創(chuàng)口，促進(jìn)傷口愈合。此時(shí)，如前成脂細(xì)胞的分化受到抑制(如使用GW9662)，脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的形成和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積均會受到影響，最終導(dǎo)致傷口長期無法愈合[92-93]。

當(dāng)傷口不慎被細(xì)菌感染時(shí)，感染傷口處ZFP423和Pref-1標(biāo)記的前成脂細(xì)胞數(shù)量較清潔傷口處更多，增多的前成脂細(xì)胞進(jìn)一步分化形成脂肪細(xì)胞，成熟的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生抗菌肽以抑制細(xì)菌生長，積極參與機(jī)體的自身防御反應(yīng)，防止感染的進(jìn)一步發(fā)展和擴(kuò)散[94]。

在傷口愈合的最后階段，如何減少瘢痕組織的形成是患者和醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。瘢痕形成的一個(gè)重要特征是肌成纖維細(xì)胞的過量聚集，2015年，Marangoni等[95]通過轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)譜系示蹤發(fā)現(xiàn)這部分肌成纖維細(xì)胞主要起源于該處脂肪組織中的前成脂細(xì)胞，微環(huán)境中的TGF-β可刺激前成脂細(xì)胞由成脂表型向成纖維表型轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致傷口愈合后嚴(yán)重的皮膚纖維化、瘢痕增生以及皮內(nèi)脂肪組織丟失。這一研究成果肯定了前成脂細(xì)胞對減輕瘢痕的重要性，為改善傷口愈合后的瘢痕情況提供了新視野。

3 總結(jié)與展望

前成脂細(xì)胞是成脂的關(guān)鍵，更是成脂的基礎(chǔ)，不僅在脂肪形成過程中發(fā)揮重要作用，還可進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝水平，影響腫瘤發(fā)展進(jìn)程及促進(jìn)皮膚傷口愈合。因此，對前成脂細(xì)胞的進(jìn)一步研究具有深遠(yuǎn)的意義。盡管目前對前成脂細(xì)胞的認(rèn)識仍不全面，但隨著基礎(chǔ)及臨床研究的深入開展，前成脂細(xì)胞的應(yīng)用價(jià)值將會被進(jìn)一步挖掘，為今后的臨床應(yīng)用提供更多可能。